金属辅助和微波加速的蒸发结晶的制作方法

金属辅助和微波加速的蒸发结晶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于氨基酸、药物分子、蛋白质和DNA/肽的快速结晶的方法。一种用于使选自由氨基酸、药物分子、蛋白质和DNA/肽构成的组的含官能团的分子的快速结晶的方法包括(A)提供至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化物，以便提供(a)选择性成核位点，用于含官能团的分子由于其官能团和金属表面或工程金属表面的相互作用而结晶，和(b)透微波的介质，以便在金属表面或工程金属表面和包含待结晶的含官能团的分子的更热溶液之间形成热梯度；和(B)进行微波加热，使得含官能团的分子结晶。
【专利说明】金属辅助和微波加速的蒸发结晶 相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求申请日为2011年10月11日的美国临时申请No. 61/545, 808的优先 权，上述专利文献的公开内容在此被援引入本文。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及利用颗粒和薄膜形式的金属和金属氧化物结合利用例如微波功率范 围为1W-30000W的微波加热(例如0. 3-30GHZ)使氨基酸、药物分子、蛋白质和DNA/肽快 速结晶的方法。具体地说，本发明涉及平台技术，称为金属辅助和微波辅助的蒸发结晶 (MA-MAEC)，基于结合使用（A)至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化物和（B)微波加 热以便选择性和快速的使小分子结晶。MA-MAEC技术与传统的蒸发结晶相比具有在短时间 内"按需"选择性地生长所希望（多）晶型的小分子的潜力。

【背景技术】
[0003] 对于制药行业中控制晶体形成的领域，尤其是对于晶体多态性和固态形式纯度的 领域越来越受到关注（参见Brittain, H.G.，Effects of mechanical processing on phase composition. Journal of Pharmaceutical Sciences2002, 91，（7)，1573-1580)。通常，合 成的药物以尽可能最纯的形式结晶并且以丸剂、片剂等形式进行销售。
[0004] 此外，结晶化还用于理解分子结构和蛋白质的相互作用以便研发针对特定的 人、动物和植物疾病的新药物治疗（参见，R〇berts，M.M. ;Heng，J.Y.Y. ;Williams，D.R·， Protein Crystallization by Forced Flow through Glass Capillaries:Enhanced Lysozyme Crystal Growth. Crystal Growth & Design2010, 10，（3)，1074-1083)。
[0005] 具体而言，晶体学由于其有助于理解分子结构近年来已成为对科学家非常有 用的工具。尽管所有分子类型的晶体有助于识别生物重要性，蛋白质和氨基酸是当今 关注的首要分子。氨基酸由于其可溶性和稳定性能使得它们能够形成大量的不同的 蛋白质而尤其重要（参见，Ito, L· ;Kobayashi，T. ;Shiraki，K. ;Yamaguchi，H.，Effect of amino acids and amino acid derivatives on crystallization of hemoglobin and ribonuclease A. Journal of Synchrotron Radiation2008, 15, 316-318)。除此之 夕卜，它们还可用作具有生物功能的中间或最终产物，并且在化学、食品、化妆品、和制药 行业具有广泛应用（参见 Ng，Κ· M. ;Harjo, B. ;Wibowo, C.，Development of amino acid crystallization processes:L-glutamic acid. Industrial & Engineering Chemistry Research2007, 46，（9)，2814_2822)。
[0006] 可以在文献中找到许多关于小分子的结晶化的研究。例如，Myerson与同事使用 偏振激光福射用于不同的晶型的甘氨酸的结晶（参见Garetz, B. A. ;Matic, J. ;Myerson, A. S. , Polarization switching of crystal structure in the nonphotochemical light-induced nucleation of supersaturated aqueous glycine solutions. Physical Review Ι^--θι^2002,89，（17)，175501)。