专利名称：含有碱性氨基酸ⅱ的o－乙酰水杨酸的稳定盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及改进的组合物，其中包含稳定的O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐，包含所述组合物的药物，以及所述组合物在制备药物中的应用。
乙酰水杨酸的镇痛、解热和抗炎作用在很久以前就是已知的。因此，O-乙酰水杨酸被用作镇痛剂、解热剂、抗风湿剂以及非甾类抗炎剂，以例如治疗关节炎、神经痛和肌痛。
即使经过了一百多年以后，乙酰水杨酸仍然是治疗疼痛与发烧，特别是头痛，偏头痛以及与感冒有关的症状例如头痛、咽喉痛和肢体疼痛的自我治疗中的标准治疗药物。
然而，O-乙酰水杨酸仅在有限程度上溶解，结果使得吸收速度很慢。特别是对于疼痛，尤其是偏头痛，为了实现疗效，希望和需要活性化合物的体内浓度能够迅速增加。迄今为止，这只是通过合适的给药剂型例如缓冲泡腾片或咀嚼片来实现的。
迅速达到高的活性化合物血液浓度的一种途径是提高活性化合物自身的溶解速度。这可通过使用乙酰水杨酸的盐来实现。此外，必须强调的是，对于长期口服给药，O-乙酰水杨酸应当被良好地耐受。
已知的乙酰水杨酸盐特别是乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐。乙酰水杨酸与赖氨酸(一种氨基酸)的盐已在治疗上使用。最常用的包含赖氨酸阿司匹林的药物是胃肠外给药剂型。其以商品名Aspisol市售。
通过口服施用赖氨酸阿司匹林，可以实现几乎相当于快速浓注的血液浓度曲线的活性化合物血液浓度增加。文献中已对此作了描述[Ch.Raschka，H.J.Koch，Perfusion 6(2000)，13，Jahrgang，VerlagPERFUSION，Nürnberg]该活性化合物非常迅速地溶解，并且立即被身体吸收。
在市场上，作为口服剂型的赖氨酸阿司匹林仅可以以粉剂/粒剂的形式获得(例如Delgesic、Aspegic)。迄今为止不能制备固体口服剂型。这些制剂的稳定性太低，这样它们的保存期不足以市售。
O-乙酰水杨酸盐的低稳定性是由于该产物生成O-乙酰水杨酸与相应氨基酸的逆反应，该逆反应是本领域技术人员已知的。然后氨基酸与O-乙酰水杨酸反应，从而除去乙酰基(酰胺分解)和释放出水杨酸。然而，药物制剂中存在水杨酸是不利的，因此应当将其限制在低的可接受的值上。已知该降解反应是pH依赖性的[F.Moll，Arch.Pharm.318(1985)，120-127]。降低pH导致所释放的氨基酸的质子化增加，这样氨基酸就不能被随后与O-乙酰水杨酸的反应所利用或者仅在非常有限的程度上被利用。因此酰胺分解和水杨酸释放就被抑制了。
另外，必须考虑与制剂有关的问题。乙酰水杨酸易于压缩；然而，它们的流动性质不足，并且它们非常容易与压片机的压缩工具粘结。这些问题是通过加入流动改善剂、润滑剂和脱模剂，通常是硬脂酸镁来解决的。然而，本领域技术人员从文献中可知，乙酰水杨酸与硬脂酸镁是不相容的(P.C.Schmidt，Wirk-und Hilfsstoffe fürRezeptur，Defektur und Grossherstellung，Wiss.Verl.-Ges.，Stuttgart 1999)。在某些情况下，通过将该活性化合物填充到硬明胶胶囊中，能够克服这些问题。然而，在目前情况下，这仍然成问题，因为已知乙酰水杨酸与明胶是不相容的。
没有在先公开的国际专利申请PCT/EP 01/07669描述了O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐，所述盐具有提高的稳定性，因此没有现有技术中的O-乙酰水杨酸盐在贮藏和/或可灭菌性方面的缺点。所述盐是通过特殊方法制备的，并且平均粒度大于160μm，在粒度分布方面，有60％以上比例的颗粒具有100-200μm的粒度，所述粒度和粒度分布是用Malvern 2600D装置在标准条件下测定的。
