专利名称：含支链氨基酸颗粒的生产方法
技术领域：
本发明涉及含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸为活性氨基酸成分的药物颗粒，及其制备方法。
背景技术：
含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸为活性成分的药物制剂是肝脏疾病有效的治疗剂。这三种支链氨基酸有很强的苦味和特有的氨基酸气味，并且每一剂量需要的量很大。因此，降低苦味和气味，以及缩小剂量体积等等是生产该制剂要解决的问题。
特别地，当固体制剂含有这三种支链氨基酸颗粒时，要求每一剂量的制剂中这三种支链氨基酸的含量均等。但是，在常规的固体制剂中，当采用减小原料氨基酸颗粒的尺寸来满足这种要求时，其单剂量体积就会增加，使制剂变大，在服用时吞咽困难。
例如，在颗粒剂的情况下，活性成分在使用前大部分被粉碎成不超过50μm，以满足确保含量均等、改善溶解度等要求。虽然根据制粒方法、条件等因素的不同会有微小变化，但是通常用这种方法生产的颗粒的比容为2.0ml/g或以上。对于上述三种支链氨基酸颗粒，单剂量的支链氨基酸大约是4-5g。因此，将其粉碎成不超过50μm而生产的颗粒的体积大约是8-10ml，会在口腔中占很大空间，使得吞咽十分困难。
本发明的公开因此，本发明的所要解决的问题是提供一种颗粒，其含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸作为活性成分，并且具有小于常规产品的比容，以及该制剂的生产方法。
为试图解决上述问题，本发明的发明者通过深入研究，发现了在上述三种支链氨基酸的情况中，在制粒步骤中将酸加入制粒原料，可以提高活性成分的溶解度，使颗粒紧密，以这种方法生产的含有支链氨基酸的颗粒比常规产品的比容要小。并且，本发明的发明者还发现通过控制制粒原料支链氨基酸的颗粒尺寸，含有支链氨基酸的颗粒仍具有较小的比容，可以被制粒。本发明包括下列代表性发明。
(1)含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸作为活性成分的颗粒的生产方法，该方法包括向异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸的颗粒混合物中加入酸，以及将混合物制粒。
(2)如(1)的制粒方法，其中酸是选自枸橼酸、马来酸、酒石酸、乙酸、碳酸、磷酸和盐酸中的至少一种。
(3)如(1)或(2)的制粒方法，其中颗粒混合物包含具有10-1000μm的颗粒尺寸的三种支链氨基酸，并将该混合物作为制粒的原料。
(4)如(1)或(2)的制粒方法，其中颗粒混合物包含具有100μm-800μm的颗粒尺寸的三种支链氨基酸，并将该混合物作为制粒的原料。
(5)如(1)或(2)的制粒方法，其中颗粒混合物包含具有150μm-500μm的颗粒尺寸的三种支链氨基酸，并将该混合物作为制粒的原料。
(6)如(1)至(5)任一种的制粒方法，其中通过制粒生产的颗粒的比容为1.93-1.59mL/g。
(7)如(1)至(6)任一种的制粒方法，其中异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的质量比是异亮氨酸/亮氨酸/缬氨酸＝1/1.9-2.2/1.1-1.3。
(8)如(1)至(7)任一种的制粒方法，其中通过高剪切制粒法、挤压制粒法、流化床制粒法、干压制粒法或滚筒制粒法来生产颗粒。
(9)一种颗粒，其包含作为活性成分的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸，该颗粒通过上述(1)-(8)的制粒方法生产。
(10)使用上述(9)的颗粒生产的颗粒剂、粉剂、丸剂、片剂、锭剂或胶囊剂。
在本发明中，“颗粒”包括颗粒和粉末，以及用于生产片剂、锭剂或胶囊的颗粒。
在本发明的颗粒中，所用的异亮氨酸是活性成分的一种，通过常规发酵生产的颗粒，具有不超过1mm的颗粒尺寸，符合日本药典、美国药典或欧洲药典的标准，但是异亮氨酸并不限制于此。
对于亮氨酸，所用的通过常规发酵方法或提取方法生产的颗粒，具有不超过1mm的颗粒尺寸，符合日本药典、美国药典或欧洲药典的标准，但是亮氨酸并不限制于此。
