新的头孢菌素衍生物的制作方法

专利名称：新的头孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的头孢菌素衍生物、药学上可接受的盐、易水解的酯、其异构体、其水合 物及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些 化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。2、 背景技术头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，但由于临床上长期应用，致 使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大的影响了头孢类抗生素的抗菌疗效，影响了其在临 床上的应用。特别是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及耐药肠球菌引 起的传染病已成为严重的临床问题，使得寻找新型抗生素成为临床急需。头孢噻利是第四代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌 活性，尤其对铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性，结构式如下<formula>formula see original document page 6</formula>但由于耐药菌的不断出现，现在用于临床的的抗生素已经不能满足患者需求，所以急需 开发新的抗菌药物。3、发明内容为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本发明提供了新的头孢 菌素衍生物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构 体、其水合物及其盐或酯的水合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中r1、 rs分别独立的代表氢原子或氨基保护基；W代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、羧基、氨基取代的c卜6垸基，(]3.7环烷 基，未被取代或被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代的苯基； r"代表未被取代或被rs取代的下列基团<formula>formula see original document page 7</formula>I-b I-c I陽d所述的rs代表未被取代或被羧基、羟基、卤素原子、氨基或硝基取代的c卜6垸基、c3.7环烷基或苯基；x表示ch或者n。 优选化合物为其中r1、 rs分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧 基丙基；rs代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代的c卜6烷基；rA代表未被取代或被 rs取代的下列基团，<formula>formula see original document page 7</formula>所述的rs代表未被取代或被羧基、羟基或氨基取代的c卜6烷基；x代表ch或n。 进一步优选化合物为其中r1、 W分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙 氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基； rs代表氢原子或c卜4烷基； W代表未被取代或被r5取代的下列基团I-a l墨b I-c I-d所述的RS代表未被取代或被羟基取代的C卜4烷基；X代表CH或N。本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本发明所述的"Q—6烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本发明所述的"C3-7环烷基"包括环丙基、环丁基、环戊基、环乙基等。本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括重氮基、甲基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)莉甲 基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2- 甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷総基乙基、1，1-二甲基-3-(^,仏 二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚烷基)乙基、1-甲基 -l-苯乙基、l-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基 苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环 丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯 丙基、肉桂基、苯基、2,4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、 4-(l，4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2,4,6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、 3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、对 溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)节基、间-氯-对-酰氧 基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异 噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌定基羰基、N，-对甲苯磺酰基氨基羰基及N，-苯氨基硫 代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎗、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3- 苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、 2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰 基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯 甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲 酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰 基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2,2,三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(对氯苯氧基甲氧基)2,2,2,-三氟] 乙基、2-四氢吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯 基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、 5-二苯丙环庚垸基、(N',N'-二甲氨基亚甲基)、N,N'-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对 硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯 基、5,6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、 亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基 膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫 基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺 酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。