专利名称：0-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的稳定盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的稳定盐，其制备方法，及其作为药物的应用。
O-乙酰水杨酸(Aspirin)的镇痛作用在治疗上已经利用了很长时间。因此，O-乙酰水杨酸被用作镇痛剂、抗发热剂、抗风湿剂以及非甾类抗炎剂，以治疗例如关节炎、神经痛和肌痛。
然而，O-乙酰水杨酸仅有限地溶解，因此只适于口服给药。然而，已经公开了O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐适于非胃肠道给药(参见JP-A-48056815)。特别使用L-赖氨酸、D，L-赖氨酸和精氨酸作为碱性氨基酸。还可以加入一定比例的甘氨酸。
长期以来，O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐已用于多种不同的适应症，例如用于上述适应症。与O-乙酰水杨酸相比，这些O-乙酰水杨酸盐的良好溶解性是一个优点，特别是对于非胃肠道给药更是如此。此外，对于较长期的口服给药，O-乙酰水杨酸盐的良好耐受性也具有特别重要的价值。
迄今为止，O-乙酰水杨酸盐的一些缺点是其不充分的稳定性。一方面，由这些盐制得的药物制剂的储藏期限由此受到了限制。另一方面，因为这些盐的不充分的热稳定性，可能是必需的活性化合物的灭菌不能通过热灭菌来进行，而必须通过其它途径，例如通过引入环氧乙烷气体来进行。
O-乙酰水杨酸盐的低稳定性可归因于该产品发生逆向反应以生成O-乙酰水杨酸和相应的氨基酸，这是本领域技术人员已知的。之后氨基酸与O-乙酰水杨酸反应，除去乙酰基(酰胺分解)和释放水杨酸。然而，药物组合物中存在水杨酸是不利的，并且因此应当限制到低的可接受的值。已知该降解反应是pH依赖性的(F.Moll，Arch.Pharm.318(1985)，120-127)。降低pH会增加所释放的氨基酸的质子化，这样对于随后的与O-乙酰水杨酸的反应，就不会发生或仅非常有限地发生。酰胺分解以及因此水杨酸的释放就由此受到了抑制。
为了提高含有O-乙酰水杨酸盐的药物制剂的稳定性，在过去已经提出了加入“酸性稳定剂”例如氯化钙(参见US-A-4265888)。然而，对于心血管疾病的治疗，产品中存在Ca离子是不能接受的。
还有人假定，O-乙酰水杨酸盐产品的水分含量对其稳定性有显著影响。因此，提高O-乙酰水杨酸盐稳定性的另一途径是通过在剧烈条件下干燥来降低残余的水分含量。然而，如上所述，由于该盐在对此所需温度下的不稳定性，在高温下的充分干燥仅能在有限程度上实现预期目的或者完全不能实现。
因此，本发明的目的是获得组合物，所述组合物包含O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐，具有提高的稳定性，并因此不具有迄今为止已知的在贮藏和/或稳定性方面的O-乙酰水杨酸盐的缺点。
本发明的目的是通过这样的组合物实现的，所述组合物包含O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐，该盐的平均粒径大于160μm，在粒度分布方面，有60％以上的颗粒具有100-200μm的粒径，所述粒度分布是在标准条件下用Malvern 2600D装置测定的。
依据本发明，这样的组合物是优选的，其中包含在组合物中的O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐的平均粒径大于170μm，在粒度分布方面，有70％以上的颗粒具有100-200μm的粒径，所述粒度分布是在标准条件下用Malvern 2600D装置测定的。
通过附图更详细地阐明本发明，其中附
图1是表明与市售O-乙酰水杨酸盐(Aspisol)的粒度分布相比，依据实施例1制得的O-乙酰水杨酸盐的粒度分布图。