在国际专利申请PCT/EP 01/07669中描述的O-乙酰水杨酸盐的粒度分析结果与现有技术中的O-乙酰水杨酸盐显著不同，并且是有利的。这些O-乙酰水杨酸盐的粒度分布更窄，并且平均粒度是更大的颗粒尺寸。这意味着这些O-乙酰水杨酸盐由更均匀形式的更大晶体(生长的晶体)组成。除了具有更窄的粒度分布和更大的平均粒度以外，这些O-乙酰水杨酸盐还具有完好的晶体结构。与其相比，市售的O-乙酰水杨酸盐Aspisol的晶体结构较差。这些O-乙酰水杨酸盐的这些有利性质的结果是，这些O-乙酰水杨酸盐的残余水分含量可保持在极低的水平上，因此能够抑制上述产生问题的O-乙酰水杨酸盐生成O-乙酰水杨酸与氨基酸的逆反应。这更令人惊奇，因为据描述O-乙酰水杨酸盐本身是吸湿性的。然而，这些O-乙酰水杨酸盐具有降低的吸湿性，并且在相同温度下，比具有较高残余水分含量的常规O-乙酰水杨酸盐要稳定得多。
现在已经发现，通过加入用于改善流动性的流动改善剂和/或通过对其进行成粒加工，能更容易地将在国际专利申请PCT/EP 01/07669中描述的O-乙酰水杨酸盐加工成具有足够稳定性的单剂量固体口服剂型，同时保持它们的稳定性优点。
因此，本发明提供了包含O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐的组合物，所述盐的平均粒度大于160μm，在粒度分布方面，有60％以上比例的颗粒具有100-200μm的粒度，所述粒度和粒度分布是用Malvern 2600D装置在标准条件下测定的，其特征在于，所述组合物还包含流动改善剂和/或被成粒。
本发明还提供了包含至少一种本发明组合物的药物。
本发明还提供了本发明组合物在制备具有某些应用的药物中的用途。
通过附图来更详细地阐述本发明，其中附
图1表示的是，与市售O-乙酰水杨酸盐(Aspisol)的粒度分布进行比较的，依据实施例1制备的O-乙酰水杨酸盐的粒度分布的示意图。
附图2表示的是，在附图1中显示的本发明实施例1与Aspisol的粒度分布曲线的积分。
附图3表示的是实施例4的新咀嚼片的稳定性示意图。其给出了在25℃温度和60％相对湿度下贮藏12周后游离水杨酸的含量(％)变化。
附图4表示的是实施例5的新片剂的稳定性示意图。其给出了在25℃温度和60％相对湿度下贮藏12周后游离水杨酸的含量(％)变化。
附图5表示的是实施例6的新胶囊剂的稳定性示意图。其给出了在25℃温度和60％相对湿度下贮藏12周后游离水杨酸的含量(％)变化。
本发明优选提供了这样的组合物，其中包含在组合物中的O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐的平均粒度大于170μm，在粒度分布方面，有70％以上比例的颗粒具有100-200μm的粒度，所述粒度和粒度分布是用Malvern 2600D装置在标准条件下测定的。本发明的盐通常具有小于0.4％，优选小于0.3％，特别是小于0.15％水的残余水分含量。低的残余水分含量使得本发明组合物和药物具有改善的稳定性。如在下文关于制备方法的部分中具体所述，可向O-乙酰水杨酸盐中加入一定量的甘氨酸。
在本发明中，适于用作O-乙酰水杨酸盐的成盐组分的碱性氨基酸可呈L或D构型，或者是D和L构型的混合物。根据本发明，术语“氨基酸”是指天然α-氨基酸，但是也包括其同系物、异构体和衍生物。可提及的异构体实例是对映体。衍生物可以是例如具有保护基的氨基酸。可提及的碱性氨基酸的典型实例有赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸。乙酰水杨酸与赖氨酸的盐是特别合适的。
