专利名称：一种含17种氨基酸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含17种氨基酸的药物组合物。
背景技术：
现有的17种氨基酸组合物含有盐酸根，配制时需加入大量的氢氧化钠或其它PH 值调节剂，这些辅料的加入同时也带来一些无机金属离子，而无机金属离子对氨基酸的氧化反应起崔化作用，使药液在生产及贮存过程中的稳定性降低。同时氨基酸盐酸盐本身的价格高以及PH值调节剂的加入等因素，导致不必要的成本升高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种含17种氨基酸的药物组合物，取消了组份中的盐酸精氨酸和盐酸组氨酸，改用不含氯离子的精氨酸和组氨酸；同时将组份中的盐酸赖氨酸改用刺激性较小的醋酸赖氨酸。药液按方案所列比例配合后，药液的疗效不变，PH值在5. 5-7. 0之间，不需要另外加入无机酸/碱作PH值调节剂，生产成本更低，稳定性好，质量更优。本发明的上述目的是通过这样的技术方案来实现的一种含17种氨基酸的药物组合物，包括以下原辅料脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、醋酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、亚硫酸氢钠。所述药物组合物的重量份数比例为 脯氨酸2. 9、. 83，
丝氨酸 2. 9 4. 83，
丙氨酸5. 33 8. 88，
异亮氨酸0.87 1.45，
亮氨酸1. 18 1.97，
酪氨酸0. 165 0. 28，
谷氨酸 2. 28^3. 80，
苯丙氨酸1.03 1.72，
精氨酸 2. 89 4. 82，
醋酸赖氨酸 1. 96 3. 27，
缬氨酸0. 95 1. 58，
苏氨酸 1. 12 1.87，
组氨酸0.725 1.21，
色氨酸 0. 43 0. 72，
甲硫氨酸1. 12 1. 87，
乙酰半胱氨酸0. 22、. 37，甘氨酸3. 23 5. 38， 山梨醇 50， 亚硫酸氢钠0.5。一种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，包括以下步骤
步骤一在浓配缸中加入注射用水，充入氮气并加热升温，在充氮保护下，加入酪氨酸、 异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸至全部溶解；
步骤二 在氮气保护下，将步骤一的溶解液降温，加入苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、 苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解后，再加入山梨醇，搅拌溶解；
步骤三在氮气保护下，将步骤二的溶解液降温，投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸、 组氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠，搅拌溶解； 并在该溶解液中加入针用炭进行保温吸附，循环脱炭；
步骤四在氮气保护下，将步骤三的溶解液经钛棒过滤至稀配缸，定容至全量，在溶液中加入针用炭，搅拌均勻后经微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清，即得含17种氨基酸的药物组合物，该组合物为注射剂药液。所述步骤四后的含17种氨基酸的药物组合物的药液，分装于玻璃输液瓶中，充氮保护下密封，于121°C灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检、包装后即得本发明一种含17 种氨基酸的药物组合物注射剂产品。所述步骤四后的含17种氨基酸的药物组合物的药液，氮气保护下，封装于非PVC 多层共挤膜输液袋中，于121°C灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检，加阻氧剂及外袋， 即得本发明一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。所述步骤一中，在浓配缸中加入60%的注射用水，充入氮气15分钟以上，边充氮边加热到95°C，在90-95°C充氮保护下，加入酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸30分钟直至全部溶解。所述步骤二中，在氮气保护下，将步骤一的溶解液降温至65-70°C。所述步骤三中，在氮气保护下，将步骤二的溶解液降温至55°C左右，投入脯氨酸、 丝氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠，按每IOOOmL溶液加入0. 2g针用炭，保温吸附10分钟左右，循环脱炭15分钟以上。所述步骤四中，在氮气保护下，将步骤三的溶解液经钛棒过滤至稀配缸，定容至全量，按每1000 mL溶液加入0. Ig针用炭，搅拌均勻后再经1. 0 μ m-0. 45 μ m -0. 22 μ m微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清。本发明一种含17种氨基酸的药物组合物有益效果如下