对于缬氨酸，所用的通过常规发酵方法或合成方法生产的颗粒，具有不超过1mm的颗粒尺寸，符合日本药典、美国药典或欧洲药典的标准，但是缬氨酸并不限制于此。
对于控制用于制粒的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸颗粒尺寸的方法，没有特殊的限制，可以应用通常的研磨方法。用于粉碎的研磨器可以提到的有冲击式(高速旋转式)粉碎机如锤式粉碎机等，滚筒式(介质式)粉碎机如球磨机等，流化(喷气)粉碎机如气流粉碎机等等。
在本发明的颗粒中，异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸混合比例的质量比是异亮氨酸/亮氨酸/缬氨酸＝1/1.9-2.2/1.1-1.3。
用于制粒的酸可以是任何酸，只要是可以加入药物制品的酸。从味道方面考虑，优选酒石酸、枸橼酸、马来酸、抗坏血酸和乙酸等有机酸，和盐酸、碳酸和磷酸等无机酸。所加入的酸的量没有任何特别的限制，适宜的加入量通常在原料混合物质量的0.1-5％范围内。酸可以单独加入氨基酸混合物，形成水溶液，也可以和其它添加剂(如粘合剂)一起加入。
本发明的颗粒的生产中可以使用粘合剂。对于粘合剂没有任何特别的限制，只要是药用目的的任何物质都可以使用，，例如纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等，淀粉，如玉米淀粉、小麦淀粉等，合成的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物等，天然聚合物，如阿拉伯胶、明胶等，诸如此类。粘合剂的用量可以是任意的，只要能得到通常的颗粒。
本发明的颗粒制剂中可以加入矫味剂，各种矫味剂都可以加入，例如甜味剂(如，糖精钠、阿斯巴甜等)，香味剂(如薄荷醇、柠檬香料等)，等等。
本发明药物颗粒制剂中所含的上述三种氨基酸粒子的颗粒可使用任何仪器生产，如高剪切制粒机、挤压制粒机、流化床制粒机、干压制粒机、滚筒制粒机等，优选高剪切制粒机。
高剪切制粒方法包括在粉末上加入或喷上水或粘合剂溶液，然后通过搅拌叶片旋转，经过剪切、滚动、挤压，来得到颗粒。在该方法中，使用垂直-水平高剪切制粒机。
挤压制粒方法包括从带有许多孔的筛网挤压可塑的粉末，得到颗粒。在该方法中，可使用前挤压制粒机、圆盘成粒制粒机、环模制粒机、篮式制粒机、振荡制粒机、圆筒制粒机等等。
流化床制粒方法包括在使粉末流动的同时喷洒水或粘合剂溶液，使粉末凝结。在该制粒方法中，可以使用流化床制粒机、高剪切流化床制粒机、滚筒流化床制粒机或高剪切滚筒流化床制粒机。
干压制粒方法包括不使用水或粘合剂溶液将粉末挤压成型。在该方法中，可使用辊压、压块机、单作用制片机或旋转制片机。滚筒制粒方法包括通过滚压粉末来制粒，对于这种制粒方法，可使用鼓式制粒机、盘式制粒机、振动制粒机或转盘式制粒机。
为了达到掩盖苦味等目的，可将本发明的颗粒包衣。
发明的最佳实施方式本发明的特定实例在下文以实施例的方式给出，但是不作为限制性的解释。
在每个实施例中，支链氨基酸(原料)的颗粒尺寸通过下述方法测定。
使用激光衍射/散射颗粒尺寸分布分析仪(Horiba Ltd.生产，LA-920)，将适量的2-丙醇放入循环槽，伴随搅拌和超声破碎进行循环，之后进行空白测量(测量时关闭超声破碎)。然后，将适量的2-丙醇放入循环槽，并将要测量的氨基酸加入，使透光度为大约85％。伴随搅拌和超声破碎循环混合物，然后停止超声破碎，测量颗粒尺寸。用中间颗粒尺寸作为平均颗粒尺寸。
实施例1将2.3kg预先粉碎的三种支链氨基酸(重量比，亮氨酸∶异亮氨酸∶缬氨酸＝2∶1∶1.2)混合，得到中间颗粒尺寸为22μm的支链氨基酸混合物。
向其中加入组成如表1所示的粘合溶液，混合物在高剪切制粒机中制粒(高速混合器FS-10，Fukae Powtec Co.Ltd.生产；搅拌器300rpm，切碎机3600rpm，15分钟)。将所得的湿颗粒在流动包衣机FLO-5(Freund Corporation生产)中，充气温度80℃条件下干燥，得到干燥颗粒。颗粒的比容是1.88mL/g。
表1
实施例2将2.3kg用与实施例1相同的方法预先粉碎的三种支链氨基酸(重量比，亮氨酸∶异亮氨酸∶缬氨酸＝2∶1∶1.2)混合，得到中间颗粒尺寸为22μm的支链氨基酸混合物。