附图2表示的是附图1所示的关于本发明实施例1和Aspisol的粒度分布的曲线的积分。
附图3和4表示的是本发明实施例1的O-乙酰水杨酸盐的晶体。
附图5和6表示的是Aspisol的晶体。附图1和2所示的粒度分析是用相同晶体进行的。
附图7是表明在不同温度下稳定性的图。其中显示了本发明实施例3的O-乙酰水杨酸盐和Aspisol中的水杨酸含量(以％表示)的改变。
本发明O-乙酰水杨酸盐在其粒度分析方面与迄今为止已知的O-乙酰水杨酸盐显著不同并且是有利的。对于本发明O-乙酰水杨酸盐，粒度分布更窄，并且平均粒径移到更大的颗粒尺寸(见参见图1和2)。这意味着本发明O-乙酰水杨酸盐由较大的且更均匀成形(生长)的晶体组成。除了更窄的粒度分布和更大的平均粒径以外，本发明O-乙酰水杨酸盐还表现出高度明确的晶体结构(参见附图3和4)。与之相比，市售O-乙酰水杨酸盐Aspisol明显具有更不明确的晶体结构(参见附图5和6)。
上述O-乙酰水杨酸盐的有利性质令人惊奇地导致这样的事实，即本发明O-乙酰水杨酸盐的残余水分含量可保持在极其低的水平，以及因此可抑制上述生成O-乙酰水杨酸和相应的氨基酸的O-乙酰水杨酸盐的逆向反应。这更加令人惊奇，因为据描述O-乙酰水杨酸盐本身是吸湿性的。然而，令人惊奇的是，本发明O-乙酰水杨酸盐具有降低的吸湿性。本发明O-乙酰水杨酸盐在相同温度下明显比具有较高残余水分含量的已知的乙酰水杨酸盐更稳定。
本发明盐的残余水分含量低于0.4％、优选低于0.3％、特别是低于0.15％。
从附图7中可知，在25℃的温度下经过8周的时间后，残余水分含量低于0.3％的本发明O-乙酰水杨酸盐在其游离水杨酸比例方面几乎保持不变，而残余水分含量例如超过0.4％的O-乙酰水杨酸盐发生了明显的降解，并且游离水杨酸的比例增加了。因此，这证实了本发明O-乙酰水杨酸盐在室温或冷却下经过长时间后是稳定的。
本发明O-乙酰水杨酸盐可通过下述方法制得。所有原料都是商购获得的。可依据本发明使用的氨基酸可呈L或D构型，或者是D和L形式的混合物。依据本发明，术语“氨基酸”特别是指天然存在的α-氨基酸，但是也包括其同系物、异构体和衍生物。可提及的异构体的实例是对映体。衍生物可以是例如具有保护基的氨基酸。可提及的碱性氨基酸的典型实例有赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸。
依据本发明，在低于30℃、优选20-25℃的温度下，在常压下，将反应物，即O-乙酰水杨酸与相应的氨基酸的溶液尽可能快地合并，并混合以生成均匀的相。适用于反应物的溶剂是水或可与水混溶的有机溶剂，例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，特别是乙醇，醚例如四氢呋喃(THF)，或酮例如丙酮。
反应物以使得碱性氨基酸稍微过量的量使用。依据本发明，1∶1.05-1∶1.5的O-乙酰水杨酸与氨基酸的比例是优选的，其中1∶1.05-1∶1.2的O-乙酰水杨酸与氨基酸的比例是特别优选的。
依据本发明，O-乙酰水杨酸溶液应当含有1-10％重量、优选5-10％重量、特别优选6-8％重量的O-乙酰水杨酸。碱性氨基酸溶液应当含有10-40％重量、优选15-35％重量、特别优选20-30％重量的氨基酸。
然后用通过该方式制得的均匀混合物进行本发明组合物的结晶，任选加入晶种，加入与反应物相比显著过量的丙酮，例如过量20-50％、优选30-40％。依据本发明，将结晶相的温度保持在尽可能窄的限度内是非常重要的。该温度必须不超过40℃，并且应当优选保持在35℃以下。依据本发明，25℃以下的温度、特别是0℃温度是优选的。作为晶种，可使用所需产品的晶体，例如Aspisol晶体。在常压下进行该结晶。
在本发明方法中，在结晶期间维持特定的搅拌能量也很重要。原料的均匀混合物仅可以轻微搅拌。施加的搅拌能量应当不超过0.1W/升反应介质。依据本发明，每升反应介质施加0.04-0.06W的搅拌能量是优选的。可能的搅拌器是所有常规的、可相应控制的搅拌器，例如具有挡板的搅拌装置容器。
