专利名称：：阿魏酸的氨基酸盐的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，及其制备方法和在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：阿魏酸(即4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸)，是植物界普遍存在的一种酚酸，在植物体内很少以游离态存在，主要与低聚糖、多胺、脂类和多糖形成结合态。阿魏酸是阿魏、川芎、当归、升麻、木贼等多种中药的有效成分之一。它具有多种药理作用1)抗氧化和清除自由基作用；2)抗血栓作用；3)降血脂作用；4)防治冠心病；5)有一定的抗菌消炎作用；6)抗突变和防癌作用等。在临床上广泛应用于心脑血管疾病的治疗。目前临床上常用阿魏酸钠盐，但其钠盐的稳定性非常不理想，尤其在制成注射液时，经放置，其含量会迅速下降，给生产、储存、流通和临床应用带来极大的不便。3
发明内容本发明的目的是提供一种具有良好的稳定性的阿魏酸的氨基酸盐，并提供了它的制备方法和在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。为了解决阿魏酸钠稳定性差的问题，本发明人经过大量的筛选工作，发现阿魏酸的氨基酸盐及其水合物能够大大提高其稳定性。本发明的技术方案如下本发明提供了一种4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的氨基酸盐为碱性氨基酸盐，选自精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐或鸟氨酸盐。优选为阿魏酸的精氨酸盐及其水合物，其中的精氨酸优选为L-精氨酸，结构式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或阿魏酸的赖氨酸盐及其水合物，其中的赖氨酸优选为L-赖氨酸，结构式如下:H3CO.或阿魏酸的鸟氨酸盐及其水合物，其中的鸟氨酸优选为DL-鸟氨酸或L-鸟氨酸，结构式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上文所述的任一阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的水合物为半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。本发明还提供了阿魏酸氨基酸盐的制备方法，但不仅限于下述制备方法将阿魏酸投入反应瓶中，加入95°/。乙醇、亚硫酸氢钠，缓慢升温搅拌至溶解，然后加入含氨基酸的水溶液，用精密试纸测定溶液的pH，搅拌后加入活性炭脱色，过滤，滤液冷冻析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得阿魏酸氨基酸盐的粗品。将上述阿魏酸氨基酸盐的粗品溶于去离子水中，加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液冷冻后，搅拌下缓慢加入丙酮，析出大量白色晶体，静置，过滤，滤饼真空干燥，得阿魏酸氨基酸盐的精制品。本发明进一步要求保护阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，尤其是阿魏酸的L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。本发明进一步要求保护包括阿魏酸的氨基酸盐及其水合物与其它治疗心脑血管疾病的药物的组合物。这些治疗心脑血管疾病的药物包括阿司匹林、吲哚美辛、低分子肝素钠、低分子肝素钙、川芎嗪、环丙贝特、吉非贝齐、吡拉西坦、茴拉西坦、双氢麦角碱、银杏内酯等。阿魏酸的氨基酸盐及其水合物可与药学上可接受的辅料制成任一药学上或临床上可接受的剂型，其中含有阿魏酸的氨基酸盐的单位剂量为10mg500mg，例如lOmg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、lOOmg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg,优选剂量为50mg、lOOmg。可以以肠胃外或口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者，优选为注射剂或口服制剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有Iml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖桨剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)本发明首次提供了阿魏酸的氨基酸盐，尤其是其L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐，与市售的阿魏酸钠盐相比，溶液的稳定性极显著提高，更利于药品的储存，提高了临床用药的安全性；(2)本发明的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。