复方氨基酸注射液17aa-i的药物组合物和用途

复方氨基酸注射液17aa-i的药物组合物和用途
【专利摘要】本发明提供复方氨基酸注射液(17AA-I)新的药物组合物。本发明的药物组合物，可用于制备蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者、改善手术后病人的营养状况、以及代谢性酸中毒等的预防或治疗的药物中的应用，使所得产品在临床使用上更具有新的适应人群或更好的针对性和更好的临床安全性。
【专利说明】复方氨基酸注射液17AA-1的药物组合物和用途

【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体地说是提供用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨 基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况等作用的复方氨基 酸注射液（17AA-I)的药物组合物以及其制备和用途。本发明的产品更适应于代谢性酸中 毒或高氯型代谢性酸中毒的等诸多疾病或症状下需要补充17AA-I氨基酸注射液的患者， 本发明产品在临床使用上具有更广泛的安全性或更多或更新的适应症或适应人群等。

【背景技术】
[0002] 蛋白质是形成细胞结构的主要成分，蛋白质结构的基本单元是氨基酸，人体每天 需要摄入一定量的蛋白质以满足生命活动的需要，当因某种原因无法由胃肠道摄入足够量 时，就必须从静脉输入氨基酸溶液予以补充。蛋白质营养对疾病的防治具有重要意义，特别 是在外科创伤或术后，病人机体中蛋白质分解或代谢急剧增加，很快出现氮负平衡，使病情 进一步恶化。据报道称，住院病人死亡中有10?30%死亡的直接原因或主要原因是营养 不良。由于静脉高营养剂的使用，使许多重危病人转危为安。目前，临床上使用的静脉高营 养剂主要有水解蛋白和复合氨基酸输液。含有17种氨基酸的复方氨基酸注射液是非常重 要的氨基酸补充剂，在临床上起着重要的作用。复方氨基酸注射液（17AA-I)作为氨基酸类 药（国家药品标准WS-10001-(HD-0847)-2002)，用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸 不能满足机体代谢需要的患者，亦用于改善手术后病人的营养状况，但现有制剂在一些情 况输入体内可能导致酸碱失衡或其它不良反应或适应症受到限制等，导致一些疾病不能使 用或使用后出现意料不到的不良问题等，或使得临床的对该药物或该种药物的选择性受到 限制，使得其成为药剂学或药理学或及相关学科研究的关注点或研究的对象。


【发明内容】

[0003] 现有的复方氨基酸注射液（17AA-I)在有的情况下并不适于高氯型代谢性酸中毒 的患者。大面积烧伤患者常多发生高钠、氯血症，治疗烧伤病人时，在急性期或危重期，为解 救患者的生命，需要迅速补给营养时可采用氨基酸输液，以保证病患者的胃肠功能及身体 各项机能的迅速恢复。对于上述患者，或出现上述疾病的患者的症状可能在临床上不易判 断，输入复方氨基酸注射液（17AA-I可能加重病情或出现严重的生命危险，长期以来这种 不合理的情况被熟视无睹，这也就是说复方氨基酸注射液（17AA-I)存在严重的缺陷。我们 发现，包括易出现代谢性酸中毒等多种不同疾病情况下给予注射现有的复方氨基酸注射液 (17AA-I)亦存在缺陷或不足或不令人满意或存在不同程度的隐患，在人命关天或越来越注 重个性治疗的情况下，这很大程度上降低了用药的安全性和方便性或适应性，因此，我们经 过研究为临床提供新的新型复方氨基酸注射液（17AA-I)的药物组合物，提供新的药物组 合物的制剂，提供新的比现有制剂更优的药物组合物制剂，不仅减少不同情况的不良反应， 提高临床治疗效果，为临床提供新的选择，并满足临床在不同情况下的需要。
[0004] 本发明的新的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，每1000ml溶液中含有主 药组分为：
[0005] 药物组合物1，每1000ml中含有主药组份：
[0006] L-异亮氨酸 0. 696-1. 05 克；
[0007] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0008] L-赖氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸赖氨酸1. 57-2. 36克；
[0009] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0· 896-1. 35克；
[0010] L-苯丙氨酸 0.82-1. 24 克；
[0011] L-苏氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0012] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0013] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克；
[0014] L-缴氛酸 0· 76-1. 14 克；
[0015] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0016] L-组氨酸 0· 58_0· 88 克；
[0017] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0018] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0019] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0020] L-丝氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0021] N-乙酰-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克；
[0022] L-谷氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0023] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种40-60克；
[0024] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0-8. 0克；
[0025] 或药物组合物2 :每1000ml中含有主药组份：
[0026] L-异亮氨酸 0· 696-1. 05 克；
[0027] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0028] L-赖氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸赖氨酸1. 57-2. 36克；
[0029] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克；
[0030] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0031] L-苏氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0032] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0033] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克；
[0034] L-缬氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0035] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0036] L-盐酸组氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 78-1. 18 克；