为了结晶，应当将溶液在上述条件下保持不超过20小时。依据本发明，在上述条件下少于10小时的结晶时间是优选的，1-8小时的时间是特别优选的。
根据需要，本发明组合物还可以含有甘氨酸。甘氨酸的量是可自由选择的。依据本发明，甘氨酸在该反应溶液中的比例为5-30％重量、特别优选5-15％重量、尤其优选10％重量。
依据本发明，可将甘氨酸在水或水可混溶有机溶剂中的溶液加到反应物的反应混合物中，其中可使用上述溶剂作为有机溶剂。甘氨酸对这些反应物表现出惰性行为。在上述本发明条件下，可进行从均匀相中结晶这两种固体(O-乙酰水杨酸)的方法(共结晶)。
然而，依据本发明，还可以将甘氨酸以悬浮液的形式加到已经结晶的O-乙酰水杨酸盐悬浮液中。甘氨酸悬浮液可以以常规方式制得。依据本发明，用水与醇例如乙醇的溶剂混合物制备甘氨酸悬浮液是优选的。
加入甘氨酸的方式对本发明组合物的性质没有任何影响。应当注意，向本发明组合物中加入甘氨酸不是必需的。特别是，甘氨酸的存在对本发明组合物的稳定性没有任何影响。
然后通过常规方法例如过滤或离心分离出结晶。依据本发明用有机溶剂将固体洗涤多次，所述有机溶剂优选是醇例如乙醇和/或酮例如丙酮或醇或酮的混合物，例如乙醇与丙酮的混合物，或使用不同的这类溶剂。
然后将固体在减压下干燥。这时温度应当保持在50℃以下、优选40℃以下、特别优选35℃以下。应当给固体施加低于50毫巴、优选低于30毫巴的压力。干燥可在常规条件下例如在干燥装置中进行。
本发明方法还可以始终在无菌条件下进行。对于无菌条件，与上述操作的差异例如原料的灭菌和所用的装置是本领域技术人员已知的。
本发明组合物可用作镇痛剂、抗发热剂、抗风湿剂以及非甾类抗炎剂，以治疗例如风湿性疾病、神经痛、肌痛和偏头痛。然而，它们还可以特别用作血小板聚集抑制剂以预防和治疗心血管和脑血管疾病(例如缺血性心脏病、中风、稳定和不稳定的心绞痛、急性心肌梗塞、旁路手术、PTCA、支架植入)。其它应用领域是在HIV患者中刺激免疫系统和预防肿瘤(例如结肠癌、食管癌或肺癌)，延迟痴呆综合征(例如阿尔茨海默氏病)中的认知衰退，抑制胆结石形成和治疗糖尿病。
本发明还包括药物制剂，所述药物制剂含有本发明组合物和无毒惰性可药用载体，以及制备这些制剂的方法。
本发明组合物还可任选存在于在一种或多种上述载体中的微包封形式中。
本发明组合物应当以占混合物总重量的约0.1-99.5％、优选约0.5-95％的浓度存在于上述药物制剂中。
在特定的本发明实施方案中，上述药物制剂还可以包含有效量的一种或多种除本发明组合物以外的其它药物活性化合物，特别是一种或多种ADP受体拮抗剂(例如噻氯匹定和clopidogrel)、GPIIb/IIIa受体拮抗剂(例如阿昔单抗、eptifabitide、tirofiban、orofiban、xemilofiban和sibrafiban)、磷酸二酯酶抑制剂(例如双嘧达莫)、凝血酶受体拮抗剂(例如水蛭素、hirulog和阿加曲班)、Xa因子抑制剂(例如antistatin、DX-9065和戊糖)、HMG-CoA受体拮抗剂(例如辛伐他汀和cerivastatin)和/或钙拮抗剂(例如硝苯地平)。
一般情况下，已证实了，在人医疗和兽医中，为了获得所需疗效，每24小时施用总量为约0.5-约500、优选5-100mg/kg体重的本发明活性化合物，任选以几个单一剂量的形式施用。单一剂量含有约1-约80、特别是3-30mg/kg体重的本发明活性化合物。
活性化合物可全身和/或局部起作用。对于此，可以通过合适的方式例如通过口服或非胃肠道途径给药。对于这些给药途径，活性化合物可在合适的给药剂型中施用。
对于口服给药，已知的迅速释放活性化合物的给药剂型和/或改进剂型是合适的，例如片剂(未包衣和包衣的片剂例如耐胃液包衣片、FDT(速溶片)、泡腾片、咀嚼片)、胶囊、糖衣片、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液和溶液。