以下通过实验例对本发明的阿魏酸氨基酸盐注射液(制备方法参照实验例5)进行了稳定性研究，并与阿魏酸钠注射液作了比较，结果如下实验例本发明阿魏酸氨基酸盐的稳定性研究仪器HP8453E紫外分光光度计；PHS-3C型数字酸度计；HP1100高效液相色谱仪；电热恒温水浴槽。试液阿魏酸钠注射液(2ml:50mg，山东方明药业股份有限公司)；阿魏酸L-精氨酸盐注射液，自制，简称化合物l;阿魏酸L-赖氨酸盐注射液，自制，简称化合物2;阿魏酸L-鸟氨酸盐注射液，自制，简称化合物3;甲醇(色谱纯)；磷酸(分析纯)；三乙胺(分析纯)。实验方法1、pH值的影响实验配制pH分别为6.0、6.5、7.0、7.5的四种pH值的阿魏酸氨基酸盐注射液及阿魏酸钠注射液样品，IO(TC恒温静置，分别在IO、20、30min定时取样测定试样的含量，与未加热样品含量比较，计算降解率。2、强光照射实验将阿魏酸氨基酸盐注射液及阿魏酸钠注射液置于45001x强光下照射10天，实验温度20°C，分别于O、5、IO天定时取样测定各项指标。3、高温实验将阿魏酸氨基酸盐注射液及阿魏酸钠注射液分别置于40°C、6(TC高温条件下，恒温放置10天，分别于0、5、IO天定时取样测定各项指标。4、各项指标的测定1)外观观察外观色泽、性状2)pH值用酸度计检测3)有关物质检査按照高效液相色谱仪检测色谱条件用十八烷基键合硅胶为填充剂，色谱柱为C18柱；流动相为磷酸缓冲液(取8ml磷酸，加水至1000ml，用三乙胺调节pH至3.5)-甲醇(70:30);检测波长310nm;流速1.0ml/min。测定法精密量取样品适量，加流动相稀释制成0,25mg/ml的溶液，作为供试品溶液；量取供试品溶液适量，加流动相制成5Ug/ml的溶液作为对照溶液。取对照溶液20P1注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为满量程的20%;再取供试品20iU，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。4)含量测定避光操作取样品，加水稀释成10ug/ml的溶液，按照分光光度法，在310nm的波长处测定吸收度，计算含量。实验结果1、不同pH值对阿魏酸盐注射液稳定性的影响由表1-1和表1-2实验结果可见，阿魏酸钠注射液的稳定性受pH的影响，在相同条件下，pH越高，阿魏酸钠注射液的降解率越大，且pH较高时，随着受热时间的延长，药液的色泽加深。阿魏酸L-精氨酸盐注射液、阿魏酸L-赖氨酸盐注射液、阿魏酸L-鸟氨酸盐注射液的稳定性受pH的影响较小，在相同条件下，pH升高，降解率变化不大，且溶液色泽无明显变化，与阿魏酸钠注射液比较，降解率明显降低，稳定性明显提高。表1-1不同pH值的阿魏酸盐注射液的稳定性实验研究<table>complextableseeoriginaldocumentpage15<table>表1-2不同pH值的阿魏酸盐注射液的稳定性实验研究pH值试#100。C加热时间(min)含量(％)降解率(％)外观色泽0阿魏酸钠注射液;S30化合物17.0化合物2化合物30阿魏酸钠注射液;230化合物17.5化合物2化合物3色色色色微微微微857:>2381999色色色色.色色色色_:色色色色一微微微微7OCJ2**rJ>jJ21999Goooc123微微微微2*14<X569999ooooo12微微微微89jo2Jj1999o^^o色色色794500"一o3161998色色色色色色色色_:色色色色微微微微H14*999o12微微微微1999oooo123J714.ojT,}1999Doooc1232、强光照射对阿魏酸盐注射液的稳定性的影响表2强光照射对阿魏酸盐注射液的稳定性实验研究样品放置时间(d)外观色泽pH值含量(％)有关物质检查0微黄色澄清液体6.5100.6A杂〈A对阿魏酸钠注射液5微黄色澄清液体6.593.3A杂〈A对10微黄色澄清液体6.689.2八杂>八对0微黄色澄清液体6.3101.1A杂〈A对化合物15微黄色澄清液体6.398.1A杂〈A对10微黄色澄清液体6.395.6A杂〈A对0微黄色澄清液体6.6100.5A杂〈A对化合物25微黄色澄清液体6.698.3八杂<八对10微黄色澄清液体6.895.7A杂〈A对0微黄色澄清液体6.5100.8A杂〈A对化合物35微黄色澄清液体6.697.9A杂〈A对10微黄色澄清液体6.695.2A杂<八对注Ag为杂质峰总面积；Aa为对照溶液峰总面积。由表2实验结果可见，阿魏酸钠注射液在4500k强光照射下放置IO天，pH变化不大，含量明显降低，有关物质显著增多。阿魏酸L-精氨酸盐注射液、阿魏酸L-赖氨酸盐注射液、阿魏酸L-鸟氨酸盐注射液在45001x强光照射下放置10天，pH变化不大，含量变化不大，有关物质无明显增多，与阿魏酸钠注射液比较，稳定性明显提高。3、高温对阿魏酸盐注射液的稳定性的影响表3高温40'C对阿魏酸盐注射液的稳定性实验研究样品放置时间(d)外观色泽pH值含量(。/。)