[0037] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0038] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0039] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0040] L-丝氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0041] N-乙酰-L-半胱氨酸（C5H9N03S) 0· 17-0. 27 克；
[0042] L-谷氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0043] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种40-60克；
[0044] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0-8. 0克；
[0045] 或药物组合物3 :每1000ml中含有主药组份：
[0046] L-异亮氨酸 0· 70-1. 05 克；
[0047] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0048] L-盐酸赖氨酸 1. 39-2. 09 克，；
[0049] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0· 896-1. 35克；
[0050] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0051] L-苏氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0052] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0053] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克，或L-盐酸精氨酸 2. 80-4. 20 克；
[0054] L-缬氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0055] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0056] L-组氨酸 0· 58_0· 88 克；
[0057] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0058] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0059] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0060] L-丝氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0061] N-乙酰-L-半胱氨酸0· 17-0. 27克；
[0062] L-谷氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0063] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种40-60克；
[0064] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0-8. 0克；
[0065] 或药物组合物4 :每1000ml中含有主药组份：
[0066] L-异亮氨酸 0· 70-1. 05 克；
[0067] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0068] L-赖氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸赖氨酸1. 57-2. 36克；
[0069] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克；
[0070] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0071] L-苏氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0072] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0073] L-盐酸精氨酸2. 80-4. 20克；
[0074] L-缬氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0075] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0076] L-组氨酸 0· 58_0· 88 克；
[0077] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0078] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0079] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0080] L-丝氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0081] N-乙酰-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克；
[0082] L-谷氨酸 1. 82-2. 74 克；
[0083] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种40-60克；
[0084] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0-8. 0克；
[0085] 或药物组合物5 :每1000ml中含有主药组份：
[0086] L-异亮氨酸 0· 70-1. 05 克；
[0087] L-亮氨酸 0· 94-1. 42 克；
[0088] L-盐酸赖氨酸 1. 39-2. 09 克，；
[0089] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克；
[0090] L-苯丙氨酸 0· 82-1. 24 克；
[0091] L-苏氨酸 0· 896_1· 35 克；
[0092] L-色氨酸 0· 34-0. 52 克；
[0093] L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克；
[0094] L-缬氨酸 0· 76-1. 14 克；
[0095] 甘氨酸 2. 58-3. 88 克；
[0096] L-盐酸组氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 78-1. 18 克；
[0097] L-酪氨酸 0· 13-0. 20 克；
[0098] L-丙氨酸 4. 26-6. 40 克；
[0099] L-脯氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0100] L-丝氨酸 2. 32-3. 48 克；
[0101] N-乙酰-L-半胱氨酸0· 17-0. 27克；
[0102] L-谷氨酸 1.82-2. 74 克；
[0103] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种40-60克；
[0104] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0-8. 0克；
[0105] 更优选的药物组合物为：
[0106] 或药物组合物6 :每1000ml中含有主药组份：
[0107] L-异亮氨酸 0.87g;
[0108] L-亮氨酸 1.18g;
[0109] L-醋酸赖氨酸1. 965克，或L-赖氨酸1. 393克；
[0110] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0111] L-苯丙氨酸 1.03g;