向其中加入组成如表2所示的粘合溶液，混合物在高剪切制粒机中制粒(高速混合器FS-10，Fukae Powtec Co.Ltd.生产；搅拌器300rpm，切碎机3600rpm，15分钟)。将所得的湿颗粒在流动包衣机FLO-5(Freund Corporation生产)中，充气温度80℃条件下干燥，得到干燥颗粒。颗粒的比容是1.93mL/g。
表2
比较例1将用与实施例1相同的方法预先粉碎的三种支链氨基酸(重量比，亮氨酸∶异亮氨酸∶缬氨酸＝2∶1∶1.2，2.3kg)混合，得到中间尺寸为22μm的支链氨基酸混合物。
向其中加入组成如表3所示的粘合溶液，混合物在高剪切制粒机中制粒(高速混合器FS-10，Fukae Powtec Co.Ltd.生产；搅拌器300rpm，切碎机3600rpm，15分钟)。将所得的湿颗粒产品在流动包衣机FLO-5(Freund Corporation生产)中，充气温度80℃条件下干燥，得到干燥颗粒。颗粒的比容是1.99mL/g。
表3
实施例3将三种支链氨基酸(重量比，亮氨酸∶异亮氨酸∶缬氨酸＝2∶1∶1.2，2.3kg)混合，在针式磨(NARA MACHINERY CO.，LTD.生产)上粉碎，使用3mmΦ的筛网过筛得到中间颗粒尺寸为219μm的支链氨基酸混合物。
向其中加入组成如表4所示的粘合溶液，混合物在高剪切制粒机中制粒(高速混合器FS-10，Fukae Powtec Co.Ltd.生产；搅拌器300rpm，切碎机3600rpm，15分钟)。将所得的湿颗粒产品在流动包衣机FLO-5(Freund Corporation生产)中干燥，得到干燥颗粒。颗粒的比容是1.59ml/g。
表4
工业实用性由本发明的方法生产的支链氨基酸颗粒具有比常规产品更小的比容，因此，可使得每一给药的剂量更小，并能有效改善服用性能。
权利要求
1.包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸作为活性成分的颗粒的生产方法，该方法包括向异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸的颗粒混合物中加入酸，并将混合物制粒。
2.根据权利要求1的制粒方法，其中酸是选自枸橼酸、马来酸、酒石酸、乙酸、碳酸、磷酸和盐酸中的至少一种。
3.根据权利要求1或2的制粒方法，其中包含三种支链氨基酸的颗粒混合物具有10-1000μm的颗粒尺寸，并且以该混合物为原料进行制粒。
4.根据权利要求1或2的制粒方法，其中包含三种支链氨基酸的颗粒混合物具有100μm-800μm的颗粒尺寸，并且以该混合物为原料进行制粒。
5.根据权利要求1或2的制粒方法，其中包含三种支链氨基酸的颗粒混合物具有150μm-500μm的颗粒尺寸，并且以该混合物为原料进行制粒。
6.根据权利要求1至5任一项的制粒方法，其中通过制粒生产的颗粒的比容为1.93-1.59mL/g。
7.根据权利要求1至6任一项的制粒方法，其中异亮氨酸、亮氨酸。缬氨酸的质量比为异亮氨酸/亮氨酸/缬氨酸＝1/1.9-2.2/1.1-1.3。
8.根据权利要求1至7任一项的制粒方法，其中通过高剪切制粒法、挤压制粒法、流化床制粒法、干压制粒法或滚筒制粒法来生产所述颗粒。
9.一种包含作为活性成分的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸颗粒，其通过权利要求1至8任何之一的制粒方法生产。
全文摘要
本发明所要解决的技术问题是提供含有作为活性氨基酸成分的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸的药物颗粒，其具有比常规产品更小的比容，及其生产方法。经过深入研究，提供了含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸为活性氨基酸成分的颗粒，及其制备方法，其特征在于将酸加入异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸三种支链氨基酸的颗粒混合物中，并将该混合物制粒，这样解决了上述问题。
文档编号A61K31/198GK1658862SQ0380274
公开日2005年8月24日 申请日期2003年1月23日 优先权日2002年1月24日
发明者坂井英俊, 井田光泰, 牧野千里, 河野奉哲, 矢吹昭 申请人:味之素株式会社