更进一步优选为化学名称(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(1-甲基吡 咯-1-基)-2//-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂小氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下 简称化合物l，结构式化学名称(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基 -111-吡唑-1-基)乙醇)-2仏1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物2，结构式化学名称(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6,7-二氢 -5&环戊基并1>]吡啶-1-基)-2//-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物3，结构式H3CO、化学名称(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-I，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪唑并 [1，2-b]哒嗪)-2/M,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。 以下简称化合物4，结构式H3CO、II H-S、化学名称(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[S-(l-甲基 吡咯-1 -基)-2//-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1 -氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以 下简称化合物5，结构式H3CO、化学名称(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)《-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙醇)-2if-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯 -2-甲酸内盐。以下简称化合物6，结构式H3CO、(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-l-基)-2/M，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲 酸内盐。以下简称化合物7，结构式(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪哇并[l,2-b]哒 嗪)-2if-l，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1 -氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称 化合物8，结构式(611，711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1,4-噻 嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物9，结 构式HO、(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙 醇)_2//4,4_噻嗪_2-蜀硫甲萄-8_氧代-5_硫杂小氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称 化合物IO，结构式(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6,7-二氢-5H-环戊基并[b〗吡 啶-l-基)-2/f-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下 简称化合物ll，结构式(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪唑并[1，2七]哒嗪)-27/-1,4-噻嗪-2-基]硫甲萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物12， 结构式(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1， 4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物 13，结构式(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基) 乙醇)-2/M,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简 称化合物14，结构式<formula>formula see original document page 13</formula>6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6，7-二氢-5H-环戊基并[b] 吡啶-1-基)-2//-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂小氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以 下简称化合物15，结构式<formula>formula see original document page 13</formula>(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪唑并[1,2-b]哒 嗪)-2界1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称 化合物16，结构式<formula>formula see original document page 13</formula>本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾、 *丐、 牵美、 o本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括烷酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲 酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；垸氧羰氧基垸基酯，例如甲氧基甲 酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰 氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酉旨、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酉旨、 l-异丙氧甲酯等；垸酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环垸酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-环己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基 -环己垸基甲酰氧甲酯等；环垸氧基酰氧烷基酯，例如环戊垸氧基甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧基 甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基 酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己垸氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯 -4-基)甲基酯等。