[0112] L-苏氨酸 1.12g;
[0113] L-色氨酸 0. 43g;
[0114] L-醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克；
[0115] L-缬氨酸 0. 95g;
[0116] 甘氨酸 3.23g;
[0117] L-组氨酸 0.73 克；
[0118] L-酪氨酸 0.165g;
[0119] L-丙氨酸 5.33g;
[0120] L-脯氨酸 2. 90g;
[0121] L-丝氨酸 2.90g;
[0122] N-乙酰-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0123] L-谷氨酸 2. 28g;
[0124] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种45-55克；
[0125] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0. 01-3. 0g克；
[0126] 或药物组合物7 :每1000ml中含有主药组份：
[0127] L-异亮氨酸 0.87g;
[0128] L-亮氨酸 1. 18g;
[0129] L-醋酸赖氨酸1. 965克，或L-赖氨酸1. 393克，或L-盐酸赖氨酸1. 74g ;
[0130] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0131] L-苯丙氨酸 1.03g;
[0132] L-苏氨酸 L12g;
[0133] L-色氨酸 0.43g;
[0134] L-醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克；
[0135] L-缬氨酸 0.95g;
[0136] 甘氨酸 3. 23g;
[0137] L-盐酸组氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 98g ;
[0138] L-酪氨酸 0.165g;
[0139] L-丙氨酸 5.33g;
[0140] L-脯氨酸 2.90g;
[0141] L-丝氨酸 2.90g;
[0142] N-乙酰-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0143] L-谷氨酸 2.28g;
[0144] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种45-55克；
[0145] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0. 01-3. 0g克；
[0146] 或药物组合物8 :每1000ml中含有主药组份：
[0147] L-异亮氨酸 0.87g;
[0148] L-亮氨酸 1.18g;
[0149] L-盐酸赖氨酸1. 74g ;
[0150] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0151] L-苯丙氨酸 L03g;
[0152] L-苏氨酸 L12g;
[0153] L-色氨酸 0.43g;
[0154] L-精氨酸 2. 89 克；
[0155] L-缬氨酸 0.95g;
[0156] 甘氨酸 3. 23g;
[0157] L-组氨酸(λ 73 克；
[0158] L-酪氨酸 0.165g;
[0159] L-丙氨酸 5.33g;
[0160] L-脯氨酸 2.90g;
[0161] L-丝氨酸 2.90g;
[0162] N-乙酰-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0163] L-谷氨酸 2.28g;
[0164] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种45-55克；
[0165] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0. 01-3. 0g克；
[0166] 或药物组合物9 :每1000ml中含有主药组份：
[0167] L-异亮氨酸 0.87g;
[0168] L-亮氨酸 1. 18g;
[0169] L-醋酸赖氨酸1. 965克，或L-赖氨酸1. 393克，或L-盐酸赖氨酸1. 74g ;
[0170] L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ;
[0171] L-苯丙氨酸 1.03g;
[0172] L-苏氨酸 L12g;
[0173] L-色氨酸 0.43g;
[0174] L-盐酸精氨酸3. 50g ;
[0175] L-缬氨酸 0.95g;
[0176] 甘氨酸 3. 23g;
[0177] L-组氨酸 0.73 克；
[0178] L-酪氨酸 0.165g;
[0179] L-丙氨酸 5. 33g;
[0180] L-脯氨酸 2. 90g;
[0181] L-丝氨酸 2.90g;
[0182] N-乙酰-L-半胱氨酸0· 22g ;
[0183] L-谷氨酸 2. 28g;
[0184] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种45-55克；
[0185] 另可含辅料抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或稳定剂0. 01-3. 0g克；
[0186] 本发明的药物组合物中，不同组分的使用形式可不一样，如：组氨酸盐酸盐或 L-组氨酸盐酸盐可以是使用其结晶水合物（组氨酸盐酸盐1水合物）（C6H9N30 2 ·Ηα ·Η20)、 L-盐酸半胱氨酸通常是L-盐酸半胱氨酸1水合物、葡萄糖包括其水合物、葡萄糖1水合物， 山梨醇或木糖醇或甘露醇的结晶水合物，若使用其无水物，其含量或投料量可以依据分子 量进行相应的折算；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学或生物 医学规则进行。
[0187] 在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式（包 括其盐或水合物）在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。
[0188] 本发明提及的原辅料或原、辅料是指不同的药物性质的组分，从治疗或药理功能 上划分，以17种不同氨基酸、山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种为原料或主药或 主药组分；抗氧剂或稳定剂、pH调节剂、注射用水和活性炭等为辅料。
[0189] 本发明的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，该药物组合物的溶液中可含 有药学上可接受的抗氧剂或稳定剂，抗氧剂或稳定剂选自：酒石酸或L-酒石酸或其药学上 接受的盐、苹果酸或L-苹果酸或其药学上接受的盐、抗坏血酸及其盐D-抗坏血酸与L-抗 坏血酸及其盐，D-抗坏血酸钠与L-抗坏血酸钠、柠檬酸或柠檬酸一水合物或其药学上接受 的盐、迭迭香酸、亚硫酸氢钠、或焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙4水 合物（依地酸钙钠盐）、乙二胺四乙酸二钠、EDTA二钠二水合物、乙二胺四乙酸、氨基三乙 酸、二亚乙基三胺五乙酸（DTPA)、谷胱甘肽、L-半胱氨酸、L-盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱 氨酸1水合物、L-半胱氨酸、L-苏氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、L-缬 氨酸、L-色氨酸、甲硫氨酸或L-甲硫氨酸、等药学上可接受的消旋或旋光性的、或DL、D或 L-氨基酸或其药学上接受的盐、或其药学上接受的盐或其结晶水合物中的一种或几种，每 1000ml注射液中含有抗氧剂或稳定剂0?8. Og ;较优选的形式为，每1000ml注射液中含有 抗氧剂或稳定剂〇· 〇lg?3. 0g。
