专利名称：：服用感优异的含氨基酸颗粒制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及服用感优异的含氨基酸颗粒制剂。
背景技术：
：现有的含氨基酸颗粒制剂，特别是含支链氨基酸的颗粒制剂有下述问题，S卩，一部分颗粒大，在口中伴有异物感，从而服用感差，或者每1次摄取量的容量多，在口中的体积大，难以服用等。容量与服用感的相关性可以说特别紧密。如果为了减少服用时的异物感而减小颗粒的粒度，则容量变大，服用时在口中的体积大，难以下咽。人们开发了利用搅拌造粒法的支链氨基酸的低容量化技术(专利文献l)，并将其专利化，但希望对服用感进一步进行改善。如果为了减少容量而在造粒时进行压实化，则由于进行造粒而使一部分颗粒变大。因而，味道变差，或者服用时的异物感增强，颗粒的崩解性变差，由此有可能吸收性降低。另外，服用感的恶化还导致服用依从性的降低。因此，人们期望开发一种容量小、且口感好或感觉不到异物感、可迅速崩解的含氨基酸颗粒制剂。专利文献1日本专利第3368898号公报
发明内容本发明的目的在于提供含氨基酸(特别是支链氨基酸)的颗粒制剂，其与目前的含氨基酸颗粒制剂相比，服用感得到改善，可以迅速崩解。本发明人鉴于上述课题，进行了努力研究，结果发现制剂中颗粒的最大粒径为lOOOym以下，且容积密度为O.57g/mL以上的含氨基酸(特别是支链氨基酸)的颗粒制剂，与目前的含氨基酸颗粒制剂相比，可以不损害崩解性而显著改善服用感，从而完成了本发明。即，本发明是如下述那样的发明。〔1〕颗粒制剂，其特征在于，含有氨基酸，颗粒的最大粒径基本上为lOOOym以下，且容积密度为0.57g/mL以上。〔2〕如〔1〕所述的颗粒制剂，其中，该氨基酸是选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的至少一种。〔3〕如〔1〕所述的颗粒制剂，其中，该氨基酸含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。〔4〕如〔3〕所述的颗粒制剂，其特征在于，异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的重量比为1:1.52.5:0.81.7。〔5〕如〔1〕所述的颗粒制剂，其特征在于，容积密度为0.59g/mL以上。〔6〕医药品或者食品，其中，填充每1次摄取量为110g的〔1〕所述的颗粒制剂。本发明的含氨基酸颗粒制剂在制剂中颗粒的最大粒径基本上为lOOOym以下，且3容积密度为0.57g/mL以上，因而可以减少容量。因此，本发明的含氨基酸颗粒制剂可以在没有不适感、异物感的情况下服用，从而能够提高服用依从性。并且，虽然本发明的含氨基酸颗粒制剂为了减少容量而进行压密化，但可以迅速崩解。具体实施例方式以下，详细地说明本发明。本发明涉及含氨基酸(特别是支链氨基酸)的颗粒制剂(以下，简称为"本发明的颗粒制剂")。在本发明中，"颗粒制剂"是指第15版修正日本药典(以下简称为"日本药典")中的颗粒剂。作为本发明的有效成分的"氨基酸"包括构成蛋白质的氨基酸和不构成蛋白质的氨基酸。构成蛋白质的氨基酸可以列举脂肪族氨基酸(甘氨酸、丙氨酸)、支链氨基酸(异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸)、羟基氨基酸(丝氨酸、苏氨酸)、酸性氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸)、酰胺型氨基酸(天冬酰胺、谷酰胺)、碱性氨基酸(赖氨酸、羟基赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、含硫氨基酸(半胱氨酸、胱氨酸、蛋氨酸)、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸)、杂环式氨基酸(色氨酸、组氨酸)、亚氨基酸(脯氨酸、4-羟基脯氨酸)。不构成蛋白质的氨基酸可以列举e-丙氨酸、Y-氨基丁酸、高半胱氨酸、鸟氨酸、5-羟基色氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、三碘甲状腺氨酸、甲状腺素等，但不限定于此。本发明的颗粒制剂中含有的支链氨基酸可以列举通常在医药品或食品等中使用的异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸。氨基酸可以使用L-体、D-体、D卜体的任一者，优选L-体、D卜体，进而优选L-体。另外，氨基酸不仅可以使用游离体，还可以使用盐的形式，在本发明中，氨基酸是包含游离体、盐这两者的概念。盐的例子可以列举酸加成盐或与碱的盐等，优选选择可允许作为医药品的氨基酸的盐。加成到氨基酸上而形成可允许作为医药品的盐的酸可以列举例如氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等无机酸；乙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、富马酸、一甲基硫酸等有机酸。形成可允许作为医药品的氨基酸的盐的碱的例子可以列举例如钠、钾、钙等金属的氢氧化物或碳酸化物、或氨等无机碱；乙二胺、丙二胺、乙醇胺、一烷基乙醇胺、二烷基乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等有机碱。在一个实施方式中，本发明的颗粒制剂含有选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的至少一种的支链氨基酸，优选同时含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。当本发明的颗粒制剂同时含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸时，所述3种支链氨基酸的配合比分别以重量比计，例如为1:1.52.5:0.83的范围，更优选1:1.52.5:O.81.7的范围，特别优选i:i.92.2:1.1i.3的范围。本发明的颗粒制剂的特征在于，制剂中的颗粒为0.57g/mL以上，优选为0.59g/mL以上，更优选0.62g/mL以上，优选为0.75g/mL以下的容积密度。容积密度可以利用在日本工业规格的塑料_氯化乙烯均聚物和共聚物(PVC)-第2部试样的制作方法和各性质的求法(规格编号JISK6720-2)的附件(规定)氯化乙烯树脂试验方法中记载的容积比重的方法(以下称为JIS中记载的方法)来测定。另外，可以通过下述方法测定，即，使测定颗粒从上部约15cm处一边轻轻振动一边落下，测量填充到容量为100mL的容器中的颗粒质量，由该颗粒质量算出的方法(以下称为简便方法)。并且对于容积密度，用JIS中记载的方法得到的值和用简便方法得到的值是大致相同的值。即使不同，只要利用任一种方法测定的容积密度在上述范围内，都包含在本发明的颗粒制剂中。另外，本发明的颗粒制剂的特征在于，制剂中颗粒的最大粒径基本上为1000ym以下，优选基本上为850iim以下，更优选基本上为710iim以下，优选为355iim以上。本申请中"基本上"表示能够以在服用时没有不适感、异物感的程度含有超过1000iim(优选850iim，更优选710iim)的粒径的颗粒。服用时没有不适感、异物感的程度是指例如比1000iim大且在1400iim以下的颗粒为1%以下(最大粒径基本上为1000ym时)、比850iim大且在1000iim以下的颗粒为1%以下(最大粒径基本上为850ym时)、比710iim大且在850iim以下的颗粒为1%以下(最大粒径基本上为710iim时)的情况等。另外，为了满足日本药典颗粒剂粒度规格，355iim以下的颗粒为15%以下。最大粒径的测定方法如下所述。使用直径为20cm、网目为1400、1000、850、710、600、500、400、355iim的不锈钢制筛和托盘。托盘放置在最下面，从网目细的筛依次由下向上叠放。将测定颗粒约50g放置在最上方的1400iim筛上，用拍击式筛振荡机振荡5分钟。振荡后，称量各筛上的颗粒质量，算出筛上质量换算粒度分布(％)。以下述网目为最大粒径，所述网目是将上述服用时没有感觉到不适感、异物感程度的颗粒的筛上质量换算粒度分布除去后的、筛上质量换算粒度分布为0%的网目。可以适当改变筛的网目进行试验。本发明的颗粒制剂可以用公知的造粒法(例如搅拌造粒法、挤出造粒法、流化床造粒法、压扁造粒法等)进行造粒。另外，对于造粒而成的颗粒，可以单独使用或者并用公知的整粒法(例如冲击式整粒法、破碎式整粒法、挤压式整粒法、筛分法等)进行整粒。上述方法中，从进行压实化的角度和控制粒度分布的范围的角度考虑，优选并用搅拌造粒法或者挤出造粒法、以及破碎式整粒法和筛分法。