1)、产品中不含氯离子，适用人群更广泛。氯离子是细胞外液的主要阴离子，在维持体内酸碱平衡、渗透压及水电解质平衡方面起重要作用。高氯血症，代谢性酸中毒患者等在病理状态下不宜再摄入氯离子，而本发明不含氯离子，不仅适用于普通人群，同样也适用于高氯血症，代谢性酸中毒患者，所以临床使用人群更广泛。2)、生产中不需另外加入酸碱调节PH值，按组分比例配制，PH值在5. 5-7.0之间，
符合药品注册要求。3)、在保证产品质量稳定的情况下，尽可能少加入与治疗目的无关的药用辅料，符合药品注册研究相关指导原则。
4)、物料用量减少，生产成本更低。市售的盐酸精氨酸和精氨酸的价格相同，而改进后精氨酸用量比盐酸精氨酸用量降低17%，这就意味着本发明单组分单位成本降低17%， 另外本发明无需加入药用氢氧化钠，成本相对降低。5)、经质量对比研究及稳定性考察，本发明的质量及稳定性跟市售品相当或更优。 改进后的产品经质量全检和稳定性考察检验，所有的质量指标均符合规定，特别是药液透光率均在97%以上，远高于国家标准95%。6)、本发明产品无菌保证水平保证水平高。因氨基酸易被氧化，在高温下灭菌氧化反应会加激，从而导致溶液颜色变黄，代表颜色控制水平的指标“透光率”降低，本发明通过提高生产全过程氮气保护水平降低产品中的残氧量，提高产品的耐热性，使产品可耐受 117°C甚至121°C的高温灭菌，药液透光率仍在合格标准范围内，标准规定为不低于95%; 其它同类产品多采用115°C甚至更低的灭菌工艺，其产品无菌保证水平FO值最多只能达到 8，本发明产品无菌保证水平FO值大于12。
具体实施方式
实施例1
1)、称取组合物中的以下重量的原辅料
脯氨酸丙氨酸亮氨酸谷氨酸精氨酸缬氨酸组氨酸甲硫氨酸甘氨酸
2. 9Kg, 5. 33 Kg,
1.18 Kg,
2.28 Kg,
2.89 Kg, 0. 95 Kg,
0.725 Kg,
1.12 Kg,
3.23 Kg,
亚硫酸氢钠0. 5 Kg,
丝氨酸 2. 9 Kg, 异亮氨酸0. 87 Kg, 酪氨酸 0. 165 Kg, 苯丙氨酸 1.03 Kg, 醋酸赖氨酸 1. 96 Kg, 苏氨酸1. 12 Kg,
色氨酸 0. 43 Kg, 乙酰半胱氨酸0. 22 Kg, 山梨醇 50 Kg, 加注射用水至全量1000L。2)、在浓配缸中加入约600L注射用水，充入氮气15分钟以上，边充氮边加热到 95°C，在90-95°C充氮保护下，加入酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸30分钟直至全部溶解，得到溶解液，整个过程氮气保护。3)、在氮气保护下，将上述2中溶解液降温到65_70°C，加入称重量的苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解后，再加入称重量的山梨醇，搅拌溶解。4)、在氮气保护下，将上述3中溶解液降温到55°C左右，投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加入0. 2 Kg针用炭， 保温吸附10分钟，循环脱炭15分钟以上。5)、在氮气保护下，将上述4中溶解液经钛棒过滤至稀配缸，定容至全量1000L，加入0.1 Kg针用炭，拌均勻后再经1.0 μ m-o. 45 μ m _0. 22 μ m微孔滤器逐级过滤至药液澄清，即得含17种氨基酸的药物组合物，该组合物为注射剂药液。药液总浓度是7. 98%，其中总氨基酸浓度是2. 93%。分装于玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，充氮保护下上丁基胶塞，轧盖密封，于121°C灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检、包装即得本发明的一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。于氮气保护下，将精滤后的药液封装于非PVC多层共挤膜输液袋中，每袋装250ml 或500ml，12rC灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检，加阻氧剂及外袋，即得本发明的一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。实施例2
1)、称取组合物中的以下重量的原辅料
脯氨酸4. 83 Kg丝氨酸4. 83 Kg丙氨酸8. 88 Kg异亮氨酸1. 45 Kg亮氨酸1.97 Kg酪氨酸0. 28 Kg谷氨酸3.80 Kg苯丙氨酸1. 72 Kg精氨酸4.82 Kg醋酸赖氨酉I 3. 27 Kg缬氨酸1. 58 Kg苏氨酸1. 87 Kg组氨酸1. 21 Kg色氨酸 0 72 Kg
甲硫氨酸1. 87 Kg乙酰半胱氨酸0. 37 Kg
甘氨酸 5. 38 Kg山梨醇50 Kg