本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、顺反几何异构体、非对映异构及互变异构 形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时， 这表明在三维上该键将返入纸面中。通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体可以是水合物形 式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方 法制得反应方程式<formula>formula see original document page 15</formula>实验步骤步骤l:中间体l的制备于干燥的反应瓶中加入原料l， 二甲基甲酰胺，碘化钠。搅拌后加入原料2，升温，搅拌 反应。然后将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，先后用去离子水和饱和的氯 化钠溶液洗涤。分出有机层，减压浓縮至干，即得中间体l步骤2:中间体3的制备于干燥反应瓶中将原料2溶于干燥丙酮中，冰盐浴下加入NaI，然后加入中间体l，于冰 盐浴下搅拌反应。加入乙酸乙酯和水，充分搅拌，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗， 饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓縮除去有机溶媒。剩余物用无水乙醇重结晶， 即得中间体2。步骤3中间体3的制备将中间体2加入二氯甲垸，冰盐浴降温，加入五氯化磷和吡啶，保温搅拌，室温搅拌。于冰盐浴下缓慢加入甲醇，在室温搅拌，加入水搅拌，减压回收溶剂。将剩余物溶解于去离 子水中，冰盐浴下调pH。用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤 液减压回收溶剂，乙醚固化后，干燥，即得中间体3。 步骤4中间体4的制备在三颈瓶中加入上步中间体3及原料4，然后加入二氯甲垸及DMA，滴加三乙胺调pH 值，搅拌反应，反应完毕后加入蒸馏水搅拌，静置分层。有机相用水洗涤，合并水相，并用 二氯甲垸洗涤水相，冷却下用稀盐酸调节水相pH值，析晶。过滤，滤饼用少量异丙醇和丙 酮洗涤，得中间体4。步骤5本发明化合物的制备在500ml三口瓶内加入乙腈，降低温度，在不断搅拌下加入上步所得中间体4，搅拌下 缓慢加入无水甲酸，在下搅拌，然后在滴入，继续搅拌反应，过滤，滤饼用乙睛洗涤两次。 将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5XNaHC03调节pH，析出固体。得本发明化合物。以上反应方程式中的R1、 R3、 R4、 R5、 X代表的基团如前文所述，R"代表以下基团I-a* I-b* I-c* I-d*本发明包括上面所述的任一化合物、药学上可接受的盐、其易水解的酯、水合物、溶剂 化物或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐或舒巴坦匹酯、他唑 巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、药学上可接受的盐、易水解的酯、 水合物、溶剂化物或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(I )所述化合物0.01g 5g的活性组分，可以为0.01g、 0.025g、 0.05g、 0.075g、 O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等，优选0.25g、 0.5g、lg、 2g。上述药物组合物可以口服、肠胃外给药等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制 剂或注射剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适 宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷 雾干燥法或冷冻千燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的 无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、 填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、 氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸櫞酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙 二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔 丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗 粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓 蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二垸 基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明还进一步要求保护新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、 其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的新头孢菌素衍生物对革兰阴性菌、阳性菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗 和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染， 也可以用于败血症、脑膜炎。本发明新的头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点-(1) 首次提供了新的头孢菌素衍生物，具有较好的抗菌活性、较低的耐药性；(2) 进一步对本发明化合物进行药效学实验，结果表明其具有广谱、高效的抗菌作用； 耐药性小；(3) 本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大 规模工业生产。以下通过实验例来进一步阐述本发明新的的头孢菌素衍生物的有益效果。本发明的新的 头孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢菌素衍生物仅具有 下列有益效果。实验例本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性供试菌种均为临床分离菌株革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA) 15株、耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌(MRSA) 17株、表皮葡萄球菌15株、肺炎链球菌13株、铜绿假单胞菌10株、革兰阴性菌大肠杆菌15株、奇异变形杆菌15株、粘质沙雷菌15株、肺炎克雷伯菌 15株、阴沟肠杆菌10株、摩氏摩根菌10株、流感嗜血杆菌15株；供试品-化合物I、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、 化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16: 自制；头孢噻利市购。