采用非胃肠道给药可绕过吸收步骤(静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内、腰髓内)或介入吸收(肌内、皮下、皮内或腹膜内)。对于非胃肠道给药，合适的给药剂型是溶液、悬浮液、乳剂、冻干物和无菌粉末形式的注射剂和输注剂。
以栓剂或透皮系统(例如贴剂、ETS系统)以及霜剂、膏剂、凝胶剂、喷雾剂或溶解在有机或无机溶剂中的形式进行局部涂敷也是可能的给药方式。
可通过已知方法将活性化合物转化成所述的给药剂型。这是用惰性无毒可药用赋形剂进行的。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或味道和/或气味矫正剂。
得到89-94％希望的产品，其残余水含量为0.10-0.15％。实施例2具有10％甘氨酸的D，L-赖氨酸乙酰水杨酸盐将9.9kg O-乙酰水杨酸在145kg乙醇中的不含热原的溶液经由无菌滤器加到无菌且不含热原的具有挡板的搅拌装置容器中。在20-25℃用很短的时间加入9.0kg D，L-赖氨酸水合物和2.4kg甘氨酸在35kg不含热原的水中经无菌过滤的不含热原的溶液，并将该溶液混合，使温度不超过30℃。加入50g晶种，将已经结晶的该混合物在冷却至0℃的条件下与120kg无菌过滤的丙酮混合。在0℃轻微搅拌的条件下让该混合物结晶1-8小时。在无菌条件下用滤器或离心机分离出结晶。在一个分离装置中依次用乙醇和丙酮洗涤该潮湿的产物。在无菌条件下将该潮湿的产物转移到干燥器中，并在低于30毫巴的压力下于不超过40℃的温度进行干燥。
得到90-95％希望的产品，其残余水含量为0.10-0.15％。实施例3具有10％甘氨酸的D，L-赖氨酸乙酰水杨酸盐将9.9kg O-乙酰水杨酸在120kg乙醇中的不含热原的溶液经由无菌滤器加到无菌且不含热原的具有挡板的搅拌装置容器中。在20-25℃用很短的时间加入9.0kg赖氨酸水含物在26.5kg不含热原的水中经无菌过滤的不含热原的溶液，并将该溶液混合，使温度不超过30℃。加入50g晶种，将已经结晶的该混合物在冷却至0℃的条件下与120kg无菌过滤的丙酮混合。在0℃轻微搅拌的条件下让该混合物结晶1-8小时。在一个单独的无菌且不含热原的搅拌装置容器中制备2.1kg甘氨酸在8kg不含热原的水和25kg乙醇中的无菌悬浮液。将该悬浮液加到水杨酸盐悬浮液中。在无菌条件下用滤器或离心机分离该结晶混合物。在一个分离装置中用乙醇将该潮湿的产物洗涤多次。在无菌条件下将该潮湿的产物转移到干燥器中，并在低于30毫巴的压力下于不超过40℃的温度进行干燥。
获得了89-94％的所需产物，其残余水分含量为0.10-0.15％。测定粒度分布在下列标准条件下，使用得自Malvern公司的Malvern 2600D测量装置测定本发明组合物和市售的Aspisol(由Bayer AG销售的)。
Malvern 2600测定装置由He/Ne激光器、具有恒温贮器系统的测量比色杯、傅里叶透镜和多元检测器构成。将测定的光密度转化成粒度分布。在每次测定前用手调节激光器与透镜的对齐，并通过空白测定检查该测定装置。对于每个检测器元件，空白脉冲必须不超过20的最高值。
用手将待测定的样本振摇约15秒；然后用药铲取样。样本的量取决于测定装置的可允许的遮蔽面积(0.1-0.3)。使用常规分散剂例如Baysilon M10(Bayer AG)将取的样本在烧杯中轻微预分散(用玻璃棒搅拌)，然后填充到也用分散剂填充的测定装置的贮器中。用分散剂充分洗涤烧杯以保证代表性试样。
使用300mm的焦距、20℃的恒温和0.1-0.3的遮蔽面积进行测定。
超声处理0、15和60秒后测定产物。对于此，将超声针放到产物循环的贮器中。在封闭的循环中经由测定比色杯泵动悬浮液。分析用检测器记录的信号，并转化成粒度分布。
所得结果如附图1和2所示。
权利要求