根据本发明，流动改善剂应当理解为是指这样的辅料，它们通常还称为助流剂，并且加到粉状或成粒的特别是吸湿性物质中以防止这些物质结块或粘结在一起，由此保证持续的自由流动(流化)。
优选的流动改善剂是细碎的硅石、微晶纤维素和糖类及其混合物。特别优选的流动改善剂是属于糖类的甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖及其混合物。流动改善剂通常以1-70％重量，优选1-50％重量的量使用，所述百分比是基于O-乙酰水杨酸盐的量计的。然而，如果需要的话，流动改善剂的量也可以更高。因此，在本发明的一个具体实施方案中，在由本发明组合物制备的药物例如咀嚼片形式的药物中，流动改善剂，特别是糖类占药物重量的最高达70％，和/或是O-乙酰水杨酸盐重量的1-2或甚至2.5倍。
根据本发明，适于成粒的方法是已知的常规方法。优选的成粒方法是湿式和干式成粒，特别是辊压。因此，在优选的实施方案中，将本发明组合物干式成粒，特别是辊压。为了改善该中间加工，还可以使用成粒辅料(例如粘合剂、溶剂、糖类、多糖)。
在最简单的实例中，本发明药物是包含O-乙酰水杨酸盐与流动改善剂或包含成粒的O-乙酰水杨酸盐的本发明组合物。
本发明药物优选以单剂量固体口服剂型，特别是片剂、咀嚼片、可溶性片剂、肠溶包衣片剂、胶囊剂或结肠靶向制剂的形式提供。
常规的两半式硬明胶胶囊和由HPMC(羟丙基甲基纤维素)制成的两半式胶囊适于胶囊剂。两半式HPMC胶囊可直接使用或者在干燥后使用。令人惊奇的是，O-乙酰水杨酸盐不仅在两半式HPMC胶囊中是稳定的，而且在两半式硬明胶胶囊中也是稳定的。这是本发明组合物和药物的稳定性的另一个证据。此外，由其它聚合物(例如淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、乳酸羟丙基纤维素、羟丙基纤维素乙交酯)制成的两半式胶囊也是合适的。
除了O-乙酰水杨酸盐、流动改善剂和甘氨酸以外，本发明药物还可以包含另外的辅料和/或活性化合物。另外的辅料和/或活性化合物可以在由本发明组合物制备药物的过程中加入；然而，它们当中的某些或全部可在制备本发明组合物的过程中—任选涉及其成粒—加入，这样它们就已经包含在本发明组合物中。
因此，例如，可以加入最高达2％重量的硬脂酸镁以用作流动改善剂、润滑剂和制片脱模剂。令人惊奇的是，这没有降低制剂的稳定性。如果不加入硬脂酸镁，就通过外部润滑将压片机中的模部件分隔开。最后向冲模和模壁上喷雾少量硬脂酸镁。这大大降低了活性化合物O-乙酰水杨酸盐与硬脂酸镁的接触。还可以使用其它流动改善剂、润滑剂和脱模剂，例如富马酸和/或己二酸。
在一个具体实施方案中，本发明药物包含唯一的水溶性辅料作为辅料，优选包含上述糖类，特别是选自甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖及其混合物的糖类作为流动改善剂。通过选择唯一的水溶性辅料，除了片剂和咀嚼片以外，还可以制备可溶性片剂。这些片剂在水中迅速并且完全溶解，形成澄清溶液。这也是FDT(速溶片剂)制剂的理想基础。在另一个本发明实施方案中，药物完全溶于水。
在另一个具体的实施方案中，本发明药物不含泡腾混合物。
药物还可以包含着色剂(例如无机颜料如氧化铁)以及调味剂和/或矫味剂，特别是甜料(例如阿司帕坦、糖精和/或乙酰舒泛)。