实验方法琼脂稀释法。实验结果和结论-表1本发明化合物的体外抗菌活性菌珠MIC卯(吗/ml)头孢噻利化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5MSSA1611 221MRSA1281616 468表皮葡萄球菌821 112肺炎链球菌20.250.5 0.50.51大肠杆菌810.5 111铜绿假单胞菌410.5 112粘质沙雷菌20.250.25 0.250.250.5肺炎克雷伯氏菌20.50.25 0.50.50.5阴沟肠杆菌6482 444奇异变形杆菌0.1250.0320.063 0.0630扁0馬摩氏摩根菌20.250.25 0.250.250.5流感嗜血杆菌0.250.1250.125 0.50.50.125表l(续)本发明化合物的体外抗菌活性菌珠MIC90 (吗/ml)化合物6化合物7化合物8 化合物9化合物10化合物llMSSA111 221MRSA844 8168表皮葡萄球菌112 112肺炎链球菌10.50.5 0.50.51大肠杆菌110.5 111铜绿假单胞菌210.5 112粘质沙雷菌0.50.250.25 0.250.250.5肺炎克雷伯氏菌0.250.50.25 0.50.50.5阴沟肠杆菌448 444奇异变形杆菌0.1250.0310扁 0.0630扁0.125摩氏摩根菌0.50.250.25 0.250.250.5流感嗜血杆菌0.1250.1250.125 0.50.50.125表l(续)本发明化合物的体外抗菌活性菌珠MIC卯((ig/ml)化合物12化合物13 化合物14 化合物15化合物16MSSA21122MRSA16816168表皮葡萄球菌10.5111肺炎链球菌0.50.50.510.5大肠杆菌110.511铜绿假单胞菌110.511粘质沙雷菌0.250.250.250.250.25肺炎克雷伯氏菌0.50.50.250.50,5阴沟肠杆菌48444奇异变形杆菌0.0630.0310扁0.0630.063摩氏摩根菌0.250.250.250.250,25流感嗜血杆菌0.50.1250.1250.250.5实验结果及结论结果见表l。由表1可见，本发明化合物1 16对所有供试菌株均有很好的抑菌作用，表明本发明化 合物对抗革兰氏阳性、阴性菌均具有较好的抗菌活性，对临床分离MRSA也有较好的抗菌活 性，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的抗生素。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。实施例1 f6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基1-3-[5-(1-甲基吡 咯-1-基)-2乐1,4-噻嗪-2-基|硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合 物l)的制备1、 5-(l-甲基吡咯-l-基)-2乐2-巯基-l，4-噻嗪碘化物的制备于干燥的反应瓶中加入5-氯-2H-2-巯基-l， 4-噻嗪16.5g (O.lmol) ， 二甲基甲酰胺200ml， 碘化钠23g。搅拌10min后加入l-甲基吡咯9.4g (O.llmol)，升温至40。C搅拌反应24 h。然 后将反应液倾入400ml水中，用乙酸乙酯100mlx3萃取。合并有机相，先后用去离子水和饱 和的氯化钠溶液洗涤。分出有机层，减压浓缩至干，得5-(1-甲基吡咯-1-基)-2^-2-巯基-1,4-噻嗪碘化物25.7g，收率75.2%。2、 (6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[5-(l-甲基吡咯-l-基)-2好-l，4-噻嗪-2-基硫甲萄-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物的制备于干燥反应瓶中将14.6g GOmmol) 7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢垸酸对甲氧苄酯(GCLE: 分子量487)溶于250ml干燥丙酮中，冰盐浴下加入Nall5g (lOOmmol)，然后加入5-(l-甲基 吡咯-1-基)-2//-2-巯基-1,4-噻嗪碘化物10Jg (3Ommo1)，于冰盐浴下搅拌反应4h。加入乙酸 乙酯400ml和水300ml充分搅拌，水层用乙酸乙酯(150mlx2)提取，合并有机层，水洗， 饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓縮除去有机溶媒。剩余物用无水乙醇重结晶， 得(611,711)-7-苯乙酰氨基-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物12.9g，收率54,4%。3、 (6R,7R)-7-氨基-3-[5-(l-甲基吡咯-l-基)"2/M，4-噻嗪-2-基l硫甲基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮 杂二环14.2.0辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物的制备将(6R,7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[5-(1-甲基吡咯-l-基)-2if-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯10.3g (13mmol)加入100ml 二氯甲垸，冰盐 浴降温至-15'C左右，加入五氯化磷5.4g和吡啶1.8ml，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于冰 盐浴下缓慢加入甲醇50ml，在室温搅拌0.5h，加入水30ml搅拌0.5小时，减压回收溶剂。将 剩余物溶解于20ml去离子水中，冰盐浴下用5%NaHC03溶液调pH到6-7。用二氯甲垸提取 50mlx3次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，乙醚固化后， 千燥，得(6R,7R)-7-氨基-3-[[5-(1 -甲基吡咯-1 -基)-2//-1 ，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物4.5g，收率51.2%。4、 (61^，711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基1乙酰胺基]-3-[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2好-1，4-噻嗪-2-基硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘 化物的制备在三颈瓶中加入上步中间体4.4g (6.5mmo1)及01-(2-氨基噻唑-4-基)一01-(甲氧亚氨基) 乙酸巯基苯异噻唑酯2.45g(7.0mmo1)，然后加入30ml 二氯甲垸及3滴DMA,滴加三乙胺调 pH至6 7左右，搅拌反应2h。反应完毕后加入蒸馏水30ml搅拌5min，静置分层。有机相 用50ml水洗涤2次，合并水相，并用30ml 二氯甲烷洗涤水相2次。冷却下用稀盐酸调节水 相pH至4 5，析晶。过滤，滤饼用少量异丙醇和丙酮洗漆2次，得(611，711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟蜀乙酰胺基]-3-[[5-(1 -甲基吡咯-1 -基)-2H-l ,4-噻嗪-2-基]硫甲基]l氧代 -5-硫杂小氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物5.0g，收率约90.2% 。