同一小组还演示了在有图案的金薄膜上使用 自组装单层膜（SAM)的烷烃硫醇，用于通过溶剂蒸发进行尺寸控制的甘氨酸分子的结晶 (参见 Lee, A. Y. ; Lee, I. S. ；Dettet, S. S. ；Boerner, J. ；Myerson, A. S. , Crystallization on confined engineered surfaces:A method to control crystal size and generate different polymorphs. Journal of the American Chemical Society2005, 127, (43), 149 82-14983)。Ward与同事采用纳米级圆柱孔来控制通过立体化学抑制形成的晶体的取向（参 见 Hamilton, B. D. ；ffeissbuch, I. ；Lahav, M. ；Hillmyer, M. A. ；ffard, M. D. , Manipulating Crystal Orientation in Nanoscale Cylindrical Pores by Stereochemical Inhibition. Journal of the American Chemical Society2009, 131, (7),2588-2596)。 Zukoski与同事已演示了通过基于慢蒸发的结晶平台经由聚集含水甘氨酸溶液微滴 来选择性地生长Y -甘氨酸晶体（参见He, G. W. ;Bhamidi, V. ;Wilson, S. R. ;Tan, R. B. H. ；Kenis, P. J. A. ；Zukoski, C. F. , Direct growth of gamma-glycine from neutral aqueous solutions by slow, evaporation-driven crystallization. Crystal Growth & Design2006, 6, (8),1746-1749)。
[0007] 在这些报道中，显示溶剂的快速蒸发产生了不稳定的形甘氨酸，而减慢 溶剂的蒸发产生了动力学稳定的α-形。此外，从水产生的非常缓慢的过饱和导致 了 稳定的 形（参见 He，G.W. ;Bhamidi，V. ;Wilson，S.R. ;Tan，R.B.H. ;Kenis，P. J. A. ；Zukoski, C.F. , Direct growth of gamma-glycine from neutral aqueous solutions by slow,evaporation-driven crystallization. Crystal Growth & Design2006, 6,（8)，1746-1749)。还显示了甘氨酸晶体的分布可受表面（SAM,聚合物等） 以及溶液 pH 的影响（参见 He, G. W. ;Bhamidi, V. ;Wilson, S. R. ;Tan, R. Β· H. ;Kenis，P. J. A. ；Zukoski, C. F. , Direct growth of gamma-glycine from neutral aqueous solutions by slow,evaporation-driven crystallization. Crystal Growth & Design2006, 6,（8)，1746-1749)。
[0008] 不过，还不存在用于快速（S卩，在几秒内）并且选择性地形成晶体例如稳定的α和 Y -形甘氨酸而不使用添加剂、SAM的烷烃硫醇或其它工程表面的技术。


【发明内容】

[0009] 本发明的一个目的是提供用于快速并选择性地形成晶体例如稳定的a和形 的甘氨酸而不使用添加剂、SAM的烷烃硫醇或其它工程表面的技术。
[0010] 上述和其它的目的通过本发明得以实现，本发明包括以下实施例。
[0011] 1. 一种用于快速结晶选自由氨基酸、药物分子、蛋白质和DNA/肽构成的组的含官 能团的分子的方法，所述方法包括 (A) 提供至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化物以便提供（a)选择性的成核位 点，用于使含官能团的分子由于其官能团和金属表面或工程（engineered)金属表面的相互 作用而结晶，和（b)透微波的介质，以便在金属表面或工程金属表面和包含待结晶的含官 能团分子的更热的溶液之间形成热梯度，和 (B) 进行微波加热，以使含官能团的分子结晶。
[0012] 2.根据实施例1所述的方法，其中至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化物 是银、金、铜、错、锌、铬、钮、镍、铭、铁、钼、锡、镓、铟、镉、钴、猛、钌、或其氧化物。
[0013] 3.根据实施例1所述的方法，其中至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化物 以图案方式置于载玻片、聚合材料、纸或陶瓷上。
[0014] 4.根据实施例1所述的方法，其中至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化物 以随机方式置于载玻片、聚合材料、纸或陶瓷上。