[0190] 本发明的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物的溶液的pH值为5. 00-7. 00， 较优选pH值为5. 50-7. 00, pH值的控制，通常在于用药学上可接受的pH调节剂调节溶液的 pH值。
[0191] 本发明的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物的溶液的制备过程中，其pH调 节剂选自醋酸、磷酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物、酒石酸、乳酸或其药学上接受的盐、氢氧化 钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钠7水合物 或磷酸三钠、醋酸钠、乳酸钠、酒石酸氢钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠或柠檬酸三钠2水合物等 药学上接受的酸或碱或其结晶水合物中的一种或几种，药学上可接受的pH调节剂为药学 上接受的酸或碱为广义的路易斯酸或广义的路易斯碱。其药学上接受的pH调节剂在本发 明的每l〇〇〇ml注射液可含有0-20. 00克或更多，所使用的pH调节剂以其有效成分或分子 式来计算其重量或根据浓度或密度等数据来计算相应的体积。所使用的pH调节剂以水溶 液的形式在制备制剂的过程中加入到组合物的溶液中。当采用碱性溶液来调节pH值时（碱 性溶液可用碱来制备，如氢氧化钠，也可用柠檬酸三钠、硫酸氢钠等的一种或多种），一旦加 过量等，可用酸性溶液回调，以控制一个合适的pH值（pH约为5. 50-7. 00左右），反之亦然。
[0192] 本发明的新的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，其制备方法包括：
[0193] 方法一、在配药罐中加入适量的注射用水（注射用水通常为总量55-80%，不足时 可补加），在生产过程中采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，在全程 充氮下，在水温约为95°C -50°C之间依次或分段投入原辅料：山梨醇或木糖醇或甘露醇或 其中一种或数种、组合物处方中的各个氨基酸：酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨 酸、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、赖氨酸或醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸或其盐、丙 氨酸、脯氨酸、丝氨酸、组氨酸或其盐和色氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸等，搅拌至全溶，用适 量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为5. 20-7. 00左右，加注射用水定 容到规定量，加入0.05-3% (w/v，重量体积比：克/毫升）的药用活性炭，均匀搅拌，并保持 5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0. 45um，0. 22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将 精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋或输液瓶（包括玻璃输液瓶或塑料输液瓶）中，每袋 或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml或其它任意体积规格（200ml、 400ml、600ml等），非PVC多层共挤输液袋封口或输液瓶中加塞、压盖、乳铝盖，于105-121 °C 灭菌8-40分钟，灯检，非PVC多层共挤输液袋封口后可再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即 得本发明的含17种氨基酸的药物组合物。在制备过程中若出现氨基酸等组分的损失，可在 过程中按损失量补加相应的氨基酸或山梨醇或木糖醇或甘露醇等，以维持本发明的药物组 合物的每1000ml溶液中各组分的含量符合处方规定或药典规定或使得其含量在标示量的 90-110%或85-115%或80-110%的范围内，这在药学领域内是可以理解的。
[0194] 方法二、本发明的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物的制备方法，也可包括 以下步骤或方法：（一）：在浓配罐中加入适量的注射用水（注射用水通常为总量0.5-8%， 不足时可补加），充入氮气并加热升温，在充氮保护下，加山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中 一种或数种，搅拌使溶解，（二）：在浓配罐中加入适量的注射用水，充入氮气并加热升温， 在充氮保护下，加入酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，搅拌并煮沸至全部溶解； (三）：在氮气保护下，将（二）的溶解液降温，在其中加入苯丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸或其 盐、苏氨酸、门冬氨酸、甘氨酸，搅拌溶解；（四）：在氮气保护下，将（三）的溶解液降温， 投入脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐、组氨酸或其盐、色氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸 以及抗氧剂或稳定剂，搅拌溶解，搅拌溶解后，再加入（一）的溶液；测定PH，若pH不在为 5. 20-7. 00之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为5. 20-7. 00 之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环脱炭；在氮气保护下，将溶液 经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，在溶液中加入针用炭，搅拌均匀后经微孔滤器逐级过滤 至溶解液澄清，即得含17种氨基酸的药物组合物药液；药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液 瓶输液瓶中加塞、压盖、乳铝盖或非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121°C灭菌 15分钟或115-117°C灭菌30分钟，灯检、包装，即得17种氨基酸的药物组合物注射剂产品。 本制备在配置过程可全程冲氮保护。
[0195] 方法三、本发明的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物的制备方法，也可包括 以下步骤或方法：1)、在一配料桶中加入称量好的山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或 数种，加入注射用水适量（注射用水通常为总量0. 5-8%，不足时可补加），加入0. 1-1 %活 性炭，搅拌加热煮沸15分钟，冷至65-80°C，通氮气15-30分钟，待用；2)、在浓配缸中加入 相当于总量约50-70 %的注射用水，边加热边充氮10-30分钟，100-90°C时加入抗氧剂，搅 拌使其溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解；3)、在氮气保护 条件下，对步骤2)所得溶液降温至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、赖氨酸或其 盐、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸或其盐、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸，搅拌溶解；4)、在氮气保护条件 下，对步骤3)所得溶液降温至45-65°C，加入组氨酸或其盐、色氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸， 搅拌溶解；5)、在氮气保护条件下，向步骤4)所得溶液中打入步骤1)的溶液，该溶液通过钛 棒过滤除碳打入，将溶液温度降至36-48°C，然后再加入酸或碱调节pH值到5. 50-7. 00之 间；6)、在氮气保护条件下，向步骤5)所得溶液中加注射用水定容，再加入0.01-1 % (w/v) 药用炭进行吸附，均匀搅拌，并保持10-30分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0. 45um，0. 22um微 孔滤芯连续精滤；至可见异物符合规定，测半成品合格后，于氮气流保护下将精滤液灌装到 输液瓶中，每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml，加塞、压盖、乳铝盖，在 105-121°C灭菌8-40分钟、灯检、包装，得本发明的复方氨基酸注射液产品。