5、 (61^，71^-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基1乙酰胺基1-3-5-(1-甲基吡咯-1-基)-2乐1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备在500ml三口瓶内加入100ml乙腈，降低温度至零摄氏度，在不断搅拌下加入上步所得 中间体4.3g (5mmo1)。搅拌下缓慢加入20ml无水甲酸，在0。C下搅拌2h。然后在5min内滴 入10ml浓HCl，继续0-C下搅拌反应3h。过滤，滤饼用乙睛洗漆两次。将滤饼溶解于去离子 水中，冷却搅拌下用5%NaHC03调节pH8，析出固体。得(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2乐1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.90g,收率-.63.1%。 分子式C23H27N705S4 分子量609.76元素分析结果理论值C， 45.30%; H， 4.46%; N， 16.08°/。;S, 21.03% 实测值C， 45.07%; H， 3.57%; N， 15.94°/。;S， 20.84%实施例2 f6R,7RV7-12-0-氨基-U-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-lf5-f2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙醇)-2H-l ， 4-噻嗪-2-基l硫甲基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物2)的制备1、 5-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑的制备于干燥反应瓶中，加入乙酐40ml和甲酸20ml，在室温下搅拌10min。冷却至0。C以下， 加入5-氨基-l-(2-羟乙基)吡唑12.8g (O.lmol)，升温至40°C ,搅拌lh。反应完毕后在反应液 中加入100ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH约为6，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层， 无水硫酸镁干燥。过滤，滤液真空蒸发至干，得5-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑10.6g，收 率57.9% 。2、 5-15-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑-2-基-2H-2-巯基-l，4-噻嗪碘化物的制备 于干燥的反应瓶中加入5-氯-2H-2-巯基-l， 4-噻嗪8.3g(0.05mo1)， 二甲基甲酰胺100ml，碘化钠12g。搅拌10min后加入5-甲酰氨基4-(2-甲酰氧乙基)吡唑10-lg (0.055mol),升温至 40'C搅拌反应24h。然后将反应液倾入200ml水中，用乙酸乙酯50mlx3萃取。合并有机相， 先后用去离子水和饱和的氯化钠溶液洗涤。分出有机层,减压浓缩至干,得5-[5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑-2-基]-2H-2-巯基-l，4-噻嗪碘化物15.1g,收率68.7%。3、 (6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基乙酰胺基卜3-[[5-(2-(5-氨基-l乐吡 唑-1-基)乙醇)-2乐1，4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸内盐 的制备参照实施例1之2， 3， 4, 5操作，投料7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢垸酸对甲氧苄酯14.6g (3Ommo1)， 5-[5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑-2-基]-2//-2-巯基-1,4-噻嗪碘化物13.2g (3Ommo1)，得目标化合物(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-1 ，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺 基]-3-[[5-(2-(5-氨基-l/f-吡唑-l-基)乙醇)-2/M，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐2.15g。 分子式C23H25N906S4 分子量651.76 元素分析结果理论值C: C， 42.38%; H, 3.87%; N, 19.34%; S， 19.68% 实测值C: C， 42.21%; H, 3.98%; N, 19.18%; S, 19.52%实施例3 (6R,7R、-7-2-f(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-[l5-f6,7-二氢 -5H-环戊基并bl吡啶-l-基)-2H-l ， 4-噻嗪-2-基l硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物3)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-(6，7-二氢-511-环戊基并[1)]吡啶-1-基)-2^2-巯基-1，4-噻嗪碘化物。得目标化合物1.53g。 分子式C26H25N705S4 分子量643.78 元素分析结果-理论值:C， 48.51%; H, 3.91%; N, 15.43%; S， 19.92% 实测值C， 48.38%; H, 4.02%; N, 15.25%; S, 19.63%实施例4 (6R,7R)-7-f2-K2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-f5-(咪唑并 fl,2-bl哒嗪)-2H-l,4-噻嗪-2-基l硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环f4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐 (化合物4)的制备参考实施l操作，所用的季氨盐为5-(咪唑并[l，2-b]哒嗪)-2H-2-巯基-l,4-噻嗪碘化物。得 目标化合物1.68g。分子式C24H21N905S4 分子量643.74 元素分析结果理论值:C, 44.78%; H， 3.29%; N， 19.58%; S， 19.92% 实测值C, 44.63%; H， 3.51%; N， 19.27%; S, 19.78%实施例5 (6R,7RV7-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基、-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基1-3-5-(1-甲 基吡咯-1-基)-211-1，4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环14.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐 (化合物5)的制备参考实施l操作，所用的季氨盐为5-(l-甲基吡咯-l-基)-2H-2-巯基-l，4-噻嗪碘化物，活性 酯为a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合物1.76g。 分子式C22H26N805S4 分子量610.75元素分析结果理论值C， 43.26%; H, 4.29%; N, 18.35%; S, 21.00% 实测值C, 43.14%; H， 4.42%; N, 18.18%: S，20.86%实施例6 (6议,71^)-7-12-。