[0015] 5.根据实施例3所述的方法，其中聚合材料选自由下述构成的组：聚酰胺、聚碳 酸酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚硝酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚（乙烯乙酸乙烯酯）、 聚-2-戊烯、聚氧二甲苯/聚苯醚、聚苯硫醚、聚砜、和聚苯乙烯。
[0016] 6.根据实施例4所述的方法，其中聚合材料选自由下述构成的组：聚酰胺、聚碳 酸酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚硝酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚（乙烯乙酸乙烯酯）、 聚-2-戊烯、聚氧二甲苯/聚苯醚、聚苯硫醚、聚砜、和聚苯乙烯。
[0017] 7.根据实施例1所述的方法，其中金属表面或工程金属表面包括单一金属或金属 氧化物。
[0018] 8.根据实施例1所述的方法，其中金属表面或工程金属表面包括金属或金属氧化 物的任何组合。
[0019] 9.根据实施例1所述的方法，其中至少一种金属或金属氧化物为颗粒形式并且具 有的颗粒大小在2纳米-2000纳米的范围内。
[0020] 10.根据实施例1所述的方法，其中至少一种金属或金属氧化物为薄膜形式并且 具有的薄膜厚度在10纳米-2000纳米的范围内。
[0021] 11.根据实施例1所述的方法，还包括金属表面，通过下述改性/修饰：a)化合物， 包含i)胺或硫醇头基，ii)3-16个亚甲基基团，和iii)选自由胺、羧基、羟基和乙基构成的 组的官能端基；或b)化合物，包含i)胺或硫醇头基；和ii)DNA或肽或多核酸或任何单一氨 基酸作为官能端基。
[0022] 12.根据实施例1所述的方法，其中微波加热是利用微波功率范围为1W-30000W在 选自微波频率为〇. 3-30GHZ的微波频率下进行。
[0023] 13.根据实施例12所述的方法，其中微波频率是2. 45GHz。
[0024] 14.根据实施例1所述的方法，其中氨基酸选自由下述构成的组：异亮氨酸、丙氨 酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、 麸酰胺酸、色氨酸、甘氨酸、缬胺酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨 酸、鸟氨酸和氨基乙磺酸。
[0025] 15.根据实施例1所述的方法，其中氨基酸选自由下述构成的组：甘氨酸、丙氨酸、 精氨酸、和谷氨酸。
[0026] 16.根据实施例1所述的方法，其中药物分子选自由醋氨酚和雷尼替丁构成的组。
[0027] 17.根据实施例1所述的方法，其中蛋白质选自人和动物在其处于健康状态和疾 病状态时所发现的蛋白质构成的组。
[0028] 18.根据实施例1所述的方法，其中DNA和肽选自人和动物在其处于健康状态和疾 病状态时所发现的DNA和肽构成的组。
[0029] 19.根据实施例1所述的方法，其中官能团选自由下述构成的组：胺、硫醇、乙基、 和羟基。
[0030] 20.根据实施例1所述的方法，其中金属表面或工程金属表面在微波加热之后保 持在室温。

【专利附图】

【附图说明】
[0031] 图1是金属辅助和微波加速的蒸发结晶的示意性示图。
[0032] 图2示出了由3. 2M溶液，pH=6 (上部）在室温下和(下部）使用微波加热（MW)在空 白载玻片上生长的甘氨酸晶体的光学和SEM图，其中*表示板状α -甘氨酸。
[0033] 图3示出了由3. 2Μ溶液，ρΗ=6 (上部）在室温下以及(下部）使用微波加热（丽）在 SIF上生长的甘氨酸晶体的光学和SEM图。
[0034] 图4示出了由2. 70Μ溶液在室温下以及使用MA-MAEC技术在空白载玻片和SIF上 形成的L-丙氨酸晶体的光学图像。所有的图像通过相同的光学设置取得。
[0035] 图5示出了利用MAEC技术在微波功率水平（级别）1在空白载玻片上的L-丙氨 酸晶体的生长的时间进展（过程）。
[0036] 图6示出了利用MA-MAEC技术在微波功率水平1在SIF上的L-丙氨酸晶体的生 长的时间进展（过程）。
[0037] 图7示出了在室温下并利用MA-MAEC技术在空白载玻片上结晶的L-丙氨酸的拉 曼光谱(在峰处的官能团的标记表示在所表明的波长下官能团的存在)。
[0038] 图8示出了在室温下并利用MA-MAEC技术在SIF上结晶的L-丙氨酸的拉曼光谱 (在峰处的官能团的标记表示在所表明的波长下官能团的存在)。
[0039] 图9示出了在空白载玻片上的银岛膜（SIF)的SEM图像。SIF的直径是?80nm。
[0040] 图10示出了由3. 2M pH=6的含水甘氨酸溶液在空白载玻片上在室温（RT)下生长 的甘氨酸晶体的SEM和光学图像。
[0041] 图11示出了由不同的含水甘氨酸溶液在空白载玻片上利用微波加热（MW)生长的 甘氨酸晶体的SEM和光学图像。