[0196] 方法四、本发明的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物的制备方法，也还可包 括或按照以下步骤或方法或按照以下步骤或方法来叙述：（1)按每l〇〇〇ml处方称取符合 质量标准的各种组分；(2)在氮气的保护下用适量的注射用水溶解（注射用水通常为总量 60-80%左右，不足时可补加），然后用药学可接受的酸或/和碱调节pH值至5. 5?7. 0， 并加注射用水使溶液至全量l〇〇〇ml，搅拌均匀后加入活性炭；(3)上述溶液脱炭后，先后经 0. 45um和0. 22um微孔过滤器等过滤，通氮气下打循环至可见异物符合规定，测半成品合格 后，两次充氮气灌装于输液瓶中，后分装，输液瓶中加塞、压盖、乳错盖或非PVC多层共挤输 液袋中，充氮保护下密封；(4)在105?121°C下灭菌8?40分钟即可。
[0197] 在制备本发明的药物组合物过程中，山梨醇或木糖醇或甘露醇的溶解过程可单 独用注射用水溶解，首先单独用0.05-3% (w/v)的药用活性炭并保持5-40分钟，脱炭 后备用，并在任一个环节与氨基酸溶液混合，再一并进行相关操作，整个过程可冲氮。制 备过程中，注射用水的溶解氧一般控制在lmg/L以内，更优在在0. 5mg/L以内。制备过 程中可见异物（或不溶性微粒）的检查[符合中国药典2010版规定，或国家药品标准 WS-10001-(HD-0847)-2002)]、半成品的检测，可以是常态化操作，可以贯穿每一个方法中。 本发明通常参照国家药品标准WS-10001 - (HD-0847) -2002)测定组合物中各氨基酸的含 量，参照国家药品标准0^^^-324)-2003?]测定木糖醇的含量；山梨醇的含量参考中国 药典2010版第二增补版271页方法测定。本发明的实施例提到"参照相关方法"测定组合 物中的氨基酸含量等，即为参考或参照上述方法，如果非特指的话。
[0198] 参照药品标准15^^-324)-20032测定室温留样3个月的本发明的药物组合物中 各氨基酸、木糖醇的含量，发现均在标示量的范围内；
[0199] 本发明的药物组合物的制备过程中，去热源和除菌方式可以是加入配液量 0.05-3.0%的活性炭去热源或内毒素，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去 热源。微孔滤膜除菌，一般用〇.45um和0.22um微孔过滤器等过滤。超滤方法中，超滤器可 选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留 相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子 质量3000-60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量4000-30000的超滤膜。
[0200] 本发明的药物组合物的制备过程中，可预先用0. 05-0. 5% (g/ml)的EDTA_2Na溶 液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器3-15分钟；再用注射用水冲洗不锈钢生产管道 及生产用容器，至冲洗水pH值为5. 5-6. 5,以降低金属离子等对本发明的药物组合物溶液 制备的影响等。
[0201] 在本发明的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物的制备方法中，不同的方法 中的步骤也可以交叉或交错或交互或单独使用以完成本发明，这并不是限制本发明，譬如， 抗氧剂或稳定剂可在溶解原辅料的任意步骤中加入溶解。
[0202] 本发明使用的输液瓶或袋可为留有足够的空间的输液瓶或袋，以便冲氮气置换空 气保护药液或在临床使用过程添加其它药液多至20、50、100、200ml、400ml、500ml或更多。 对本发明中的多个实施例的样品，按照药典的规定进行室温留样3个月的考察实验，各项 制备均符合17AA-I复方氨基酸注射液的中国药典规定，表明本发明的制备方法是可行的。
[0203] 对于各组分的量的数据上的四舍五入的规则，在药学上可理解的范围内或在科学 计数的情况下，本发明对此进一步阐明。本发明的药物组合物中的各组分的量，譬如，在 一个药物组合物中，在l〇〇〇ml溶液中赖氨酸或L-赖氨酸的含量可以是1. 39266克，也可 以是1. 39克或1. 393克；或另一个组合物中，在1000ml溶液中L-精氨酸的含量可以是 L-精氨酸2. 315克，也可以是2. 31克，也可以是2. 32克，这可根据不同情况下指定或制订 或制定的四舍五入的规定或规则而定，均在误差范围之内；在1000ml溶液中L-醋酸赖氨 酸的含量可以是1. 9647克的含量可以是1. 96g的含量可以是1. 965g，也同样根据不同情 况下指定或制订或制定的四舍五入的规定或规则或依据投料量在3. 2136克左右，符合质 量标准在一定范围或数据误差可以在一定范围的原则而定；L-醋酸赖氨酸的范围可以是 1. 57178-2. 35767克，也可以是1. 57-2. 36克，两者是等同的或相似的；在1000ml溶液中的 含量可以是L-组氨酸0. 725358克或0. 725克或0. 73克，亦均在误差范围之内，这在药物 制剂上是可以理解的。其它所有各组分（譬如盐酸组氨酸、乙酰胱氨酸、赖氨酸等）的量也 依此类推；也更可依据四舍五入的规则进一步类推，依据个组分本身的分子量或质量之间 的计量关系，在小数点位数上或精确到不同小数点的位数上进行延伸，这在药物制剂或制 剂工艺上是可以理解的。
[0204] 本发明不仅提供山梨醇作为人体的能源物质，而且提供D-山梨醇或L-山梨醇、木 糖醇、甘露醇或其结晶水合物作为人体的能源物质，提供更多的选择，在不同的情况下可以 起到维持热量的作用，与氨基酸同时输入后，可以明显改善氨基酸的代谢作用，为蛋白质的 合成提供能源，抑制氨基酸异生糖原的浪费，使氨基酸能充分的被机体利用。氨基酸输液在 能量供给充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成 酶类、激素、抗体、结构蛋白，促进组织愈合，恢复正常生理功能。
[0205] 本发明的药物组合物的用法用量：通常为静脉滴注，一般一次250?500ml，滴注 速度一般每分钟20?60滴，一般情况下，一天可以一到六次或视具体情况增减，儿童减量。
[0206] 本发明的创新药物组合物具有众多显著的优点或出乎意料之点，这在过去被忽视 或不被觉察或更彰显现有技术的缺陷。与现有的复方氨基酸注射液17AA-I产品相比之下， 本发明的药物组合物更有优点如下：
[0207] 1、尽管丙氨酸的混旋物或DL-丙氨酸与L-丙氨酸有显著的差异，苯丙氨酸的混旋 物或DL-苯丙氨酸与L-苯丙氨酸同样有显著的差异，有一半不能为机体有效利用，苏氨酸 的混旋物或DL-苏氨酸与L-苏氨酸同样有显著的差异，有一半不能为机体有效利用，相当 于制剂中只有一半的有效成分；但甲硫氨酸或DL-甲硫氨酸与L-甲硫氨酸的效果相近，而 甲硫氨酸比L-甲硫氨酸价格便宜，使得组合物的成本下降，有利于降低相关费用或成本。