在本发明的一个具体实施方案中，除了O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐以外，药物还包含有效量的一种或多种另外的药物活性化合物，特别是一种或多种ADP受体拮抗剂(例如噻氯匹定和氯吡格雷)、GPIIb/IIIa受体拮抗剂(例如阿昔单抗、依替巴肽(Eptifabitide)、替罗非班、Orofiban、珍米洛非班和西拉非班)、磷酸二酯酶抑制剂(例如双嘧达莫)、凝血酶受体拮抗剂(例如水蛭素、比伐卢定和阿戈托班)、因子Xa抑制剂(例如Antistatin、DX-9065和戊糖)、HMG-CoA受体拮抗剂(例如西立伐他汀、辛伐他汀)和/或钙拮抗剂(例如硝苯地平)。
本发明药物可用作镇痛剂、解热剂、抗风湿剂以及非甾类抗炎药物，以例如治疗风湿性疾病、关节炎、神经痛和肌痛和/或偏头痛。然而，本发明药物还可以特别用作血小板聚集抑制剂，以预防和治疗心血管和脑血管疾病，例如缺血性心脏病、中风、稳定和不稳定的心绞痛、心肌梗塞(例如急性心肌梗塞)、旁路手术、PTCA(经皮经腔冠状血管成形术)和/或支架植入。其它应用领域是刺激HIV患者中的免疫系统以及预防肿瘤(例如结肠癌、食道癌或肺癌)、减缓与痴呆(例如阿尔茨海默氏病)有关的认知衰退、抑制胆石形成和治疗糖尿病。
通常已在人类医疗和兽医中得到证实的是，以每24小时约0.5-约500、优选5-100mg/kg体重的总剂量，如果适当的话分成几份单次剂量施用上述活性化合物可有利地获得所需结果。本发明口服药物的单次剂量优选为约1-约80，特别是2-30mg/kg体重。
制备O-乙酰水杨酸盐本发明O-乙酰水杨酸盐可通过下述方法制得。所有原料都是商购获得的。
将反应物，即O-乙酰水杨酸与相应氨基酸的溶液尽可能快地在30℃以下温度，优选20-25℃，于大气压下合并，混和以获得均相。对于反应物，合适的溶剂是水和/或可与水混溶的有机溶剂，例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，特别是乙醇，醚例如四氢呋喃(THF)或酮例如丙酮。
以其中碱性氨基酸稍微过量的量采用反应物。O-乙酰水杨酸与氨基酸的比例优选为1∶1.05-1∶1.5，O-乙酰水杨酸与氨基酸的比例特别优选为1∶1.05-1∶1.2。
在O-乙酰水杨酸溶液中，O-乙酰水杨酸的含量应当为1-10％重量，优选为5-10％重量，特别优选为6-8％重量。在碱性氨基酸溶液中，氨基酸的含量应当为10-40％重量，优选为15-35％重量，特别优选为20-30％重量。
然后通过加入与反应物相比大大过量，例如过量20-50％、优选30-40％的丙酮，如果需要的话加入晶种，将本发明O-乙酰水杨酸盐从所得均匀溶液中结晶出来。将结晶相的温度保持在尽可能窄的限度内是极其重要的。结晶相的温度必须不能超过40℃，并且应当优选保持在35℃以下。根据本发明，结晶相的温度优选低于25℃，尤其为0℃。适于用作晶种的是所需产物的晶体，例如Aspisol晶体。结晶在大气压下进行。
对于该方法，在结晶期间保持一定的混和能也同样重要。原料的均匀混合物只可以轻微搅拌。所施加的混和能量应当不超过0.1W/升反应介质。根据本发明，所施加的混和能量优选为0.04-0.06W/升反应介质。合适的搅拌器是能够以适当方式调控的所有常规搅拌装置，例如具有扰流部件的搅拌装置容器。
对于结晶，应当将溶液在上述条件下保持不超过20小时。根据本发明，在上述条件下，小于10小时的结晶时间是优选的，1-8小时的结晶时间是特别优选的。
如果需要的话，本发明O-乙酰水杨酸盐还可以包含甘氨酸。甘氨酸的量可自由地选择。根据本发明，甘氨酸在反应溶液中的比例优选为5-30％重量，特别优选为5-15％重量，尤其优选为10％重量，所述百分比是基于O-乙酰水杨酸盐与甘氨酸的总量计的。
根据本发明，可将甘氨酸以在水或可与水混溶的有机溶剂中的溶液形式加到该反应混合物中，其中上述溶剂适于用作有机溶剂。甘氨酸对于这些溶剂是惰性的。因此，在上述条件下，可进行两种固体(O-乙酰水杨酸盐与甘氨酸)从均相中结晶的过程(共结晶)。