[0042] 图12示出了由3. 2M pH=6的含水甘氨酸溶液在SIF上在室温（RT)下生长的甘氨 酸晶体的SEM和光学图像。
[0043] 图13示出了由3. 2M pH=4的含水甘氨酸溶液在SIF上在室温（RT)下生长的甘氨 酸晶体的SEM和光学图像。
[0044] 图14示出了由不同的含水甘氨酸溶液在SIF上在室温（RT)下生长的甘氨酸晶体 的光学显微镜图像。
[0045] 图15示出了由3. 2M pH=4的含水甘氨酸溶液在SIF上利用微波加热（MW)生长的 甘氨酸晶体的SEM图像。
[0046] 图16示出了由3. 2M pH=6的含水甘氨酸溶液在SIF上利用微波加热（MW)生长的 甘氨酸晶体的SEM和光学图像。
[0047] 图17示出了由不同的含水甘氨酸溶液在SIF上利用微波加热（MW)生长的甘氨酸 晶体的光学显微镜图像。
[0048] 图18示出了由甘氨酸溶液3. 2M pH=6在玻璃上（A)在室温（RT)下和（B)利用微 波加热（丽）生长的甘氨酸晶体的实验2-D (左）和1-D (右）粉末X-射线衍射图。
[0049] 图19示出了由甘氨酸溶液3. 2M pH=6在SIF上（A)在室温（RT)下和⑶利用微 波加热（MW)生长的甘氨酸晶体的实验2-D (左）和1-D (右）X-射线衍射图。
[0050] 图20示出了由甘氨酸溶液（A) 1. 6M pH=9在玻璃上在室温（RT)下和（B)3. 2M pH=9 在SIF上利用微波加热（MW)生长的甘氨酸晶体的实验2-D (左）和1-D (右）图。
[0051] 图21示出了对α-、β-和Y-甘氨酸晶体的模拟粉末X-射线衍射图。
[0052] 图22示出了 α'β-和Υ-甘氨酸晶体的模拟生长形态，示出了在实验数据中观 察到的选定的晶面。
[0053] 图23示出了利用MAEC技术在微波功率水平（级别）5在空白载玻片上的L-丙氨 酸晶体的生长的时间进展（过程）。
[0054] 图24示出了利用MAEC技术在微波功率水平（级别）10在空白载玻片上的L-丙 氨酸晶体的生长的时间进展（过程）。
[0055] 图25示出了在室温下在空白载玻片上的L-丙氨酸晶体的生长的时间进展（过 程）。
[0056] 图26示出了利用MA-MAEC技术在微波功率水平（级别）5在SIF上的L-丙氨酸 晶体的生长的时间进展（过程）。
[0057] 图27示出了利用MA-MAEC技术在微波功率水平（级别）10在SIF上的L-丙氨酸 晶体的生长的时间进展（过程）。
[0058] 图28示出了在室温下在SIF上的L-丙氨酸晶体的生长的时间进展（过程）。
[0059] 图29示出了 L-丙氨酸晶体的粉末X-射线衍射图。

【具体实施方式】
[0060] 在本发明中可以使用任何金属或金属氧化物。优选的金属和金属氧化物是银、金、 铜、错、锌、铬、钮、镍、铭、铁、钼、锡、镓、铟、镉、钴、猛、钌、及其氧化物
[0061] 在本发明的一个实施例中，这些金属和金属氧化物可以单独使用。
[0062] 在本发明的另一个实施例中，可以同时使用两种或更多种所述金属和金属氧化 物。
[0063] 任何合适的颗粒大小可用于金属和金属氧化物颗粒。金属和金属氧化物颗粒的优 选颗粒大小范围是2纳米-2000纳米。
[0064] 任何合适的膜厚度可用于金属和金属氧化物薄膜。金属和金属氧化物薄膜的优选 薄膜厚度范围是10纳米-2000纳米。
[0065] 表面工程包括通过下述的金属和金属氧化物的改性（修饰） Α)化合物，包含i)胺或硫醇头基，ii)3-16个亚甲基基团，和iii)官能端基(胺、羧基、 羟基、乙基)，或 B)化合物，包含i)胺或硫醇头基，和ii)DNA或肽或多核酸或任何单一氨基酸作为官能 端基。
[0066] 可采用任何合适的微波频率。优选的微波频率范围从0.3到30GHz。尤其优选的 微波频率是2. 45GHz。
[0067] 可以使用任何合适的微波功率。优选的微波功率范围是1W-30000W。尤其优选的 微波功率范围是1W-1200W。
[0068] 本发明中可用的氨基酸是：异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬胺 酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、麸酰胺酸、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯 氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和氨基乙磺酸。优选的氨基酸 包括甘氨酸、丙氨酸、精氨酸和谷氨酸。
[0069] 本发明中可用的药物分子包括所有在市场上可购得的药物分子和利用有机化学 合成的未来的分子以及源自生命有机体(包括生活在陆地和海中的细菌和植物）的药物分 子。优选的药物分子包括醋氨酚和雷尼替丁。
[0070] 本发明中可用的蛋白质包括人和动物中在其健康和疾病状态所发现的所有蛋白 质。
[0071] 本发明中可用的DNA/肽包括人和动物中在其健康和疾病状态所发现的所有DNA/ 肽。