通过上述造粒法可以得到上述容积密度的颗粒。造粒的优选条件例如记载于日本专利3368898号公报中，通过添加酸，可以得到容积密度大的颗粒。酸优选为枸橼酸、苹果酸、酒石酸、酷酸、碳酸、磷酸、盐酸等，能够在0.15质量％的范围适当添加。这些酸可以作为水溶液单独添加，也可以与粘合剂这样的其他添加物一起添加。本领域技术人员可以对造粒时的条件进行适当调整，根据装置的选择、条件设定也可以得到具有上述容积密度和最大粒径的颗粒。另外，颗粒的粒径也可以通过整粒条件来决定，本领域技术人员可以对使用上述整粒法的整粒条件进行适当调节。对于筛分法的条件如下所示。过筛机的网目的设定为355践禾口1000iim，优选为400践禾口850ym，更优选为400践禾口710践。另外，通过过筛机的次数没有限定。并且，本领域技术人员通过对过筛机网目的数值设定、通过过筛机的次数、过筛机的过筛构造的变化等进行适当调节，可以得到目的粒径的颗粒。本发明的颗粒制剂即使是仅通过造粒工序或者整粒工序，即仅使用造粒机或者仅5使用整粒机而得到的颗粒，只要制剂中颗粒的最大粒径和容积密度在上述范围，也可以将其作为最终颗粒制剂来使用。此时，优选的造粒机是搅拌造粒机(例如FS-GS-65JED(深江"々于7夕公司制))、挤出造粒机(例如《^7夕一夕'7"&EXD-IOO(不二"々夕'&公司制))，压扁造粒机(例如口一，一-夕夕一MP90X30(夕一求'工业公司制))、流化床造粒机(例如FL0-15(7a<>卜产业公司制))，优选的整粒机是破碎式整粒机(例如口一a夕"，二二^一夕一g腦-T54S(日本夕"，二二^一夕一公司制))、挤压式整粒机(例如-一S&QC-197S("々^夕公司制))、冲击型整粒机(例如二工一^匕°一卜'SAND-30(冈田精工公司制))。如果是高速混合器FS-GS-65-JED，则优选在搅拌机50200rpm(优选90150rpm)、切碎机10003600rpm(优选30003600rpm)、造粒时间1050分钟(优选2242分钟)的条件下进行造粒。如果是高速搅拌机(八<7^'7々》夕'，少)HF-GS-65-JE，则优选在搅拌机50250rpm(优选90200rpm)、切碎机10002500rpm(优选15002500rpm)、造粒时间1050分钟(优选1535分钟)的条件下进行造粒。对于搅拌造粒机的情况，优选的造粒条件因机器而不同，本领域技术人员可以对条件进行适当调节。本发明的颗粒制剂即使是为了矫味、加香、着色等目的而进行涂层的涂层颗粒，只要制剂中颗粒的最大粒径和容积密度在上述范围，也可以将其作为最终制剂来使用。为了上述目的也可以将造粒工序或者整粒工序中得到的颗粒进行涂层。即，可以在通过整粒等对粒度、容积密度进行调节后进行涂层，也可以在进行涂层后进行利用整粒等的调节，只要服用时的最大粒径和容积密度在上述范围即可。涂层可以用公知的方法来进行，可以使用例如喷涂法、流动涂布法、盘涂法(">-一于<>夕"法)、旋转涂布法等。上述方法中，从对于颗粒制剂适用的容易度或得到均匀涂膜的角度考虑，优选使用流动涂布法或旋转流动涂布法。涂层可以使用例如流化床造粒机FL0-15(7a<>卜产业公司制)或流化床造粒'涂布机GPCG-60("々^夕公司制)或微粒子涂布机MP-25SFP("々^夕公司制)或旋转流化床造粒机SFC-5(7口<>卜产业公司制)等来进行。本发明的颗粒制剂作为医药品和食品等是有用的，特别是可用作医疗用。其服用对象可以列举哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴等)等。当本发明的颗粒制剂为医药品时，一般含有氨基酸和载体。载体只要是可允许作为医药用的载体即可，没有特别地限定，可以列举例如下述的制剂用物质(赋形剂、溶剂等)。这些医药品根据制剂上的需要，可以配合药理学上允许的各种医药品或食品的制剂用物质(辅助剂等)。制剂用物质可以列举例如赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、粘合剂、被覆剂、润滑剂、滑走剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、助溶剂、溶剂等。