专利名称：治疗心脑血管疾病的灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域中用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物药物，具体是由灯盏花素(重量百分比)1份，碱性氨基酸即精氨酸、组氨酸，色氨酸与赖氨酸等物质中的一种或其中任意数种按任意比例组合而成的氨基酸0.01～100份，配伍形成的复盐或组合物药物。
背景技术：
心脑血管疾病是当今世界上死亡率最高的疾病，每年夺去12000万人以上的生命，占全球死亡总数的25％以上，并使成千上万的患者致残。而且年龄明显趋于中青年化，尤其是社会高速发展，饮食结构改变和环境污染以及各种心理疾患所致发病率大为增加，给社会和家庭带来极大损失和痛苦。可见，心脑血管疾病已严重威胁着人类的健康与生命。尤其是在中国的大中城市里，心脑血管疾病死亡率已占人口死因的50％以上，脑卒中死亡率更是高得惊人，我国脑卒中幸存者约有500万人以上，其中75％以上已有不同程度丧失劳动力。
灯盏花素(Breviscapine)是菊科短葶飞蓬属植物(Erigron breviscapus(vaniot)Hand Mazz)灯盏花(灯盏细辛)的提取物，其主要成分为灯盏乙素(scutellarin)即4，5，6-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖醛酸甙，另含有少量的灯盏甲素。大量的研究表明这一类有效成分具有良好的心脑血管活性。很多制剂如灯盏花素片、灯盏花素注射剂、灯盏花素胶囊及其分散制剂等已应用于临床。其主要功能为改善脑血循环，增加脑血流量，降低血管阻力和抗血小板凝集，治疗闭塞性脑血管所致瘫痪及其后遗症；活血化瘀，通络止痛。用于中风后遗症、冠心病与心绞痛。
但由于其分子属多取代黄酮类结构，分子刚性强，在水中溶解度较差，不仅影响了其在各种制剂中的溶解性和稳定性，如注射剂的澄明度等，而且影响了灯盏花素在体内的吸收与代谢，因而限制了它的给药途径，降低了其生物利用度，临床使用中还出现过敏反应、荨麻疹、四肢乏力、口干、乏力、心血管反应以及高热、寒战输液反应等不良作用，使该药在临床推广使用方面受到了较大的影响。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物药物。主要是由灯盏花素(重量百分比)1份，碱性氨基酸即精氨酸、组氨酸，色氨酸与赖氨酸等物质中的一种或其中任意数种按任意比例组合而成的氨基酸0.01～100份，配伍形成复盐或组合物的药物。所述药物中可加入药学上可接受的各种药用辅料，制成注射制剂，包括粉针剂、水针和输液、或制成口服液、胶囊剂、丸剂、滴丸、微丸(粒)、片剂、颗粒剂，以及长效缓释与分散速释剂型等临床适宜的其它剂型。
本发明是利用灯盏花素黄酮甙类分子结构中的酸性基团羧基活性，可与常用的碱性氨基酸，如精氨酸(Arginine)、组氨酸(histidine)，色氨酸(trypophan)与赖氨酸(Lysine)等形成比较稳定的复盐或组合物。这些碱性氨基酸，由于其分子内部均能形成分子内盐结构，因而本身具有极强的水溶性，加之与灯盏花素又能形成分子之间的有机酸盐，其亲水性显著增强，大大增加了灯盏花素在水中的溶解度，从而拓宽了该药物的给药途径，减少或避免其不良副作用，增加其药物及其制剂的稳定性，显著提高了其生物利用度，保证了该药物在临床使用取得的良好疗效。并对该类复盐或复合物的处方筛选、制备工艺、稳定性、含量控制与其质量标准以及初步药理等各方面都进行了全面探索和研究。
在本发明中，灯盏花素与碱性氨基酸可以按化学方程式摩尔定量配比原理(1∶1)形成有机酸氨盐(复盐)，也可以按其它任意比例形成组合物质。例如在其过程中，首先将灯盏花素通过化学合成发应，与碱性氨基酸生成灯盏花素精氨酸盐、灯盏花素组氨酸盐、灯盏花素色氨酸盐及灯盏花素赖氨酸盐等复盐或组合物，再将新生成的化合物，按制剂学原理及其制备工艺、质量控测等研究过程，将其制成适宜的各种药物制剂。并通过纸色谱、紫外吸收光谱、红外吸收光谱，甚至X-射线衍射图谱对其一一进行结构鉴定。也对其包括溶解度、稳定性等在内的理化性质进行了研究，结论优良。在复盐或组合物合成反应中，我们对多种灯盏花素和碱性氨基酸的物料比进行了深入研究，并通过对产品含量测定与稳定性比较，筛选出灯盏花素与碱性氨基酸的物质量比应在1∶1或其左右时，水溶性最佳，稳定性也较好。同时由于制得的复盐或组合物属有机酸盐，且有一定的氧化性和潮解性，因此我们采用了N2等惰性气体保护，并在反应后可加入少量维C或亚硫酸氢钠等抗氧剂，效果更好。
本发明所述灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物在制备各类制剂时，组成成分中的药用辅料是指药学领域可以接受的载体或材料，如常规的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂以及矫味剂等。
本发明所述药物的剂型为注射剂，包括冻干粉针、水针剂和大、小输液，或制成口服制剂，包括口服液、胶囊剂、滴丸、微丸(粒)、丸剂、片剂、颗粒剂和贴剂，以及长效缓释与分散等速释剂型等临床适宜的其它剂型。