[0072] 任何合适的溶剂可用于氨基酸、药物分子、蛋白质和DNA/肽。优选的溶剂是去离 子水或双蒸馏水。
[0073] 本发明提供了氨基酸、药物分子、蛋白质和DNA/肽的快速结晶。关于这点，对例如 在上文的实施例14、15和16中的氨基酸和药物分子而言，对于小于200微升的样本在小于 180秒内实现结晶；而对例如在实施例17和18中的蛋白质和DNA/肽而言，对于小于200微 升的样本在小于2小时内实现结晶。
[0074] 本发明现在将通过下文示例的方式进一步详细描述，这些示例不应被视为以任何 方式限制/限定本发明。在示例中，功率水平/级别1、5和10分别表示施加900W达总时 间的 10%、50% 和 100%。 示例1
[0075] 通过模型氨基酸（即，甘氨酸）来测试MA-MAEC技术。甘氨酸在环境条件下具有 三种不同的晶型：α、β 和 γ (参见 Lee, A. Y. ;Lee, I. S. ;Dettet, S. S. ;Boerner，J.; Myerson，A. S.，Crystallization on confined engineered surfaces: A method to control crystal size and generate different polymorphs. Journal of the American Chemical S〇Ciety2005, 127,（43)，14982-14983)。甘氨酸晶体的形成主要取决于溶剂的类型、pH和 浓度。在用于本示例的MA-MAEC技术中，金属纳米结构充当：1)选择性成核位点，用于由 于(甘氨酸的）伯胺与银纳米结构的相互作用的甘氨酸的结晶；和2)透微波的介质，用于 在更热的溶液与微波加热后保持在室温下的银纳米结构之间形成热梯度(参见Aslan, K.; Geddes,C.D. , Microwave-accelerated metal-enhanced fluorescence : Platform technology for ultrafast and ultrabright assays. Analytical Chemistry2005,77，（2 4)，8057-8067)。微波加热使得结晶过程的时间显著降低。
[0076] 图1示出了所提出的用于MA-MAEC技术的机制。在MA-MAEC，一旦暴露于微波加 热，由于银（429W/mK)与水（0. 61W/mK)在热传导率上?620倍的差异，在溶液与银纳米颗粒 之间形成热梯度。该热梯度使得甘氨酸分子从较热的溶液向较冷的纳米颗粒进行质量传递 (传质），企图使所述系统热平衡。随后，甘氨酸分子直接(或通过银上的其它官能团）组装 到银纳米颗粒上（图1，步骤1)。随着持续地微波加热，甘氨酸的质量传递（传质）持续并 且甘氨酸分子以称为成核的过程组装到银纳米颗粒表面上的甘氨酸分子上（图1，步骤2)。 晶体生长随溶液蒸发而发生并且随后的甘氨酸分子组装到彼此上直至所有的甘氨酸分子 结晶（图1，步骤3)。
[0077] 如前文所述，通过使其浸泡在加热的硝酸银/D-葡萄糖溶液中，银岛膜（SIF) 被置于玻璃显微镜载片上（参见 Aslan, K. ;Geddes, C. D.，Microwave-accelerated metal-enhanced fluorescence:Platform technology for ultrafast and ultrabright assays. Analytical Chemistry2005, 77，（24) ,8057-8067)。在所有的实验中使用 了新制 备的SIF (图9)。研究了在去离子水(未使用其它溶剂）中在恒定溶液体积下浓度和pH对 甘氨酸的结晶的影响。关于这点，制备了具有下述三个不同浓度的甘氨酸水溶液（>99. 5%， Sigma-Aldrich, USA) :1. 60、3. 20 和 4. 0M。甘氨酸溶液的 pH 值利用 6M HC1 或 6M NaOH 被 调整为4 (酸性)、6 (中性)和9 (碱性)。在MA-MAEC实验中，固定体积（20μ1)的新制备的 甘氨酸溶液被移液到SIF-涂覆的载玻片上，其随后在传统的微波炉（100%功率水平）中被 加热或在室温下温育。记录溶液完全蒸发所花费的时间。在两个对照样本中，甘氨酸的结 晶在空白载玻片上通过微波加热和在空白载玻片上在室温下进行。
[0078] 通过显微镜(光学显微镜和扫描电子显微镜，图10-17)和粉末X射线衍射（XRD) (参见下文讨论X射线晶体学数据的支持信息）来表征在SIF和载玻片上形成的甘氨酸晶 体。利用三个不同样本的显微镜图像来计算晶体晶型分布。下文的表1总结了利用MA-MAEC 技术和对照实验的甘氨酸的结晶的结果。关于这点，列出了晶体形态、晶体晶型分布（即，纯 度）以及蒸发不同的甘氨酸溶液的总时间。

【权利要求】
