多支链聚合药物前体及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种新的多支链聚合药物前体或其药学上可接受 的盐及其应用。
【背景技术】
[0002] 喜树喊（Camptothecin，CPT)是1966年从珙桐科植物喜树 (Camptothecaacuminata)中提取的一种细胞毒性生物碱，具有明显的抗肿瘤活性，尤其对 消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强，后来也发现喜树碱及其衍生物都会对复制和转录 等分子活动中DNA旋转和松弛所必需的拓扑异构酶产生抑制作用。喜树碱能稳定并形成一 个可逆的酶-喜树碱-DNA三元化合物，即这种可分裂化合物的形成能防止拓扑异构酶反应 分裂/组合周期过程中的重组步骤，而现有技术已经报道拓扑异构酶I抑制因子对于治疗 HIV有效。但是由于其水溶性差而限制了其临床应用，喜树碱及其类似物具有下述结构：
[0003]
【主权项】
1. 一种具有式（I)结构的多支链聚合药物前体或其药学上可接受的盐，
(I) 其中，A选自如下结构：
Rp R2、R3、R4各自独立地选自羟基、巯基、CV8烷氧基、CV 8烷基硫基、C3_8环烷氧基、C3_8 环烧硫基、3-8兀杂环基氧基、3-8兀杂环基硫基、C5_1(l芳基氧基、C 5_1(l芳基硫基、5-10兀杂芳 基氧基、5-10 元杂芳基硫基、-S (O) rR12、-O-C (O) R12、-NR13R14、-N(R12)-C(O)OR 12 或式（B)取 代基，
条件是Rp R2、R3、R4至少一个选目式（B)取代基； 其中所述的CV8烷基、C3_8环烷基、3-8元杂环基、C5_ 1(l芳基或5-10元杂芳基各自独立任 选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8链烯基、C 2_8 链炔基、C3_8环烷基、Q_8烷氧基、Q_8烷基硫基、C 3_8环烷氧基、C3_8环烧硫基、3-8兀杂环基、 3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元杂芳 基、5-10 元杂芳基氧基、5-10 元杂芳基硫基、-S (0) rR12、-Ch8-S (0) rR12、-C (0) R12、-Q_8-C (0) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； R5、R6各自独立地选自氧、卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、CV8烷基、C 2_8链稀 基、C2_8链炔基、C3_8环烷基、Cp 8烷氧基、Cp8烷基硫基、C3_8环烷氧基、C3_ 8环烧硫基、 3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5_1(l芳基、C 5_1(l芳基氧基、C5_1Q芳 基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-S(0)rR 12、-Cp8-S(O) rR12、-C (O)R12、-CV8-C (0) R12、-C (0) 0R12、-CV8-C(0)0R12、-O-C (O)R12、-CV8-O-C(O) R12、-NR13R14' -Cb-NR13R14' -C (0) NR13R14' -ChC (0) NR13R14' -N (R12) -C (0) R12、-N (R12) -C (0) OR12、 或-NH-NR13R14 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8环烷基、3-8元杂环基、C5_ 1(l芳基或5-10元杂芳基各自独立任 选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8链烯基、C 2_8 链炔基、C3_8环烷基、Q_8烷氧基、Q_8烷基硫基、C 3_8环烷氧基、C3_8环烧硫基、3-8兀杂环基、 3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元杂芳 基、5-10 元杂芳基氧基、5-10 元杂芳基硫基、-S (O) rR12、-Q_8-S (O) rR12、-C (O) R12、-Q_8-C (O) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； R7、R8、R9各自独立地选自氧、卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp 8烷基、C2_8链 烯基、C2_8链炔基、C 3_8环烷基、Cp8烷氧基、Q_8烷基硫基、C3_ 8环烷氧基、C3_8环烧硫基、 3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1Q芳 基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-S(0)rR12、-Cp 8-S(O) rR12、-C (O)R12、-CV8-C (0) R12、-C (0) 0R12、-CV8-C(0)0R12、-O-C (O)R12、-CV8-O-C(O) R12、-NR13R14' -Cb-NR13R14' -C (0) NR13R14' -ChC (0) NR13R14' -N (R12) -C (0) R12、-N (R12) -C (0) OR12、 或-NH-NR13R14 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8环烷基、3-8元杂环基、C5_ 1(l芳基或5-10元杂芳基各自独立任 选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8链烯基、C 2_8 链炔基、C3_8环烷基、Q_8烷氧基、Q_8烷基硫基、C 3_8环烷氧基、C3_8环烧硫基、3-8兀杂环基、 3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元杂芳 基、5-10 元杂芳基氧基、5-10 元杂芳基硫基、-S (0) rR12、-Ch8-S (0) rR12、-C (0) R12、-Q_8-C (0) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； Rltl和R11与相连接的苯基稠合成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂 芳基，和相连的苯基共同形成的结构选自如下结构：
其中5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳基或5-7元杂芳基各自独立地任选被一 个或多个选自卤素、羟基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Cp8烷基、C2_8链烯基、C 2_8链炔基、C3_8 环烷基、Cp8烷氧基、Q_8烷基硫基、C3_8环烷氧基、C 3_8环烧硫基、3-8兀杂环基、3-8兀杂 环基氧基、3-8元杂环基硫基、C 5_1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、C5_ 1(l芳基硫基、5-10元杂芳基、 5-10 元杂芳基氧基、5-10 元杂芳基硫基、-S(0)rR12、-C1J-S(0)rR12、-C(O)R 12、-Ch8-C(O) R12、-C (O)OR12、-C1-S-C(O)OR1P -O-C (O)R12、-Ch8-O-C (O)R12、-NR13R14、-C1-S-NR 13R1P -C(O) NR13R14,-CV8C(O)NR13R 1P-N(R12)-C(O)R1P-N (R12)-C (O)OR12、或-NH-NR13R14 的取代基所取代； R12、R13、R14 选自氢1、Cu 烷基； L为双功能连接基，选自天然氨基酸残基； m 为 0、1、2 ; η为正整数； p、q、t 为 0、1、2、3 或 4。
2.根据权利要求1所述的多支链聚合药物前体或其药学上可接受的盐，其特征在于， 双功能连接基L选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸残基；L 优选自丙氨酸或甘氨酸残基。
3. 根据权利要求1所述的多支链聚合药物前体或其药学上可接受的盐，其特征在于，A
形成式（II)化合物
1^、R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R1(l、Rn