-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基l乙酰胺基1-3-5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙醇)-2H-l,4-噻嗪-2-基I硫甲基l-8-氧代-5-硫杂小氮杂二环f4，2.0I辛-2-烯 -2-甲酸内盐(化合物6)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-[5-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑-2-基]-2H-2-巯基-1， 4-噻嗪碘化物，活性酯为a-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-oK甲氧亚氨基;)乙酸巯基苯异噻唑 酯。得目标化合物1.50g。分子式C22H24N10O6S4分子量652.75元素分析结果-理论值C, 40.48%; H, 3.71%; N， 21.46%; S， 19.65% 实测值C, 44.32%; H, 3.85%; N, 21.34%; S， 19.52%实施例7 (61^,710-7424(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基1乙酰胺基卜3-5-(6,7-二氢-5ff-环戊基并fbl吡啶-l-基)-2好-l,4-噻嗪-2-基l硫甲基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环f4.2.01 辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物7)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-(6，7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶小基)-2H-2-巯基-l， 4-噻嗪碘化物，活性酯为a-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯。 得目标化合物1.85g。分子式C25H24N805S4分子量644.77元素分析结果理论值C, 46.57%; H， 3.75%; N， 17.38%; S， 19.89% 实测值C, 44.41%; H， 3.93%; N， 17.20%; S， 19.75%实施例8 (6R,7R)-7-2-f(5-氨基-l， 2， 4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧躬基l乙酰胺基l-3-f5-(咪 唑并11,2-1)1哒嗪)-2开-1,4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物8)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-(咪唑并[l，2-b]哒嗪)-2H-2-巯基-l，4-噻嗪碘化物，活 性酯为a-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合物 1.76g。分子式C23H20N10O5S4 分子量644.73元素分析结果理论值:C， 42.85%; H, 3.13%; N, 21.72%; S, 19.89% 实测值C， 42.69%; H， 3.34%; N，21.61%; S， 19.71%实施例9 ^11,710-7-12-0-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基乙酰胺基1-34[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2界1,4-噻嗪-2-基1硫甲勘-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物9) 的制备考实施1操作，所用的季氨盐为5-(l-甲基吡咯-l-基)-2H-2-巯基-l,4-噻嗪碘化物，活性 酯为a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合物1.37g。 分子式C22H25N705S4 分子量595.74元素分析结果理论值C， 44.35%; H， 4.23%; N, 16.46%; S， 21.53% 实测值C, 44.18%; H, 4.45%; N, 16.33%; S，21.42% 实施例10 (6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-5-f2-f5-氨基-l乐吡 唑-1-基)乙醇)-2仏1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐 (化合物IO)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-[5-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙萄吡唑-2-基]-2H-2-巯基 -1， 4-噻嗪碘化物，活性酯为a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合 物1.24g。分子式C22H23N906S4分子量637.73元素分析结果理论值C, 41.43%; H， 3.64%; N， 19.77%; S， 20.11% 实测值C， 44.28%; H， 3.79%; N， 19.54%; S, 19.96%实施例11 (6R,7R)-7-2-C-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-〖5-M， 7-二氢-5"-环戊基并回吡啶-1-基)-2乐1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物ll)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-(6，7-二氢-511-环戊基并问吡啶-卜基)-211-2-巯基-1,4-噻嗪碘化物，活性酯为a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合物 1.52g。分子式C25H23N705S4 分子量629.75 元素分析结果理论值C， 47.68%; H, 3.68%; N, 15.57%; S，20.37% 实测值C, 47.50%; H, 3.82%; N, 15.43%; S, 20.19%实施例12 f6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基1乙酰胺基l-3-f5-f咪唑并l,2-bl 哒嗪)-2乐1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物 12)的制备参考实施l操作，所用的季氨盐为5-(咪唑并[l,2-b]哒嗪)-2H-2-巯基-l，4-噻嗪碘化物，活 性酯为a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合物L44g。 分子式C23H19N905S4 分子量629.71元素分析结果理论值C, 43.87%; H, 3.04%; N, 20.02%; S, 20.37% 实测值C, 43.66%; H， 3.18%; N, 19.87%; S， 20.21%实施例13 f6R.7RV7-12-K5-氨基-l,2,4-噻二啤-3-基)-2-肟基l乙酰胺基卜3-[〖541-甲基吡 咯-1-基、-2乐1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5_硫杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合 物13)的制备参考实施l操作，所用的季氨盐为5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-2-巯基-1,4-噻嗪碘化物，活性 酯为oK5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-cK肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合物1.28g。 