1. 一种用于使含官能团的分子快速结晶的方法，其中所述含官能团的分子选自由氨基 酸、药物分子、蛋白质和DNA/肽构成的组，所述方法包括： (A) 提供至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化物，以便提供（a)选择性成核位 点，用于使含官能团的分子由于其官能团与金属表面或工程金属表面的相互作用而结晶； (b)透微波的介质，以便在金属表面或工程金属表面与包含待结晶的含官能团的分子的更 热溶液之间产生热梯度；和 (B) 进行微波加热，使得含官能团的分子结晶。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化 物是银、金、铜、错、锌、铬、钮、镍、铭、铁、钼、锡、镓、铟、镉、钴、猛、钌、或其氧化物。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化 物以图案的方式置于载玻片、聚合材料、纸或陶瓷上。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种颗粒或薄膜形式的金属或金属氧化 物以随机的方式置于载玻片、聚合材料、纸或陶瓷上。
5. 根据权利要求3所述的方法，其中聚合材料选自由下述构成的组：聚酰胺、聚碳酸 酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚硝酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚（乙烯乙酸乙烯酯）、 聚-2-戊烯、聚氧二甲苯、聚苯硫醚、聚砜、和聚苯乙烯。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中聚合材料选自由下述构成的组：聚酰胺、聚碳酸 酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚硝酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚（乙烯乙酸乙烯酯）、 聚-2-戊烯、聚氧二甲苯、聚苯硫醚、聚砜、和聚苯乙烯。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中金属表面或工程金属表面包括单一金属或金属氧 化物。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中金属表面或工程金属表面包括金属或金属氧化物 的任何组合。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中至少一种金属或金属氧化物是颗粒形式并且具有 的颗粒大小在2纳米-2000纳米的范围内。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中至少一种金属或金属氧化物是薄膜形式并且具 有的薄膜厚度在10纳米-2000纳米的范围内。
11. 根据权利要求1所述的方法，还包括通过下述改性的金属表面：a)化合物，包含i) 胺或硫醇头基，ii)3至16个亚甲基基团，和iii)选自由胺、羧基、羟基和乙基构成的组的 官能端基；或b)化合物，包含i)胺或硫醇头基，和ii)DNA或肽或多核酸或任何单一氨基酸 作为官能端基。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中微波加热是在选自微波频率为0. 3-30GHZ的微波 频率利用范围为1W-30000W的微波功率进行的。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中微波频率是2. 45GHz。
14. 根据权利要求1所述的方法，其中氨基酸选自由下述构成的组：异亮氨酸、丙氨酸、 亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、麸酰 胺酸、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟 氨酸和氨基乙磺酸。
15. 根据权利要求1所述的方法，其中氨基酸选自由下述构成的组：甘氨酸、丙氨酸、精 氨酸、和谷氨酸。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中药物分子选自由醋氨酚和雷尼替丁构成的组。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中蛋白质选自由人和动物中在人和动物处于健康 状态和疾病状态时发现的蛋白质构成的组。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中DNA和肽选自由人和动物中在人和动物处于健康 状态和疾病状态时发现的DNA和肽构成的组。
19. 根据权利要求1所述的方法，其中官能团选自由下述构成的组：胺、硫醇、乙基、和 羟基。
20. 根据权利要求1所述的方法，其中金属表面或工程金属表面在微波加热之后保持 在室温。
【文档编号】C07C227/00GK104093698SQ201280050176
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月11日
【发明者】K·阿斯兰 申请人:摩根州立大学