亚硫酸氢钠0. 5 Kg加注射用水至全量1000L。2)、在浓配缸中加入约600L注射用水，充入氮气15分钟以上，边充氮边加热到 95°C，在90-95°C充氮保护下，加入酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸30分钟直至全部溶解，得到溶解液，整个过程氮气保护。3)、在氮气保护下，将上述2中溶解液降温到65_70°C，加入称重量的苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解后，再加入称重量的山梨醇，搅拌溶解。4)、在氮气保护下，将上述3中溶解液降温到55°C左右，投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加入0. 2 Kg针用炭， 温吸附10分钟，循环脱炭15分钟以上。5)、在氮气保护下，将上述4中溶解液经钛棒过滤至稀配缸，定容至全量1000L，加入0.1 Kg针用炭，搅拌均勻后再经1.0 μ m-o. 45 μ m _0. 22 μ m微孔滤器逐级过滤至药液澄清，即得含17种氨基酸的药物组合物，该组合物为注射剂药液。药液总浓度是9. 935%，其中总氨基酸浓度是4. 885%。分装于玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，充氮保护下上丁基胶塞，轧盖密封，于 121°C灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检、包装即得本发明的一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。于氮气保护下，将精滤后的药液封装于非PVC多层共挤膜输液袋中，每袋装250ml 或500ml，12rC灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检，加阻氧剂及外袋，即得本发明的一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。实施例3
1)、称取组合物中的以下重量的原辅料 脯氨酸4. 5 Kg丝氨酸 4. 5 Kg
丙氨酸 7 Kg异亮氨酸 1. 1 Kg亮氨酸1. 5 Kg 谷氨酸3. 2 Kg 精氨酸3. 2 Kg
缬氨酸1. 0 Kg
组氨酸1. 0 Kg 甲硫氨酸1. 5 Kg 甘氨酸4. 0 Kg
酪氨酸 0. 2 Kg 苯丙氨酸 1. 3 Kg 醋酸赖氨酸 3. 0 Kg 苏氨酸 1.65Kg 色氨酸0. 5 Kg 乙酰半胱氨酸0. 3 Kg 山梨醇 50 Kg
亚硫酸氢钠0. 5 Kg
加注射用水至全量1000L。2)、在浓配缸中加入约600L注射用水，充入氮气15分钟以上，边充氮边加热到 95°C，在90-95°C充氮保护下，加入酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸30分钟直至全部溶解，得到溶解液，整个过程氮气保护。3)、在氮气保护下，将上述2中溶解液降温到65_70°C，加入称重量的苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解后，再加入称重量的山梨醇，搅拌溶解。4)、在氮气保护下，将上述3中溶解液降温到55°C左右，投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加入0. 2 Kg针用炭， 温吸附10分钟，循环脱炭15分钟以上。5)、在氮气保护下，将上述4中溶解液经钛棒过滤至稀配缸，定容至全量1000L，加入0. IKg针用炭，搅拌均勻后再经1. 0 μ m-o. 45 μ m -0. 22 μ m微孔滤器逐级过滤至药液澄清，即得含17种氨基酸的药物组合物，该组合物为注射剂药液。药液总浓度是8. 995%，其中总氨基酸浓度是3. 945%。分装于玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，充氮保护下上丁基胶塞，轧盖密封，于 121°C灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检、包装即得本发明的一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。于氮气保护下，将精滤后的药液封装于非PVC多层共挤膜输液袋中，每袋装250ml 或500ml，12rC灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检，加阻氧剂及外袋，即得本发明的一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。
权利要求
1.一种含17种氨基酸的药物组合物，其特征在于，包括以下原辅料脯氨酸、丝氨酸、 丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、醋酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸 、组氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、亚硫酸氢钠。
2.根据权利要求1所述一种含17种氨基酸的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的重量份数比例为脯氨酸2. 9、. 83， 丝氨酸2. 9 4. 83， 丙氨酸5. 33 8. 88， 异亮氨酸0.87 1.45， 亮氨酸1. 18 1.97， 酪氨酸0. 165 0. 28， 谷氨酸 2. 28^3. 80， 苯丙氨酸1.03 1.72， 精氨酸 2. 89 4. 82， 醋酸赖氨酸1.96 3. 27， 缬氨酸0. 95 1. 58， 苏氨酸 1. 12^1.87, 组氨酸0.725 1.21， 色氨酸0. 43 0. 72， 甲硫氨酸1. 12 1. 87， 乙酰半胱氨酸0.22、. 37， 甘氨酸3. 23 5. 38， 山梨醇50， 亚硫酸氢钠0.5。