[0208] 2、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸的新的比例的复方氨基酸 注射液（17AA-I)的药物组合物，提供新的有助于吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病 的治疗或康复，同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
[0209] 3、提供含有新组分L-赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射 液（17AA-I)的药物组合物，提供新的有助于吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治 疗或康复，同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
[0210] 4、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸、L-精氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液 (17AA-I)的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复， 同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
[0211] 5、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸的新的比例的药物组合物，提供新的吸收利用 的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助于减少高氯血症发生发生的可 能性；
[0212] 6、提供含有新组分L-精氨酸、L-组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液 (17AA-I)的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复， 同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
[0213] 7、提供含有新组分L-醋酸赖氨酸、L-组氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液 (17AA-I)的药物组合物，提供新的吸收利用的营养供给组合，更有助于疾病的治疗或康复， 同时也有助于减少临床给药时高氯血症发生发生的可能性；
[0214] 8、提供含有新组分L-精氨酸的新的比例的复方氨基酸注射液（17AA-I)的药物组 合物，提供新的吸收利用的营养供给的药物组合，更有助于疾病的治疗或康复，同时也有助 于减少高氯血症发生发生的可能性；
[0215] 9、本发明不仅提供含有山梨醇的药物组合物，而且提供含有木糖醇或甘露醇或 其中一种或数种的复方氨基酸注射液（17AA-I)的药物组合物；提供糖尿病患者使用的 木糖醇的氨基酸注射液、非糖尿病患者使用的氨基酸注射液、伴有脑水肿需要利尿消肿的 复方氨基酸注射液（17AA-I)的药物组合物注射液，大大拓宽原来的复方氨基酸注射液 (17AA-I)的使用范围，这亦为过去所忽视；
[0216] 10、实验表明，对于未发生酸中毒的患者但机体出现可能造成潜在影响而难以或 不易觉察的情况下，提供一种更为安全的复方氨基酸注射液（17AA-I)的药物组合物的制 齐U，以便临床医生的权衡使用；
[0217] 11、当高血压患者或不同类型的高血压患者需要复方氨基酸注射液（17AA-I)时， 提供一种或多种给高血压患者或严重高血压患者或盐型高血压患者使用复方氨基酸注射 液（17AA-I)的药物组合物，这比过去的更优，这在过去或现在的临床或临床药学所忽视或 不被重视；
[0218] 12、对于某些患者或在某些情况下，适量的或少量的氯离子对疾病的预防或治疗 也是有益的，本发明提供一种不含氯离子的或适量少的氯离子的18AA复方氨基酸注射液 的药物组合物，提供一种更个性化或更丰富的复方氨基酸注射液（17AA-I)的药物组合物， 照顾不同情况的治疗；
[0219] 13、在临床输液遇到较难判断时，给予本发明的新的复方氨基酸注射液（17AA-I) 的药物组合物，将使患者的治疗获得更好的安全性，在某些情况下尤为必要，有利于临床医 生随时用生理盐水或生理盐水配制治疗药物来进一步处理后续病情；
[0220] 14、对部分重型颅脑外伤患者、脑出血、创伤患者、肝炎或肝硬化或肝腹水患者等 的治疗，为降低病死率，改善其预后，为临床处置提供一更安全有效的选择；
[0221] 15、对患有自闭症的但又需要补充复方氨基酸注射液（17AA-I)的患者，提供一更 安全有效或更多的选择，或许这更为目前的药学或临床所忽视或未见提倡；
[0222] 16、提供含有新的抗氧剂、不含亚硫酸氢钠的药物组合物，有利于减少未来潜在的 不良反应发生率；
[0223] 17、当用醋酸赖氨酸替代盐酸赖氨酸、或精氨酸替代盐酸精氨酸、或组氨酸替代盐 酸组氨酸等时，溶液体系的pH上升，发现组合物溶液所使用的pH调节剂的量减少，也有利 于节约工时或成本等；
[0224] 18、基于相关药学或药理或临床，本发明药物组合物还有其它不同程度的优点。

【具体实施方式】
[0225] 除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被 理解为在所有的实例中以术语"约"进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的 权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性 质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考 虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
[0226] 虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所 给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的 标准偏差所必然产生的误差。
[0227] 需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用 的单数形式"一个"、"一种"以及"该"包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有 "一种化合物"的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明确地另外说明，术语"或"通常包括"和/或"。
[0228] 如本文所用，术语"得到"是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述 的含量或纯度水平包括但不限于大于90 %，95 %、96 %、97 %、98 %和99 %的含量或纯度水 平。所述的含量或纯度水平可以通过高效液相色谱等方法测定。
[0229] 本发明提到的"溶剂合物"在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分 子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明 提到氨基酸或氨基酸盐包括氨基酸或氨基酸盐的水合物，葡萄糖包括其水合物，药学上可 接受的pH调节剂包括这些pH调节剂的结晶水合物，抗氧剂也包括其结晶水合物或光学异 构体或消旋体。
[0230] 药物组合物：本文所用"药物组合物"是指药物的组合物，所述的药物组合物可以 含有至少一种药学上可接受的载体。
[0231] 本文所用"药学上可接受的赋形剂"是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药 用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
[0232] 作为非限定性实例，复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物可以任选与一种或 多种药学上可接受的辅料混合，并且可以以下列形式以无菌溶液剂形式胃肠外给药。各个 实施例的制备输液或注射剂过程中，都要对大输液制备的系统与管路进行预先清洗，这也 是输液生产过程中的必要的或常态的，在各实施例中不再一一叙述。
