专利名称：克拉霉素氨基酸盐及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及了一种克拉霉素氨基酸盐、制备方法及其在医学上的应用。这种化合物可作为原料药制成制剂(如针剂、口服制剂)，用于治疗由某些致病微生物所引起的感染。
背景技术：
克拉霉素(clarithromycin，6-O-甲基红霉素)，是一种新的半合成十四元环大环内酯类抗生素。其抗菌机制是通过与细菌的70S核蛋白上的50S亚基的结合，抑制蛋白质合成而产生抑菌作用。
克拉霉素是红霉素十四元大环内酯环6位羟基被氧甲基取代的衍生物，因而其在药代动力学性质上，表现为对酸稳定，口服生物利用度高，绝对生物利用度达52-55％，清除半衰期长和组织穿透力强的特点。体外试验显示，克拉霉素对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和其他微生物等具有广谱抗菌活性，其作用较红霉素强2-10倍，临床上克拉霉素对内科、外科、泌尿科、妇产科、皮肤科、口腔科等感染性疾病有确切、满意的疗效。
克拉霉素由于其水溶性极差(水中溶解度为1∶1000)，目前克拉霉素剂型多为固体制剂，因而研究开发水溶性克拉霉素注射剂，更能发挥克拉霉素的药效作用。
目前国内外供注射克拉霉素有冻干剂和乳化剂两种剂型，但都存在着难耐受注射刺激性和生产成本过高。
本
发明内容
本发明的目的是研究开发一种新的水溶性克拉霉素氨基酸盐。本发明的克拉霉素氨基酸盐注射用无菌粉末和注射液，具有pH适中，稳定性好，溶解性强，刺激性小的特点，能降低注射液的生产成本。
本发明的注射剂，活性成分是克拉霉素氨基酸盐，特别是门冬氨酸盐和L-谷氨酸盐。
本发明选择的pH为5.5-7.5，克拉霉素氨基酸盐在该pH条件下稳定，而且可显著提高克拉霉素的水溶性，改善了克拉霉素盐在过低和过高pH条件下稳定性差的缺点，适用于制成注射剂型，而且其氨基酸盐在水中迅速溶解释放出克拉霉素，从而保证它的药效作用。
克拉霉素氨基酸盐的制备方法取克拉霉素和氨基酸混合于水溶剂中，20-40℃下搅拌1小时；将该溶液在室温下减压浓缩，浓缩液经冷冻干燥，得白色结晶性粉末为克拉霉素氨基酸盐。
根据本发明的技术方案，所述的氨基酸为门冬氨酸和L-谷氨酸。所用的溶剂为水。
R为门冬氨酸，L-谷氨酸克拉霉素氨基酸盐的性能试验
1、体外抗菌试验采用文献所述方法[华西药学17(1)48，2002]，对实施例1、例2的克拉霉素氨基酸盐用K-B法测试临床分离致病菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、微球菌、流感嗜血杆菌等)对其的敏感性。药敏纸片及判断标准依中国药品生物制品所标准。结果表明本品与对照品国产乳糖酸克拉霉素敏感度相当(P≥0.05)。其对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、微球菌、流感嗜血杆菌的MIC50分别为0.06mg/L、0.04mg/L、0.02mg/L、0.06mg/L、2.0mg/L，说明克拉霉素氨基酸盐具相当抗菌活性。
2、溶解性试验取克拉霉素氨基酸盐1g，置25ml量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得无色澄清溶液。说明克拉霉素氨基酸盐在水中具有良好溶解性能，溶解度为40％。
3、纯度检查依照中国药典2000版(二部)克拉霉素原料药检查项下薄层色谱方法及条件，对克拉霉素氨基酸盐相关物质检查结果符合药典规定。
4、稳定性试验克拉霉素氨基酸盐及注射剂的40℃、60℃、80℃，RH75％加速稳定性试验表明，其溶液色泽、澄明度、pH、主药含量测定结果均稳定。
5、刺激性试验(1)、家兔耳缘血管刺激试验家兔每日耳缘静脉推注5mg/ml的克拉霉素注射液5ml，连续三次，24小时后注射部位血管肉眼观察均未见明显充血或水肿现象，病理切片观察亦无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
(2)、家兔股四头肌刺激试验家兔股四头股注射浓度为5mg/ml的克拉霉素注射液2ml后48小时，未见明显刺激反应，按“注射剂刺激反应评分标准”判断反应分值为0。表明注射5mg/ml克拉霉素注射液对家兔股四头股无明显刺激作用。