有关物质检查0微黄色澄清液体6.5100.6A杂〈A对阿魏酸钠注射液510微黄色澄清液体微黄色澄清液体有少量黄色油滴析出6.77.093.290.6八杂<八对A杂〈A对0微黄色澄清液体6.3101.1A杂〈A对化合物15微黄色澄清液体6.397.3A杂〈A对10微黄色澄清液体6.696.1Aft<A对0微黄色澄清液体6.6跳5化合物25微黄色澄清液体6.797.1A杂〈A对10微黄色澄清液体6.795.8A杂〈A对0微黄色澄清液体6.5100.8A杂〈A对化合物35微黄色澄清液体6.597.5A杂〈A对10微黄色澄清液体6.695.9A杂〈A对注AA为杂质峰总面积；Aw为对照溶液峰总面积。由表3可见，4CTC高温条件下，阿魏酸钠注射液放置10天，pH值升高、含量明显降低，有关物质未见明显增多；阿魏酸L-精氨酸盐注射液、阿魏酸L-赖氨酸盐注射液、阿魏酸L-鸟氨酸盐注射液在40'C高温条件下放置10天，pH、含量均变化不大，与阿魏酸钠注射液比较，稳定性明显提高。表4高温6(TC对阿魏酸盐注射液的稳定性实验研究〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage1１</column></row><table>注A^为杂质峰总面积；A^为对照溶液峰总面积。由表4可见，60'C高温条件下，阿魏酸钠注射液放置10天，pH值显著增大，含量降低较大，有关物质显著增多，稳定性较差；阿魏酸L-精氨酸盐注射液、阿魏酸L-赖氨酸盐注射液、阿魏酸L-鸟氨酸盐注射液在6(TC高温条件下放置10天，pH变化不大，含量有所降低，但与阿魏酸钠注射液比较，稳定性明显提高。结论稳定性实验结果表明，本发明的阿魏酸氨基酸盐在溶液中有较好的稳定性，阿魏酸L-精氨酸盐、阿魏酸L-赖氨酸盐、阿魏酸L-鸟氨酸盐的注射液与阿魏酸钠注射液相比较稳定性显著提高，利于药品的储存，提高了临床用药的安全性。具体实施例方式以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例l阿魏酸L-精氨酸盐的制备将阿魏酸194g(lmol)投入反应瓶中，加入95%乙醇1000ml，亚硫酸氢钠2g，缓慢升温搅拌至溶解，然后于7(TC左右加入含174g(lmol)L-精氨酸的水溶液500ml，用精密试纸测定溶液的pH6.0-7.0时，停止加碱液，搅拌10min后加入10g活性炭脱色，过滤，滤液冷冻析晶2h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，6(TC真空干燥，得阿魏酸L-精氨酸盐的粗品348.6g，收率94.7%。将上述阿魏酸L-精氨酸盐的粗品溶于500ml去离子水中，加入lg活性炭，于7(TC搅拌脱色15min，过滤，滤液冷冻至5-l(TC后，搅拌下缓慢加入1500ml丙酮，析出大量白色晶体，静置lh后，过滤，滤饼60'C真空干燥，得322g阿魏酸L-精氨酸盐的精制品，精制收率92.4%。元素分析(分子式C16H24N406)实测值C:52.11%;H:6.59%;N:15.18%;理论值C:52.17%;H:6.57%;N:15.21%。实施例2阿魏酸L-赖氨酸盐的制备具体操作及投料配比参照实施例1，将L-精氨酸替换为L-赖氨酸，总收率78.3%。元素分析(分子式C16H24N206)实测值C:54.37%;H:7.15%;N:8.19%;理论值C:54.46%;H:7.11%;N:8.23%。实施例3阿魏酸DL-鸟氨酸盐或阿魏酸L-鸟氨酸盐的制备具体操作及投料配比参照实施例1，将L-精氨酸替换为DL-鸟氨酸或L-鸟氨酸，总收率74.2%。元素分析(分子式C15H22N206)实测值C:55.13%;H:6.95%;N:8.49%;理论值C:55.21%;H:6.79%;N:8.58%;实施例4本发明无菌粉的制备1、处方处方l:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐50g共制备1000支处方2:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐lOOg共制备1000支处方3:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐2Q0g共制备画支2、制备工艺:在无菌配料间里，按处方称取无菌阿魏酸盐，分装，封口，即得。实施例5本发明水针剂的制备1、处方处方h阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐50g注射用^K_加至2000ml共制备1000支处方2:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐100g注射用水_加至5000ml共制备画支处方3:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐200g注射用水_加至10000ml共制备画支处方4:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐300g注射用水_加至10000ml共制备画支2、制备工艺1)先将配液用的容器、安瓿、生产用设备、仪器等进行预处理。2)按处方量称取原料。3)将原料加入配液量80%的注射用水中搅拌溶解，加入0.P/。的针用活性炭控温5(TC搅拌10分钟，过滤脱炭。4)测溶液的pH值，加水定容至总体积。5)用0.45pm的微孔滤膜过滤。