进而，作为制剂用物质的具体例子，可以列举碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其他糖类、滑石、牛乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素和其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇、和溶剂、例如灭菌水和一元或多元醇，例如甘油等。另外，用于涂层的涂剂也可以配合药理学上允许的各种制剂用物质。制剂用物质可以列举例如粘合剂、甜味剂、酸味剂、着香剂、香料、着色剂，更具体地，可以列举羟丙基纤维素、乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿斯巴甜、糖精钠、枸橼酸、抗坏血酸、酒石酸、l-薄荷醇、柚子香精、三氧化二铁、食用蓝色1号、食用红色3号等。涂剂的形状可以是液状的涂液，也可以是固状的片材。另外，也可以将本发明的颗粒制剂作为厚生劳动省规定的保健功能食品等饮食品来提供，该保健功能食品中也包括带有用于特定用途的标签的食品，特别是特定保健用食品、营养功能食品等。进而，也可以将本发明的颗粒制剂作为食品辅助剂来利用。本发明的食品辅助剂是指除了作为食品摄取以外，还以辅助营养为目的而摄取的物质，其中也包括营养辅助剂、补充物(特别是膳食补充物)等。本发明的一实施方式是填充了每1次摄取量优选为110g、更优选35g上述颗粒制剂的医药品或者食品。根据这种方式，本发明颗粒制剂的有用性更加明确。即，当摄取一次该容量的医药品或食品时，服用感非常重要并成为直接影响服用依从性等的原因。通过使用大粒径的颗粒减少、颗粒大小一致的本发明的颗粒制剂，尽管与已有颗粒制剂的包装品为同容量，同体积，但仍可得到服用感更好的医药品或者食品的包装品，可以期待该容量下的服用依从性的提高。颗粒制剂的包装可以使用通常医药品、食品的包装中使用的包装材料、包装方法。例如可以使用分包包装、粘附包装等。包装材料可以使用例如铝片(例如聚对苯二甲酸乙二酯+铝+聚乙烯)、或者特开平10-305518号公报、特开平10-305868号公报、特开平11-70607号公报记载的包装材料等。另外对于粘附包装时的填充，可以使用通常使用的粘附填充包装机。以下使用实施例对本发明进行详述，但本发明不限于以下的实施例。实施例(制造例1)在搅拌造粒机(FS-GS-65JED，深江"々于'7夕公司制)中加入3种支链氨基酸(以重量比计异亮氨酸亮氨酸缬氨酸=i:2:i.2)13.92kg，使用表i的粘合液，在搅拌机为100rpm、切碎机为2600rpm的条件下进行30分钟的造粒。得到的造粒物用流化床造粒机(FL0-15、7口<>卜产业公司制)在8(TC的供气温度下进行干燥，得到容积密度为0.60g/mL的颗粒。使该颗粒通过网目为1000ym的过筛机，网目为1000ym的筛上颗粒利用整粒机(ND-02S、冈田精工公司制)进行整粒。使网目为lOOOym的筛下颗粒与整粒后颗粒通过网目为355iim的过筛机，得到最终颗粒。该最终颗粒利用简便方法得到的容积密度为0.59g/mL，最大粒径小于1000iim。本制剂的处方示于表1。表1品名处方量[kg]原料支链氨基酸13.92粘合液聚乙蜂吡咯烷酮0.139聚乙烯醇CL115酒石酸0.07'0糖精钠0，059精制水2*3(制造例2)将3种支链氨基酸(以重量比计异亮氨酸亮氨酸缬氨酸=1:2:1.2)13.92kg装入搅拌造粒机(HF-GS-65JE、深江"々于'7夕公司制)中，在搅拌机为127rpm、切碎机为2000rpm的条件下使用表1的粘合液进行21分钟的造粒。所得造粒物利用流化床造粒机(FL0-15、7口<>卜产业公司制)在8(TC的供气温度下进行干燥，得到颗粒。使该颗粒通过网目为850iim的过筛机，网目为850iim的筛上颗粒用整粒机(GRN-T54S、日本夕"，二二^一夕一公司制、辊距为4mm、2mm、lmm、0.6mm)进行整粒。使网目为850iim的筛下颗粒和整粒后颗粒通过网目为355iim的过筛机，得到最终颗粒。该最终颗粒利用简便方法得到的容积密度约为0.60g/mL，最大粒径小于850ym。[OO58](制造例3)将3种支链氨基酸(以重量比计异亮氨酸亮氨酸缬氨酸=1:2:1.2)13.92kg装入搅拌造粒机(HF-GS-65JE、深江"々于'7夕公司制)中，在搅拌机为127rpm、切碎机为2000rpm的条件下使用表1的粘合液进行21分钟的造粒。所得造粒物利用流化床造粒机(FL0-15、7口<>卜产业公司制)在8(TC的供气温度下进行干燥，得到颗粒。