具体实施例方式
实施例1 克拉霉素门冬氨酸盐制备将8.3g DL-门冬氨酸，45g克拉霉素加入到2.5L烧瓶中，加入1000ml蒸馏水，在20-40℃下持续搅拌1小时，原料溶解得到无色透明溶液。
将该溶液在常温下减压浓缩，浓缩液经冷冻干燥，得白色结晶性粉末53g，该粉末为克拉霉素门冬氨酸盐。元素分析结果C57.45％，H8.68％，O31.00％，N3.25％。理论值C57.22％，，H8.63％，O30.88％，N3.18％。
实施例2 克拉霉素L-谷氨酸盐制备将8.7g L-谷氨酸，40g克拉霉素加入到2.5L烧瓶中，加入1000ml蒸馏水，在20-40℃下持续搅拌1小时，原料溶解得到无色透明溶液。
将该溶液在常温下减压浓缩，浓缩液经冷冻干燥，得白色结晶性粉末46g，该粉末为克拉霉素L-谷氨酸盐。元素分析结果C57.86％，H8.68％，O31.10％，N3.15％。理论值C57.66％，，H8.71％，O30.39％，N3.13％。
实施例3 克拉霉素门冬氨酸盐冻干针的制备取克拉霉素门冬氨酸盐25g，加注射用水至1000ml。分2.5ml灌装于10ml西林瓶中，冷冻干燥即得。规格250mg/瓶。
实施例4 克拉霉素门冬氨酸盐注射液的制备取克拉霉素门冬氨酸盐25g、焦亚硫酸钠2g、氯化钠88g、EDTA-2Na 2g，先加适量注射用水搅拌溶解，溶解完全加注射用水至1000ml。分装于安瓿中，封口，以120℃流通蒸汽灭菌15分钟，即得。规格250mg/支。
实施例5 克拉霉素L-谷氨酸盐冻干针的制备取克拉霉素L-谷氨酸盐25g，加注射用水至1000ml。分2.5ml灌装于10ml西林瓶中，冷冻干燥即得。规格250mg/瓶。
实施例6 克拉霉素L-谷氨酸盐注射液的制备取克拉霉素L-谷氨酸盐25g、焦亚硫酸钠2g、氯化钠88g、EDTA-2Na 2g，先加适量注射用水搅拌溶解，溶解完全加注射用水至1000ml。分装于安瓿中，封口，以120℃通蒸汽灭菌15分钟，即得。规格250mg/支。
实施例7 克拉霉素门冬氨酸盐胶囊的制备取克拉霉素门冬氨酸盐125g、淀粉50g和羟丙基纤维素10g混合均匀，加12％的淀粉浆适量混合制成软材，制粒，70℃以下干燥，整粒，加入硬脂酸镁2g，混匀，装入1号胶囊，分装1000粒，即得。规格125mg/粒实施例8 克拉霉素门冬氨酸盐片剂的制备取克拉霉素门冬氨酸盐125g、淀粉20g和羟丙基纤维素10g混合均匀，加12％的淀粉浆56g，混合制成软材，制粒，70℃以下干燥，整粒，加入硬脂酸镁2g，混匀，压1000片，即得。规格125mg/片。
实施例9 克拉霉素L-谷氨酸盐胶囊的制备取克拉霉素L-谷氨酸盐125g、淀粉50g和羟丙基纤维素10g混合均匀，加12％的淀粉浆适量混合制成软材，制粒，70℃以下干燥，整粒，加入硬脂酸镁2g，混匀，装入1号胶囊，分装1000粒，即得。规格125mg/粒实施例10 克拉霉素L-谷氨酸盐片剂的制备取克拉霉素L-谷氨酸盐125g、淀粉20g和羟丙基纤维素10g混合均匀，加12％的淀粉浆56g，混合制成软材，制粒，70℃以下干燥，整粒，加入硬脂酸镁2g，混匀，压1000片，即得。规格125mg/片。
权利要求
1.一类克拉霉素氨基酸盐化合物，其化学式为C38H69NO13R，R表示氨基酸。
2.如权利1的克拉霉素氨基酸盐的制备方法，其步骤为取克拉霉素和氨基酸混合于水溶剂中，20-40℃下搅拌1小时；将该溶液在常温下减压浓缩，浓缩液经冷冻干燥，得白色结晶性粉末为克拉霉素氨基酸盐。
3.如权利1中所述的化学式为C38H69NO13R的克拉霉素氨基酸盐，其中的R为氨基酸，具体为门冬氨酸和L-谷氨酸。
4.如权利1所述的克拉霉素氨基酸盐为原料药，制成注射剂、口服制剂的用途。
全文摘要
本发明公开了新型大环内酯类抗生素克拉霉素氨基酸盐及制备方法和应用，其化学式为C
文档编号A61K31/7048GK1580065SQ20041001317
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月18日 优先权日2004年5月18日
发明者邹群, 糜志远 申请人:湖北工学院