[0233] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征或效果或优点，而不是对本发明权利 要求的限制。
[0234] 实施例1、复方氨基酸注射液（17AA-I)的制备，处方：
[0235] L-异亮氨酸8. 7g ;L_亮氨酸11. 8g ;L_醋酸赖氨酸19. 65克；L-甲硫氨酸11. 2g ; L-苯丙氨酸10. 3g ;L_苏氨酸11. 2g ;L_色氨酸4. 3g ;L_精氨酸28. 9克；L-纟颜氨酸9. 5g ; 甘氨酸32. 3g ;L-组氨酸7. 3克；L-酪氨酸1. 65g ;L-丙氨酸53. 3g ;L-脯氨酸29. 0g ;L-丝 氨酸29. Og ;N-乙酰-L-半胱氨酸2. 2g ;L-谷氨酸22. 8g ;山梨醇500. 00克；亚硫酸氢钠 5.0 克；
[0236]

【权利要求】
1.复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，其特征在于：每1000ml中含有主药组份 为： 药物组合物1，每l〇〇〇ml中含有主药组份： L-异亮氨酸0.696-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-赖氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸赖氨酸1. 57-2. 36克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-苏氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克； L-缬氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-组氨酸0. 58-0. 88克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-丝氨酸2. 32-3. 48克； N-乙酰-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-谷氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种45-55克； 或药物组合物2,每1000ml中含有主药组份： L-异亮氨酸0.696-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-赖氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸赖氨酸1. 57-2. 36克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-苏氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克； L-缬氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-盐酸组氨酸（C6H9N302 · HC1 · Η20)0· 78-1. 18 克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-丝氨酸2. 32-3. 48克； Ν-乙酰-L-半胱氨酸（C5H9N03S)0. 17-0. 27 克； L-谷氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种45-55克； 或药物组合物3,每1000ml中含有主药组份： L-异亮氨酸0.70-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-盐酸赖氨酸1. 39-2. 09克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-苏氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克，或L-盐酸精氨酸2. 80-4. 20 克； L-缬氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-组氨酸0. 58-0. 88克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-丝氨酸2. 32-3. 48克； N-乙酰-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-谷氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种45-55克； 或药物组合物4,每1000ml中含有主药组份： L-异亮氨酸0.70-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-赖氨酸1. 11-1. 68克，或L-醋酸赖氨酸1. 57-2. 36克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-苏氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-盐酸精氨酸2. 80-4. 20克； L-缬氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-组氨酸0. 58-0. 88克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-丝氨酸2. 32-3. 48克； N-乙酰-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-谷氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种45-55克； 或药物组合物5,每1000ml中含有主药组份： L-异亮氨酸0.70-1. 05克； L-亮氨酸0. 94-1. 42克； L-盐酸赖氨酸1.39-2. 09克，； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸0. 896-1. 35克； L-苯丙氨酸0.82-1. 24克； L-苏氨酸 0.896-1. 35 克； L-色氨酸0. 34-0. 52克； L-精氨酸2. 315-3. 48克，或L-醋酸精氨酸3. 11-4. 61克； L-缬氨酸0· 76-1. 14克； 甘氨酸2. 58-3. 88克； L-盐酸组氨酸（C6H9N302 · HC1 · Η20)0· 78-1. 18 克； L-酪氨酸0· 13-0. 20克； L-丙氨酸4. 26-6. 40克； L-脯氨酸2. 32-3. 48克； L-丝氨酸2. 32-3. 48克； Ν-乙酰-L-半胱氨酸0. 17-0. 27克； L-谷氨酸1. 82-2. 74克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一种或数种45-55克。
2.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液17ΑΑ-Ι的药物组合物，其特征在于，每 1000ml溶液中含有组份为： L-异亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_醋酸赖氨酸1. 965克，或L-赖氨酸1. 393克； L-甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-苏氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克； L-缴氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L_组氨酸0. 73克； L-酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_丝氨酸2. 90g ; N-乙酰-L-半胱氨酸0. 22g ; L_谷氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种50. 00克。