然而，还可以将甘氨酸以悬浮液的形式加到已经结晶的O-乙酰水杨酸盐悬浮液中。可以通过常规方法制备甘氨酸悬浮液。根据本发明，优选用水与醇例如乙醇的溶剂混合物来制备甘氨酸悬浮液。
加入甘氨酸的方式对于本发明O-乙酰水杨酸盐的性质没有任何影响。应当指出，向本发明O-乙酰水杨酸盐中加入甘氨酸并不是必需的。尤其是，甘氨酸的存在对于本发明O-乙酰水杨酸盐的稳定性没有任何影响。
然后通过常规方法，例如通过过滤或离心将结晶分离出来。用有机溶剂反复洗涤固体结晶，其中根据本发明，优选使用醇例如乙醇和/或酮例如丙酮，或醇或酮的混合物，例如乙醇与丙酮的混合物，或使用该类型的不同溶剂。
然后将固体减压干燥。在干燥时，应当将温度保持在50℃以下，优选40℃以下，特别优选35℃以下。应当给固体施加低于50毫巴，优选低于30毫巴的压力。可在常规条件下，例如在干燥装置中进行干燥。
本发明方法还可以完全在无菌条件下进行。为了满足在这方面的需要而对上述操作的调整，例如在原料灭菌以及所用装置方面的调整是本领域技术人员已知的。
实施例下面用非限制性优选实施例来更详细地描述本发明。除非另有说明，否则所有定量数据都是指重量百分比。
实施例1赖氨酸乙酰水杨酸盐将9.9kg O-乙酰水杨酸在120kg乙醇中的溶液加到具有扰流部件的搅拌装置容器内。于20-25℃，在很短的时间内加入9.0kg赖氨酸水合物与26.5kg水的溶液，将该溶液混和，让温度不超过30℃。加入50g晶种，将已经开始结晶的该混合物与120kg丙酮混和，冷却至0℃。在0℃于轻微搅拌下，让该混合物结晶1-8小时。在滤器上或在离心机中将结晶分离出来。在分离装置中用乙醇反复洗涤该湿润的产物。将该湿润的产物转移到干燥器中，然后在低于30毫巴的压力下于不超过40℃的温度下干燥。
获得了89-94％的所需产物，其残余水分含量为0.10-0.15％。
实施例2含有10％甘氨酸的D，L-赖氨酸乙酰水杨酸盐将9.9kg O-乙酰水杨酸在145kg乙醇中的溶液加到具有扰流部件的搅拌装置容器内。于20-25℃，在很短的时间内加入9.0kg D，L-赖氨酸水合物与2.4kg甘氨酸在35kg水的溶液，将该溶液混和，让温度不超过30℃。加入50g晶种，将已经开始结晶的该混合物与120kg丙酮混和，冷却至0℃。在0℃于轻微搅拌下，让该混合物结晶1-8小时。在滤器上或在离心机中将结晶分离出来。在分离装置中依次用乙醇和丙酮反复洗涤该湿润的产物。将该湿润的产物转移到干燥器中，然后在低于30毫巴的压力下于不超过40℃的温度下干燥。
获得了90-95％的所需产物，其残余水分含量为0.10-0.15％。
实施例3含有10％甘氨酸的D，L-赖氨酸乙酰水杨酸盐将9.9kg O-乙酰水杨酸在120kg乙醇中的溶液加到具有扰流部件的搅拌装置容器内。于20-25℃，在很短的时间内加入9.0kg赖氨酸水合物在26.5kg水中的溶液，将该溶液混和，让温度不超过30℃。加入50g晶种，将已经开始结晶的该混合物与120kg丙酮混和，冷却至0℃。在0℃于轻微搅拌下，让该混合物结晶1-8小时。在一个单独的搅拌装置容器中，制备2.1kg甘氨酸在8kg水与25kg乙醇中的悬浮液。将该悬浮液加到乙酰水杨酸盐悬浮液中。在滤器上或在离心机中将结晶混合物分离出来。在分离装置中用乙醇反复洗涤该湿润的产物。将该湿润的产物转移到干燥器中，然后在低于30毫巴的压力下于不超过40℃的温度下干燥。
获得了89-94％的所需产物，其残余水分含量为0.10-0.15％。
根据实施例4-6，使用上面获得的产物制备咀嚼片、片剂和胶囊剂。