分子式C21H24N805S4 分子量596.73元素分析结果理论值C, 42.27%; H, 4.05%; N， 18.78%; S， 21.49% 实测值C, 42.13%; H， 4.25%; N,18.59%; S， 21.31%实施例14 f6R,7R)-7-2-lf5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基、-2-肟基l乙酰胺基1-3-fS-f2-f5-氨基 -1及-吡啤-1-基)乙醇、-2乐1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4，2.01辛-2-烯-2-甲 酸内盐(化合物14)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-[5-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙基)卩比唑-2-基]-2H-2-巯基 -1， 4-噻嗪碘化物，活性酯为a-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-a-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得 目标化合物1.34g。 分子式C21H22N10O6S4 分子量638.72理论值C, 39.49%; H, 3.47%; N, 21.93%; S, 20.08% 实测值C, 39.24%; H, 3.57%; N, 21.84%; S， 19.95%实施例15 f6R,7R)-7-2-K5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙酰胺基卜3-f5-f6,7-二氢 -5界环戊基并》)1吡啶-1-基)-2乐1， 4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物15)的制备参考实施1操作，所用的季氨盐为5-(6,7-二氢-5/f-环戊基并[b]吡啶-l-基)-2界2-巯基-l， 4-噻嗪碘化物，活性酯为a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-cK肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标 化合物1.12g。分子式C24H22N805S4分子量630.74理论值C, 45.70%; H， 3.52%; N>17.77%; S， 20.33% 实测值C,45.64°/。；H, 3.73%; N, 17.64%; S, 20.18%实施例16 WR,7R)-7-2-〖(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-[l5-(咪唑并1， 2-1 1哒嗪)-2仏1,4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化 合物16)的制备参考实施l操作，所用的季氨盐为5-(咪唑并[1， 2-b]哒嗪)-2/f-2-巯基-l ， 4-噻嗪碘化物， 活性酯为a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-a-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得目标化合物0.95g。 分子式C2IHISN1()05S4 分子量630.7理论值C， 41.90%; H， 2.88%; N， 22.21°/。； S， 20.34% 实测值C, 44.63%; H, 3.51%; N, 19.27°/o; S， 19.78%实施例17本发明化合物无菌粉针的制备 1、处方处方l:化合物1-16或其衍生物的任意一种125g (以化合物计)共制备1000支化合物1-16或其衍生物的任意-一种250g (以化合物计)共制备1000支化合物1-16或其衍生物的任意-一种500g (以化合物计)共制备1000支化合物1-16或其衍生物的任意-一种1000g (以化合物计)共制备1000支处方5:化合物1-16或其衍生物的任意一种 2Q00g (以化合物计) 共制备 1000支2、制备工艺(1) 将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；(2) 按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量;(3) 加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例8本发明化合物片剂的制备1、处方 处方1:化合物1-16或其衍生物的任意一种250g (以化合物计)处方2:预胶化淀粉50g低取代羟丙基纤维素40g微晶纤维素40g2%HPMC水溶液适量微粉硅胶4.0g硬脂酸镁4.0g羧甲淀粉钠2.0g共制备1000片化合物1-16或其衍生物的任意一种125g (以化合物计)预胶化淀粉30g低取代羟丙基纤维素20g微晶纤维素20g2%HPMC水溶液适量微粉硅胶4.0g硬脂酸镁4.0g羧甲淀粉钠2.0g共制备1000片2、制备工艺(1) 将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。(2) 按照处方量称取原料和辅料。(3) 将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用。(4) 将化合物1-16或其衍生物的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤 维素混合均匀，加入2e/。HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。(5) 过20目筛制颗粒。(6) 颗粒在6(TC的条件下烘干。(7) 干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。(8) 取样，半成品化验。(9) 按照化验确定的片重压片。(10) 成品全检，包装入库。 实施例9本发明化合物胶囊的制备 1、处方处方1:化合物1-16或其衍生物的任意一种 预胶化淀粉 低取代羟丙基纤维素 微晶纤维素2%HPMC水溶液微粉硅胶 硬脂酸镁250g (以化合物计)50g40g40g4.0g 4.0g共制备 处方2:化合物1-16或其衍生物的任意一种预胶化淀粉低取代羟丙基纤维素微晶纤维素2%HPMC水溶液微粉硅胶 硬脂酸镁1000粒500g (以化合物计)80g50g50g8.0g 8.0g共制备 1000粒2、制备工艺(1) 将原料粉碎过IOO目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。(2) 按照处方量称取原料和辅料。(3) 将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用。(4) 将化合物1-16或其衍生物的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶 纤维素混合均匀，加入2。/。HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。(5) 过20目筛制颗粒。(6) 颗粒在6(TC的条件下烘干。(7) 干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18巨筛整粒，混合均匀。(8) 取样，半成品化验。(9) 按照化验确定的装量装入胶囊。(10) 成品全检，包装入库。
权利要求
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物其中R1、R2分别独立的代表氢原子或氨基保护基；R3代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、羧基、氨基取代的C1-6烷基，C3-7环烷基，未被取代或被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代的苯基；R4代表未被取代或被R5取代的下列基团所述的R5代表未被取代或被羧基、羟基、卤素原子、氨基或硝基取代的C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基；X表示CH或者N。