本发明的优点在于(1)、通过化学合成反应，制备该药物有机复盐或组合物，由于是双盐基结构的突出特点，有利于改善其分子极性，提高其生物利用度，增强其疗效，预示本发明可明显提高临床有效率，并进一步改善患者的生存质量。
(2)、所制备的复盐或组合物药物，稳定性高，解决了灯盏花素不稳定的缺点，改善了药物的药动学参数及其代谢途径，增强了患者的顺应性，减少了不良反应与副作用。
(3)、由于改善了水溶性，将较圆满地解决了灯盏花素注射剂澄明度等技术难关，可明显降低或避免输液反应的发生率。
具体实施例方式
实施例1、灯盏花素精氨酸复盐的制备称取灯盏花素230mg，在微温下完全溶解于60ml无水乙醇中，搅拌下分次投料，加入L-精氨酸116.0mg。稍放冷，搅拌下，滴加碳酸钠溶液，监测PH变化，至PH＝7～9左右。继续搅拌回流反应，3～4h。反应完毕，旋转蒸除反应溶剂，残余物经真空干燥2h后，加入60ml～100ml乙醇，充分震荡，减压抽滤，滤液减压回收乙醇后，加入冷冻的蒸馏水，搅拌，振荡10分钟，稍置，抽滤，合并滤液。滤液经超声处理15～30min，再用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液用蒸馏水定容即得。或将滤液经冷冻干燥，得灯盏花素精氨酸盐的白色结晶性粉末。产品结构经红外、紫外，核磁及元素分析等检测，确认。产品易溶于水，微溶于醇，不溶于乙醚等有机溶剂。
实施例2、灯盏花素赖氨酸复盐水针剂制备称取灯盏花素赖氨酸复盐150g，加精制注射水20000ml，溶解、过滤，制备2ml/支，灭菌，得水针剂10000支。每支含灯盏花素赖氨酸复盐15mg。
实施例3、灯盏花素赖氨酸粉针剂制备称取灯盏花素赖氨酸复盐200g，右旋糖苷S40160g，加注射用水25000ml溶解，经0.22μm微孔滤膜过滤，测定含量，并分装成每支2.5ml规格。冷冻干燥即得灯盏花素赖氨酸复盐粉针剂10000支，每支含灯盏花素赖氨酸复盐20mg。
实施例4、灯盏花素组氨酸复盐胶囊得制备称取灯盏花素组氨酸复盐60g，加入适量淀粉，60％乙醇作湿润剂，过20目筛制粒，在60℃烘干，整粒，分装入胶囊中，制成2000粒胶囊即得。每粒含有灯盏花素组氨酸复盐30mg。
实施例5、灯盏花素精氨酸复盐长效缓释胶囊的制备取灯盏花素精氨酸复盐600g，乳糖50g，聚乙烯吡咯烷酮15g，羟丙基甲基纤维素80g，滑石粉50g。用羟丙基甲基纤维素与灯盏花素混匀，并加入乳糖，用聚乙烯吡咯烷酮液制成微丸，灌装胶囊，制得1000粒长效缓释胶囊。每粒含灯盏花素精氨酸复盐600mg。
权利要求
1.用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素碱性氨基酸或组合物。其特征在于所述药物由以下成份组成(重量百分比)灯盏花素1份，W0.01～100份(W为碱性氨基酸，即为精氨酸、组氨酸、色氨酸与赖氨酸等物质中的一种或其中任意数种按任意比例的组合)，其余为药用辅料。
2.根据权利要求1所述灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物药物，其特征在于该药物可应用于治疗包括心脑血管方面疾病在内的灯盏花素所有的临床应用适应症。
3.根据权利要求书1所述灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物药物，其特征在于所述灯盏花素包含灯盏花乙素、灯盏花甲素或灯盏细辛黄酮类提取物在内。
4.根据权利要求1所述用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物药物，其特征在于所述药物组成成分中加入药学上可以接受的各种药用辅料，制成注射制剂，包括粉针剂、水针剂和输液，或制成口服制剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、微丸(粒)、片剂、颗粒剂和贴剂，以及长效缓释与分散速释剂等临床适宜的其它剂型。
全文摘要
本发明涉及治疗心脑血管疾病的灯盏花素碱性氨基酸复盐或组合物药物。本发明所述药物由以下成分组成(重量百分比)灯盏花素成分1份，W0.01～100份(W为碱性氨基酸，即为精氨酸、组氨酸、色氨酸与赖氨酸等物质中的一种或其中任意数种按任意比例的组合)，其余为药用辅料；所述药物可为粉针剂、水针剂、口服液、胶囊剂、丸剂、滴丸、微丸(粒)、片剂、颗粒剂和贴剂，包含长效缓释与分散速释剂型等临床适宜的其它剂型。本发明药物。按上述配伍比例形成复盐或组合物合并用药时，显著提高了灯盏花素的溶解性与生物利用度，药效明显优于单独用药，呈现协同提高药效作用，具有广泛的临床应用前景。
文档编号A61P9/00GK1857295SQ20061002053
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月22日 优先权日2006年3月22日
发明者周旋, 邹小利, 江雪, 邓敏 申请人:四川国康药业有限公司