使该颗粒通过网目为850iim的过筛机，网目为850iim的筛上颗粒用整粒机(ND-02S、冈田精工公司制)进行整粒。将网目为850ym的筛下颗粒与整粒后颗粒加入到流化床造粒机(FLO-15、7口<>卜产业公司制)中，将表2的涂液2.843kg喷雾进行涂层。使该颗粒通过网目为850iim的过筛机，网目为850iim的筛上颗粒用整粒机(GRN-T54S、日本夕"，二工^一夕一公司制、辊距为4mm、2mm、lmm、0.6mm)进行整粒。使网目为850ym的筛下颗粒与整粒后颗粒通过网目为355iim的过筛机，得到最终颗粒。该最终颗粒利用简便方法得到的容积密度约为0.60g/mL，最大粒径小于850ym。表2品名处方量[kg]涂液聚乙烯吡咯烷酮0.143精制水2.7(试验例1)制备通过筛分法对粒度分布的范围进行调节了的颗粒，将一定粒径以上的颗粒作为零，调制适合日本药典颗粒剂的粒度规格的仿制颗粒，让受验者服用，进行评价。容积密度用简便方法进行测定。官能评价例试验者3040岁4名评价方法用半杯(约100mL)水服用试验颗粒。服用后，对于量、吞咽容易度、异物感进行评价。将作为服用感良好的"量少"、"易于吞咽"、"异物感少"记作5分，将服用感差的"量多"、"难以吞咽"、"异物感多"记作1分，以5个等级进行评价。求出各项目的平均，将1.0分《平均分<2.0分评价为X，将2.0分《平均分<3.0分评价为A，将3.0分《平均分<4.0分评价为O，将4.0分《平均分《5.0分评价为。另外，实施崩解试验。将崩解时间为15分钟以内评价为，将15分钟<崩解时间《30分钟评价为O，将30分钟<崩解时间《60分钟评价为A，将慢于60分钟的情况评价为X。结果示于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上可知，优选容积密度为O.57g/mL以上、其中，尤其优选0.59g/mL以上、特别优选O.62g/mL以上的颗粒，且优选制剂中颗粒的最大粒径为lOOOym以下、特别优选710m以下的粒度分布的颗粒。工业实用性对于本发明的含氨基酸颗粒制剂，制剂中颗粒的最大粒径基本上为lOOOym以下，且容积密度为0.57g/mL以上，因而可以减少容量。因此，本发明的含氨基酸颗粒制剂可以没有异物感地进行服用，从而能够提高服用依从性。并且，本发明的含氨基酸颗粒制剂为了减少容量而进行压实化，但能够迅速崩解。本申请以在日本申请的特愿2007-199875(申请日2007年7月31日)、特愿2007-279550(申请日2007年10月26日)和特愿2008-155594(申请日2008年6月13日)作为基础，其内容全部包含在本说明书中。权利要求颗粒制剂，其特征在于，含有氨基酸，颗粒的最大粒径基本上为1000μm以下，且容积密度为0.57g/mL以上。2.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，该氨基酸是选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的至少一种。3.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，该氨基酸含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。4.根据权利要求3所述的颗粒制剂，其特征在于，异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的重量比为1:1.52.5:0.81.7。5.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其特征在于，容积密度为0.59g/mL以上。6.医药品或者食品，其中，填充每1次摄取量为110g的权利要求1所述的颗粒制剂。全文摘要本发明的课题在于提供与现有品相比服用感得到改善、可迅速崩解的含氨基酸颗粒制剂。制剂中颗粒的最大粒径基本上为1000μm以下，且容积密度为0.57g/mL以上的本发明的含氨基酸颗粒制剂与现有的含氨基酸颗粒制剂相比，可以在不损害崩解性的情况下显著改善服用感。文档编号A23L1/305GK101765426SQ200880100710公开日2010年6月30日申请日期2008年7月31日优先权日2007年7月31日发明者二宫信豪,井田光泰申请人:味之素株式会社