2、如权利要求l所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物其中R1、 W分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧 基丙基；W代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代的C卜6垸基；R"代表未被取代或被RS取代的下列基团，<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 2</formula>所述的RS代表未被取代或被羧基、羟基或氨基取代的C卜6垸基;X代表CH或N。
3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水 合物及其盐或酯的水合物其中R1、 112分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙 氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；RM戈表氢原子或C卜4烷基；R"代表未被取代或被Rs取代的下列基团I-a I-b I-c I-d所述的RS代表未被取代或被羟基取代的C卜4垸基； X代表CH或N。
4、如权利要求3所述的化合物，选自(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯小 基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-111-吡唑-1-基)乙醇)-2H-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6，7-二氢-5H-环戊基 并问吡啶-1-基)-211-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内 盐，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪唑并[1,2-b〗哒 嗪)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2,0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(611,711)-7-[2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡 唑-l-基)乙醇)-2H-l，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6,7-二氢-5H-环 戊基并[b]吡啶-l-基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲 酸内盐，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪唑并[l，2-b]哒嗪)-2H-l ,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1 ，3-噻唑斗基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-( 1 -甲基吡咯-1 -基)-211-1,4-噻 嗪-2-萄硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1 -氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-:肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙 醇)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲萄-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6，7-二氢-5H-环戊基并[b]吡 啶-l-基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(611，711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪唑并[1，2-1)]哒嗪)-211-1,4-噻嗉-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(卜甲基吡咯-l-基)-2H-l， 4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-I-基) 乙醇)-2& 1 ，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1 -氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，6R,7R)-7-P-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(6，7-二氢-5H-环戊基并[b] 吡啶-l-基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，或(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(咪唑并[1,2-b]哒 嗪)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐及其药学上 可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物。
5、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸酰氧垸基酯，烷 氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。
6、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲 磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸 盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
7、 包括权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合 物。
8、 如权利要求7所述的药物组合物，其中含有权利要求1 4任一权利要求所述的化合 物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物0.01g 5g的活性组分。
9、 如权利要求7所述的药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。
10、权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、 其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应 用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示的新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、X如说明书中所定义；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。
文档编号C07D501/36GK101230069SQ20071019689
公开日2008年7月30日 申请日期2007年12月9日 优先权日2006年12月31日
发明者黄振华 申请人:黄振华