6)检查溶液的澄明度。7)半成品检验。8)半成品检验合格后熔封于安瓿中。9)IOO'C流通蒸汽灭菌30分钟。10)趁热将样品放入0.05%的亚甲蓝溶液中检漏。11)成品全检、包装入库。实施例6本发明粉针的制备1、处方处方l:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐甘露醇注射用水50g腦g加至3000ml共制备1000支处方2:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐100g甘露醇200g注射用水_加至5000ml共制备1000支2、制备工艺1)将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；2)按处方称取原料和辅料；3)将甘露醇加配液量80%注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05%的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；4)向溶液中加入原料，搅拌溶解；5)测溶液的pH值；6)补加注射用水至全量，定容；7)药液经过0.22nm的微孔滤膜精滤，检査澄明度；8)半成品检验；9)药液分装2ml于西林瓶中，半压塞；10)将样品置冻干机中，釆用下述冻干工艺冻干4(TC预冻4小时，-300卩低温真空干燥18小时，030。C升温干燥2小时，30'C恒温干燥2小时。11)冻干结束，压塞、扎盖；12)成品全检，包装入库。实施例7本发明氯化钠注射液的制备1、处方处方l:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐100g氯化钠注射用水900g100000ml共制备画瓶处方2:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐200g氯化钠900g注射用^C_100000ml共制备画瓶处方3:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐300g氯化钠2250g注射用7K_250000ml共制备1000瓶2、制备工艺1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原。2)按处方称取原料和辅料。3)取氯化钠加配液量80%的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05%的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭。4)向溶液中加入原料，搅拌溶解。5)测溶液的pH值，必要时用调pH值。6)补加注射用水至全量，定容。7)药液经过0.22pm的微孔滤膜精滤，检査澄明度。8)半成品检验。9)将药液装于输液瓶中，250ml/瓶。10)115。C热压灭菌30min;11)检漏，灯检。12)成品全检，包装入库。实施例8本发明葡萄糖注射液的制备1、处方处方l:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐100g葡萄糖5000g注射用^C_画00ml共制备1000瓶处方2:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐100g葡萄糖10000g注射用水_騰00ml共制备画瓶2、制备工艺-1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原。2)按处方称取原料和辅料。3)取葡萄糖加配液量80%的注射用水，搅拌溶解，加热煮沸；加入配液量0.05%的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭。4)向溶液中加入原料，搅拌溶解。5)测溶液的pH值，必要时用调pH值。6)补加注射用水至全量，定容。7)药液经过0.22pm的微孔滤膜精滤，检査澄明度。8)半成品检验。9)将药液装于输液瓶中，250ml/瓶。10)115。C热压灭菌30min;11)检漏，灯检；12)成品全检，包装入库。实施例9本发明片剂的制备1、处方处方l:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐10g预胶化淀粉50-0g微晶纤维素6(X0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸镁l-5g二氧化硅_^_共制备麵片处方2:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐50g预胶化淀粉100.0g微晶纤维素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸镁3g二氧化硅_5g共制备1000片处方3:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐100g预胶化淀粉100.0g微晶纤维素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液100ml硬脂酸镁3g二氧化硅_5g共制备1000片2、制备工艺1)原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。