测定粒度分布在得自Malvern的Malvern 2600D测定装置中，于下列标准条件下评估实施例1的赖氨酸乙酰水杨酸盐和市售Aspisol(由Bayer AG销售)Malvern 2600D测定装置由He/Ne激光器、具有恒温贮存系统的测定比色杯、傅立叶透镜和多元检测器构成。将光强度转化成粒度分布。每次测定之前，用手调节激光器与透镜的排列，并且通过空白测定来检查测定装置。每个检测器元件，空白脉冲必须不能超过20的最大值。
用手将欲测定的样本振摇15秒；然后用刮铲取样。样本的量取决于测定装置的容许遮蔽面积(0.1-0.3)。使用常规分散剂例如Baysilon M10(Bayer AG)将所取的样本在烧杯中轻微预先分散(通过用玻璃棒搅拌)然后填充到测定装置的贮存器中，贮存器中也填充了分散剂。用分散剂将烧杯充分洗涤，以保证代表性取样。
使用300mm的设定焦距，在20℃恒温以及0.1-0.3的容许遮蔽面积来进行测定。
在0、15和60秒的超声处理时间之后测定产物。对于此，超声指位于循环产物的贮存器中。在封闭的回路中经由测定比色杯泵送悬浮液。分析由检测器记录的信号，并转化成粒度分布。
所得结果如附图1和2所示。
实施例4咀嚼片在该实施例中描述了本发明咀嚼片的制备。除了改善的流动性以外，所用的糖类还改善了味道。通过合并两种甜料来掩饰味道。
称重活性化合物与辅料，在Turbula混合器中混合10分钟，用干燥的空气抽吸12-24小时以进行干燥。在常规压片机中进行压片。压片可在所有常规压片机(例如偏心压片机和旋转压片机)中进行。
组分 每片的量[mg] 每片的量[mg]实施例3的组合物 1000.00 1000.00木糖醇460.00-山梨醇- 460.00硬脂酸镁 32.00 32.00阿司帕坦 4.00 4.00糖精 4.00 4.00片剂重量[mg] 1500.00 1500.00可将片剂密封在气密复合膜(例如PAP-Surlyn复合膜)中或者铝/铝压泡包装中。
实施例5片剂在该实施例中描述了本发明片剂的制备。除了改善的流动性以外，所用的糖类还改善了味道。
称重活性化合物与辅料，在Turbula混合器中混合10分钟，用干燥的空气抽吸12-24小时以进行干燥。在具有外部润滑的常规压片机中进行压片。压片可在具有外部润滑的所有常规压片机(例如偏心压片机和旋转压片机)中进行。
组分 每片的量[mg] 每片的量[mg] 每片的量[mg]实施例3的组合物200.00 200.00200.00山梨醇 40.00 - -木糖醇 - 40.00 -甘露醇 - - 40.00片剂质量[mg] 240.00 240.00240.00可将片剂密封在气密复合膜(例如PAP-Surlyn复合膜)中或者铝/铝压泡包装中。
因为这些片剂仅含有水溶性活性化合物和辅料，所以依据本发明制备的片剂也可以使用以及作为可溶性片剂给药。
实施例6胶囊剂在该实施例中描述了本发明胶囊剂的制备。所用辅料的作用是改善流动性。所用辅料的量取决于胶囊的尺寸，必须根据每一具体情况进行调整。所用的胶囊是用硬明胶和羟丙基甲基纤维素制成的具有不同尺寸的两半式胶囊。还可以在填充之前将胶囊干燥，以由此降低其自由水分含量。
根据胶囊的尺寸，称重活性化合物与辅料，在Turbula混合器中混合10分钟，用干燥的空气抽吸12-24小时以进行干燥。在常规胶囊填充机中进行装胶囊。其可在所有常规胶囊填充机(手工和自动胶囊填充机)中进行。
组分 每粒胶囊的量[mg] 每粒胶囊的量[mg]实施例3的组合物 200mg200mg甘露醇 适量 适量胶囊材料 HMPC胶囊 硬明胶胶囊可将片剂密封在气密复合膜(例如PAP-Surlyn复合膜)中或者铝/铝压泡包装中。
制剂稳定性测定根据本发明制备的实施例4-6的单剂量固体口服药物在25℃温度和60％相对湿度下贮藏后的稳定性。测定作为O-乙酰水杨酸盐降解产物的水杨酸的含量，以作为制剂稳定性的指标。
制剂稳定性附图3-5显示了制剂的稳定性。从中可以看出，本发明制剂具有令人满意的保存期，并且其降解速度与O-乙酰水杨酸和赖氨酸成的盐相差不大。