1.包含O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐的组合物，其特征在于，所述盐的平均粒径大于160μm，在粒度分布方面，有60％以上的颗粒具有100-200μm的粒径，所述粒度分布是在标准条件下用Malvern2600D装置测定的。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，所述盐的平均粒径大于170μm，在粒度分布方面，有70％以上的颗粒具有100-200μm的粒径，所述粒度分布是在标准条件下用Malvern 2600D装置测定的。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和二氨基丁酸。
4.权利要求3的组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸是赖氨酸。
5.前述权利要求任一项的组合物，其特征在于，所述组合物还包含5-15％重量的甘氨酸。
6.前述权利要求任一项的组合物，其特征在于，所述组合物还包含10％重量的甘氨酸。
7.制备权利要求1-6任一项的组合物的方法，包括在低于30℃的温度和常压下，将0-乙酰水杨酸与碱性氨基酸在水或可与水混溶的有机溶剂中的溶液迅速合并，其中氨基酸在反应溶液中稍微过量，在低于40℃的温度和常压下，加入丙酮，并任选加入晶种，以每升反应介质不超过0.1W的搅拌能量搅拌不超过20小时，分离出固体，用有机溶剂洗涤，在低于50℃的温度和低于50毫巴的压力下干燥，任选将5-30％重量的甘氨酸在水或可与水混溶的有机溶剂中的溶液加到反应溶液中或者作为悬浮液加到O-乙酰水杨酸盐的结晶悬浮液中。
8.权利要求7的方法，其特征在于，在20-25℃的温度和常压下将O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的溶液合并。
9.权利要求7或8的方法，其特征在于，在反应溶液中O-乙酰水杨酸与氨基酸的比例为1∶1.05-1∶1.2。
10.权利要求7-9任一项的方法，其特征在于，加入过量30-40％的丙酮。
11.权利要求7-10任一项的方法，其特征在于，加入丙酮期间和加入丙酮后的温度为0℃。
12.权利要求7-11任一项的方法，其特征在于，加入丙酮后，将该混合物搅拌1-8小时。
13.权利要求7-12任一项的方法，其特征在于，搅拌能量为0.04-0.06W/升反应介质。
14.权利要求7-13任一项的方法，其特征在于，所述干燥是在低于35℃的温度下进行的。
15.权利要求7-14任一项的方法，其特征在于，所述干燥是在低于30毫巴的压力下进行的。
16.权利要求7-15任一项的方法，其特征在于，加入10重量％的甘氨酸。
17.权利要求7-16任一项的方法，其特征在于，所述方法是在无菌条件下进行的。
18.包含至少一种权利要求1-6任一项的组合物的药物。
19.权利要求18的药物，其特征在于，所述药物还包含一种或多种另外的药物活性组分，特别是一种或多种ADP受体拮抗剂、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、Xa因子抑制剂、HMG-CoA受体拮抗剂和/或钙拮抗剂。
20.权利要求1-6任一项的组合物在制备用于治疗关节炎、神经痛、肌痛和/或偏头痛的药物中的应用。
21.权利要求1-6任一项的组合物在制备用于治疗心肌梗塞、中风、缺血性心脏病、心绞痛、旁路手术、PTCA和/或支架植入的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及0－乙酰水杨酸与碱性氨基酸的稳定盐，其制备方法，及其作为药物的应用。
文档编号A61P25/04GK1468209SQ01815881
公开日2004年1月14日 申请日期2001年7月5日 优先权日2000年7月18日
发明者G·弗兰科维尔克, H·阿波尔特, G·莱夫克尔, H·－P·维尔格斯, W·勒德沃赫, G 弗兰科维尔克, ǘ, の 袼, 挛趾, 蚩硕 申请人:拜尔公司