2)将PVPk30浸泡溶解制成10%的50%乙醇溶液，备用。3)按照处方量称取原料和辅料。4)将原料与微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入备好的粘合剂，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制颗粒。5)5(TC的条件下烘千。6)颗粒过18目筛整粒，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀。7)取样，半成品化验，测定颗粒中本发明化合物的含量。8)压片。9)成品全检，包装入库。实施例10本发明胶囊剂的制备1、处方处方l:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐50g淀粉30.0g微晶纤维素50.0g2%HPMC(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸镁_l.Og共制备1000粒处方2:阿魏酸L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐100g淀粉60.0g微晶纤维素100.0g2%HPMC(50%乙醇)溶液70ml硬脂酸镁_2.0g共制备1000粒2、制备工艺1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。2)按照处方量称取原料和辅料。3)将羟丙甲纤维素溶于50%乙醇水中制成2%的水溶液备用。4)将原料、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2c/。HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。5)过20目筛制颗粒。6)颗粒在6(TC的条件下烘干。7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。8)取样，半成品化验。9)按照化验确定的装量装入胶囊。10)成品全检，包装入库。权利要求1、4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的氨基酸盐为碱性氨基酸盐。2、如权利要求1所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的碱性氨基酸盐选自精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐或鸟氨酸盐。3、如权利要求2所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的精氨酸为L-精氨酸。4、如权利要求2所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的赖氨酸为L-赖氨酸。5、如权利要求2所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的鸟氨酸为DL-鸟氨酸或L-鸟氨酸。6、如权利要求l-5任一权利要求所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的水合物为半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。7、如权利要求l-5任一权利要求所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。8、包含权利要求1-5任一权利要求所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，与其它治疗心脑血管疾病的药物的组合物。9、如权利要求l-5任一权利要求所述的阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其特征在于，可与药学上可接受的辅料制成任一药学上或临床上可接受的剂型。10、如权利要求9所述的剂型为口服制剂或注射剂。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，及其制备方法和在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。实验证明，阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，尤其是阿魏酸的精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐溶液的稳定性较阿魏酸钠盐溶液显著提高，更利于药品的储存，提高了临床用药的安全性。文档编号C07C59/00GK101195570SQ200710197029公开日2008年6月11日申请日期2007年12月1日优先权日2006年12月1日发明者黄振华申请人:黄振华