3.—种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，其特征在于包括以下步骤步骤一在浓配缸中加入注射用水，充入氮气并加热升温，在充氮保护下，加入酪氨酸、 异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸至全部溶解；步骤二 在氮气保护下，将步骤一的溶解液降温，加入苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、 苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解后，再加入山梨醇，搅拌溶解；步骤三在氮气保护下，将步骤二的溶解液降温，投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸、 组氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠，搅拌溶解； 并在该溶解液中加入针用炭进行保温吸附，循环脱炭；步骤四在氮气保护下，将步骤三的溶解液经钛棒过滤至稀配缸，定容至全量，在溶液中加入针用炭，搅拌均勻后经微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清，即得含17种氨基酸的药物组合物，该组合物为注射剂药液。
4.根据权利要求3所述一种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，其特征在于，所述步骤四后的含17种氨基酸的药物组合物的药液，分装于玻璃输液瓶中，充氮保护下密封， 于121°C灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检、包装后即得本发明一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。
5.根据权利要求3所述一种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，其特征在于，所述步骤四后的含17种氨基酸的药物组合物的药液，氮气保护下，封装于非PVC多层共挤膜输液袋中，于121°C灭菌15分钟或117°C灭菌30分钟，灯检，加阻氧剂及外袋，即得本发明一种含17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。
6.根据权利要求3所述一种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，其特征在于，所述步骤一中，在浓配缸中加入60%的注射用水，充入氮气15分钟以上，边充氮边加热到95°C， 在90-95°C充氮保护下，加入酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸30 分钟直至全部溶解。
7.根据权利要求3所述一种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，其特征在于，所述步骤二中，在氮气保护下，将步骤一的溶解液降温至65-70°C。
8.根据权利要求3所述一种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，其特征在于，所述步骤三中，在氮气护下，将步骤二的溶解液降温至55°C左右，投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、 精氨酸、组氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠，按每IOOOmL溶液加入0. 2g针用炭，保温吸附10分钟左右，循环脱炭15分钟以上。
9.根据权利要求3所述一种含17种氨基酸的药物组合物制备方法，其特征在于，所述步骤四中，在氮气保护下，将步骤三的溶解液经钛棒过滤至稀配缸，定容至全量，按每1000 mL溶液加入0. Ig针用炭，搅拌均勻后再经1. 0 μ m-0. 45 μ m -0. 22 μ m微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清。
全文摘要
一种含17种氨基酸的药物组合物，包括以下原辅料脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、醋酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸 、甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、亚硫酸氢钠。本发明产品中不含氯离子，适用人群更广泛；生产中不需另外加入酸碱调节pH值，按组分比例配制，pH值在5.5-7.0之间，符合药品注册要求物料用量减少，生产成本更低；质量及稳定性跟市售品相当或更优。
文档编号A61K31/401GK102552251SQ20121003370
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月15日 优先权日2012年2月15日
发明者刘义, 刘先言, 阙宗彬 申请人:八峰药化宜昌有限责任公司