3. 根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，其特征在于，每 1000ml溶液中含有主药组份为： L-异亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_醋酸赖氨酸1. 965克，或L-赖氨酸1. 393克，或L-盐酸赖氨酸1. 74g ; L_甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-苏氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_醋酸精氨酸3. 89克，或L-精氨酸2. 89克； L-缴氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L-盐酸组氨酸（C6H9N302 · HC1 · H20) 0· 98g ; L_酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_丝氨酸2. 90g ; N-乙酰-L-半胱氨酸0. 22g ; L_谷氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种50. 00克。
4. 根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，其特征在于，每 1000ml溶液中含有主药组份为： L-异亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_盐酸赖氨酸1. 74g ; L_甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-苏氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_精氨酸2. 89克； L-缴氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L_组氨酸0. 73克； L-酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_丝氨酸2. 90g ; N-乙酰-L-半胱氨酸0. 22g ; L-谷氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种50. 00克。
5. 根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，其特征在于，每 1000ml溶液中含有主药组份为： L-异亮氨酸0. 87g ; L-亮氨酸1. 18g ; L_醋酸赖氨酸1. 965克，或L-赖氨酸1. 393克，或L-盐酸赖氨酸1. 74g ; L_甲硫氨酸或甲硫氨酸1. 12g ; L-苯丙氨酸1. 03g ; L-苏氨酸1. 12g ; L_色氨酸0. 43g ; L_盐酸精氨酸3. 50g ; L-缴氨酸0· 95g ; 甘氨酸3. 23g ; L_组氨酸0. 73克； L-酪氨酸0· 165g ; L_丙氨酸5. 33g ; L_脯氨酸2. 90g ; L_丝氨酸2. 90g ; N-乙酰-L-半胱氨酸0. 22g ; L_谷氨酸2. 28g ; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种50. 00克。
6. 权利要求1至5中任一权要求所述的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物，其特 征在于：该药物组合物可含有药学上可接受的抗氧剂或稳定剂，药学上可接受的抗氧剂或 稳定剂选自：酒石酸或其药学上接受的盐、苹果酸或其药学上接受的盐、柠檬酸或其药学上 接受的盐、迭迭香、亚硫酸氢钠、或焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、乙 二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、DL-型或D-型或L-氨基酸或其药学上接 受的盐或其结晶水合物中的一种或几种中的一种或几种，每l〇〇〇ml注射液中含抗氧剂或 稳定剂〇?8. 00g。
7. 根据权利要求1至5中任一权要求所述的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物， 其特征在于，其制备方法为： 在配药罐中加入适量的注射用水，加热煮沸，在生产过程中采用抽真空和充氮气置换 处理，降低配药罐中氧气的含量，在全程充氮下，在水温96°C -50°C之间依次或分段投入 原辅料：山梨醇或木糖醇或甘露醇或其中一种或数种、组合物处方中的各个氨基酸：酪氨 酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、赖氨酸或醋酸赖氨 酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸或其盐、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、组氨酸或其盐和色氨酸、N-乙 酰-L-半胱氨酸、抗氧剂或稳定剂，搅拌至全溶，用适量的药学上接受的pH调节剂的一种或 几种溶液调节溶液的pH为5. 00-7. 00,加注射用水定容到规定量，加入0. 05-1 % (w/v)的 药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0· 45um，0· 22um微孔滤 芯或超滤方法连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中或输液 瓶中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml，非PVC多层共挤输液 袋封口或输液瓶、压盖、乳铝盖，于105-12rC灭菌5-40分钟，灯检，对于非PVC多层共挤输 液袋封口后再放入阻氧剂并套上外袋，密封，即得本发明的含18种氨基酸的药物组合物。
8. 根据权利要求1至5中任一权要求所述的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物， 其特征在于，复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物溶液的pH为5. 00-7. 00。
9. 根据权利要求7所述的复方氨基酸注射液17AA-I的药物组合物制备方法，其特征 在于，其pH调节剂选自醋酸、磷酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物、酒石酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸 钠、碳酸氢钠、葡甲胺、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钠7水合物或磷酸三 钠、醋酸钠、乳酸钠、酒石酸氢钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠或柠檬酸三钠2水合物、或药学上 接受的酸或碱或其结晶水合物中的一种或几种，药学上可接受的pH调节剂为药学上接受 的酸或碱为广义的路易斯酸或广义的路易斯碱。
10. 根据权利要求1至5中任一权要求所述的复方氨基酸注射液117AA-I的药物组合 物，其特征在于，其用途为：用于制备蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代 谢需要的患者、改善手术后病人的营养状况、以及代谢性酸中毒或高钠、高氯血症的预防或 治疗的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/12GK104147003SQ201410229453
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年5月27日 优先权日:2014年5月27日
【发明者】刘力 申请人:刘力