附图3表示的是，与实施例3的组合物相比，当在25℃和60％相对湿度下贮藏时，实施例4的咀嚼片中生成水杨酸的O-乙酰水杨酸盐的降解。
附图4表示的是，与实施例3的组合物相比，当在25℃和60％相对湿度下贮藏时，实施例5的片剂中生成水杨酸的O-乙酰水杨酸盐的降解。
附图5表示的是，与实施例3的组合物相比，当在25℃和60％相对湿度下贮藏时，实施例6的胶囊剂中生成水杨酸的O-乙酰水杨酸盐的降解。
权利要求
1.包含O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐的组合物，所述盐的平均粒度大于160μm，在粒度分布方面，有60％以上比例的颗粒具有100-200μm的粒度，所述粒度和粒度分布是用Malvern 2600D装置在标准条件下测定的，其特征在于，所述组合物还包含流动改善剂和/或被成粒。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种糖类作为流动改善剂，所述糖类优选选自甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖及其混合物。
3.权利要求2的组合物，其特征在于，所述组合物被干式成粒，优选被辊压。
4.前述权利要求任一项的组合物，其特征在于，所述盐的平均粒度大于170μm，在粒度分布方面，有70％以上比例的颗粒具有100-200μm的粒度，所述粒度和粒度分布是用Malvern 2600D装置在标准条件下测定的。
5.前述权利要求任一项的组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸或二氨基丁酸，优选是赖氨酸。
6.前述权利要求任一项的组合物，其特征在于，所述组合物还包含5-15％重量的甘氨酸，所述百分比是基于O-乙酰水杨酸与甘氨酸的总量计的。
7.包含至少一种依据前述权利要求任一项的组合物的药物。
8.前述权利要求的药物，其特征在于，所述药物是以单剂量固体口服剂型，特别是片剂、咀嚼片、可溶性片剂、肠溶包衣片剂、胶囊剂或结肠靶向制剂的形式提供。
9.权利要求7或8的药物，其特征在于，所述药物仅包含水溶性辅料，优选在权利要求2中描述的流动改善剂。
10.权利要求7-9中任一项的药物，其特征在于，所述药物完全溶于水。
11.权利要求7-10中任一项的药物，其特征在于，所述药物还包含一种或多种另外的药物活性化合物，特别是一种或多种ADP受体拮抗剂、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、因子Xa抑制剂、HMG-CoA受体拮抗剂和/或钙拮抗剂。
12.权利要求1-6中任一项的组合物在制备用于治疗风湿性疾病、关节炎、神经痛、肌痛和/或偏头痛的药物中的应用。
13.权利要求1-6中任一项的组合物在制备用于治疗缺血性心脏病、中风、心绞痛、心肌梗塞、旁路手术、PTCA和/或支架植入的药物中的应用。
14.权利要求1-6中任一项的组合物在制备用于刺激HIV患者中的免疫系统、用于预防肿瘤、用于减缓与痴呆有关的认知衰退、用于抑制胆石形成和/或用于治疗糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及改进的组合物，其中包含稳定的O－乙酰水杨酸与碱性氨基酸成的盐。本发明还涉及包含所述组合物的药物，以及所述组合物在制备药物中的应用。
文档编号A61K9/16GK1642528SQ03806415
公开日2005年7月20日 申请日期2003年1月7日 优先权日2002年1月18日
发明者F·埃克, R·贝勒斯巴奇, W·勒德沃奇, G·弗兰科维克, U·格斯纳, M·佩特森－布劳恩 申请人:拜耳医药保健股份公司