专利名称：一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法
技术领域：
本发明属于心血管病医药领域，涉及阿托伐他汀盐，尤其一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法。
背景技术：
心血管疾病严重危害了人类的健康、影响了人类的生活品质，立普妥(Lipitor)， 又名阿托伐他汀(Atorvastatin)，作为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂，目前使用的主要是阿托伐他汀钙盐。阿托伐他汀钙盐本身无活性，它的主要活性成分是经口服吸收后的水解产物。其在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加。其主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平， 由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用，常被用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，冠心病和脑中风的防治，但是，长期服用它也会导致肝脏的问题。同其它降脂药一样， 它与肝功能的生化异常有关，服用时，血氨基转移酶可能增高，长期治疗时，需定期检测肝功能。阿托伐他汀的活性成分是有机酸，它能与碱发生反应，生成盐，同时阿托伐他汀有治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的作用。精氨酸是人体必须的氨基酸之一，为碱性氨基酸，能与阿托伐他汀酸反应生成盐， 精氨酸能有效地保护肝脏，降低血氨水平，常被用于肝昏迷、对肝脏过多地积累的氨引起中毒，具有解毒与减轻脂肪的作用，预防肝硬化的形成等其他很多有益的生理功能，因此被称为肝脏器官的忠诚卫士。组氨酸可以维护生长与消化，并起到免疫的功能；赖氨酸能促进人体发育、增强免疫功能，改善药物的性能，提高药效，还可作为利尿剂的辅助药物，它能改善立普妥原药的对肾功能的损坏作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种水溶性好、能有效保护肝脏、提高免疫力和改善肾功能损坏的药品纯度高的阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法。本发明实现目的的技术方案是一种阿托伐他汀氨基酸盐，由阿托伐他汀酸与碱性氨基酸反应得到。而且，其结构式如下
权利要求
1.一种阿托伐他汀氨基酸盐，其特征在于由阿托伐他汀酸与碱性氨基酸反应得到。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀氨基酸盐，其特征在于其结构式如下
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀氨基酸盐，其特征在于所述阿托伐他汀酸由阿托伐他汀叔丁酯C4tlH47FN2O5制备得到。
4.一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于步骤如下(1)称取阿托伐他汀，溶解于C1-C6的醇溶剂或水中或卤代烃溶剂中，溶解形成溶液甲；(2)称取碱性氨基酸，与阿托伐他汀的摩尔比为1-5 1，溶解于C1-C6的醇溶剂或水中，溶解形成溶液乙；(3)将上述乙溶液逐滴滴入或直接加入甲溶液，混合溶液开始澄清，室温或加热回流反应，即为阿托伐他汀的氨基酸盐溶液，盐溶液静止至室温，白色沉淀或无色晶体产生，过滤得到白色固体或无色晶体即为阿托伐他汀的氨基酸盐。
5.一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于反应步骤为阿托伐他汀叔丁酯C40H47FN205溶解在C1-C6的醇溶剂或卤代烃溶剂或水中一向溶液中加有机酸或无机酸 —加入碱性氨基酸一得到阿托伐他汀氨基酸盐溶液一冷却、过滤得到阿托伐他汀氨基酸盐或直接蒸干溶剂得到阿托伐他汀氨基酸盐，其中阿托伐他汀叔丁酯盐酸碱性氨基酸的摩尔当量比为1:1:3。
6.根据权利要求5所述阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于所述反应步骤为(1)将阿托伐他汀叔丁酯加入到C1-C6醇溶剂或卤代烃溶剂或水中，搅拌溶解；(2)向上述溶液中加入有机酸或无机酸溶液，在70-80°C左右搅拌，加热回流，溶液很快澄清，约1- 后，反应完全；(3)继续加入碱性氨基酸，加热回流约25-3 后，停止反应；(4)旋蒸除去溶剂，除去多余的碱性氨基酸，即得阿托伐他汀氨基酸盐，其中阿托伐他汀叔丁酯盐酸碱性氨基酸的摩尔当量比为1:1:3。
7.根据权利要求5或6所述阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于所述C1-C6 醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇溶剂，所述无机酸为盐酸、三氟乙酸、 冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸，所属卤代烃溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷。
8.一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于反应步骤为阿托伐他汀叔丁酯C4tlH47FN2O5溶解在C1-C6的醇溶剂中或卤代烃溶剂或水中一向溶液中加有机酸或无机酸 —向溶液中加入有机碱或无机碱一向溶液中加有机酸或无机酸一再加入碱性氨基酸一得到阿托伐他汀氨基酸盐溶液一溶液中析出晶体即阿托伐他汀氨基酸盐，
9.根据权利要求8所述阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法，其特征在于反应步骤如下(1)在反应器中加入阿托伐丁叔丁酯和C1-C6的醇溶剂搅拌溶解；(2)再加入的有机酸或无机酸溶液，在室温30-35°C搅拌反应，反应液开始时为白色悬浊液，经过一段时间后变为无色透明，经TLC检测反应完成；用向溶液中加入有机碱或无机碱调节溶液至中性或弱碱性，再向溶液中加入有机碱或无机碱溶液，TLC跟踪反应，得到此时溶液为阿托伐他汀的盐溶液；(3)用有机酸或无机酸溶液调节溶液PH= 3-4，此时溶液为阿托伐他汀酸溶液；再调节溶液至弱酸性，再向溶液中加入1-1. 5摩尔当量的碱性氨基酸，在70-80°C下加热回流6-7 小时，旋蒸除去溶剂，真空干燥l_3h，C1-C6的醇溶剂溶解干燥后的固体，过滤除去碱性氨基酸，除去C1-C6的醇溶剂，残渣用真空油泵干燥池，得到阿托伐他汀氨基酸盐；其中所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、 碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，所述有机碱为氨水、氢氧化铵、 甲基胺、三乙胺、二乙基胺、丙基胺、丁基胺。
10.权利要求1-9之一所述的阿托伐他汀氨基酸盐在降低胆固醇药物中的应用或治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的药物中的应用或保护肝脏药物中的应用或作为提高免疫力药物同时保护肾功能药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种阿托伐他汀氨基酸盐和这些盐的制备方法，阿托伐他汀酸与碱性氨基酸反应得到这类化合物，其制备方法(1)称取阿托伐他汀酸，溶解于C1-C6的醇溶剂、水中或卤代烃溶剂中，溶解形成溶液甲；(2)称取碱性氨基酸，溶解于C1-C6的醇溶剂或水中，溶解形成溶液乙；(3)将上述乙溶液加入甲溶液，混合溶液开始澄清，从母液中析出晶体，即为阿托伐他汀的氨基酸盐。本发明制备的阿托伐他汀氨基酸盐不仅具有治疗高胆固醇血脂和混合型高脂血症的作用，还增加了氨基酸具有的功能，例如精氨酸对肝脏有保护的功能，因此所发明的盐有效弥补已知的钙盐、钾盐和钠盐等对肝脏损伤的副作用的缺陷。
文档编号A61P1/16GK102424663SQ20111035886
公开日2012年4月25日 申请日期2011年11月14日 优先权日2010年12月3日
发明者刘春磊, 张瀛, 田红旗, 程瑛, 赵巧凤 申请人:天津滨江药物研发有限公司