专利名称：方法
技术领域：
本发明涉及在哺乳动物中用作平滑肌松弛剂的化合物的合成方法并且具体涉及用于治疗哺乳动物且特别是人体中活动过度膀胱的化合物的合成方法。
背景不适当平滑肌激活被确信牵涉许多病症和疾病，包括，高血压、哮喘、外周血管疾病、右心心衰、充血性心衰、心绞痛、缺血性心脏病、脑血管疾病、肾绞痛、与肾结石有关的疾病、应激性肠综合征、男性脱发、早产、阳痿、消化道溃疡、膀胱过度活动和尿失禁。
1，4-二氢吡啶类化合物的合成方法已经公开在美国专利5,455,253和5,622,964以及PCT申请公报WO 95/28388中。
发明内容
我们发现一种新方法，通过该方法可以以改进的收率和更高的纯度制备4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸。有利地，这种方法适合以工业规模实施。
在本发明的方法中，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯与1，3-环己二酮和3-氰基苯甲醛反应生成4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯。该4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯脱水生成尿烷，它是4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯。该尿烷脱酯化形成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸。
已经发现许多酯适合用在本发明的方法中。
本发明的一个方面在于一种由酯通过用Wilkinson催化剂裂解制备外消旋酸的方法。
本发明的另一方面在于一种由异戊二烯醇或香叶醇酯通过酸裂解、无需Wilkinson催化剂制备外消旋酸的方法。
本发明的另一方面在于一种由对硝基苄酯通过用Pd(O)/H2裂解得到外消旋酸的方法。
本发明的一个具体方面是一种制备4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯与1，3-环己二酮和3-氰基苯甲醛反应生成4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯；b)4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯脱水生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯，和c)脱酯化该4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸。在本发明的这个方面，特别是步骤a)在乙醇中在乙酸铵的存在下进行；步骤b)使用对甲苯磺酸在乙酸正丁酯中来完成，和步骤c)是利用氯代三(三苯基膦)铑来完成。
本发明的另一具体方面是一种制备3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯与1，3-环己二酮和3-氰基苯甲醛反应生成4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯；b)脱水该4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯；c)脱酯化该4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸；d)通过4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸与(1S)-1-苯基乙基-1-胺的共结晶拆分外消旋4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸；e)回收(1S)-1-苯基乙烷-1-铵(aminium)(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸盐；f)使该(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸盐脱羧，和g)回收3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈。在本发明的这个方面特别是步骤e)是通过由乙醇结晶来达到的；步骤f)通过用1-甲基吡咯烷酮脱羧化来实现，和步骤g)通过由乙腈结晶来实现。
本发明的另一具体方面是按照这里所述方法制备的3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈或其药学可接受盐。
本发明的再一方面是按照这里的描述制备的化合物在制备药物中的用途。
本发明的又一方面是含有按照这里的描述制备的化合物与至少一种药学可接受赋形剂或载体的药物组合物。
4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸是平滑肌组织的K-ATP通道的有效启动子(opener)。在人体膀胱平滑肌(即逼肌)中发现了该通道。功能选择性研究表明其与其他离子通道或受体的相互作用很小或没有。所述的化合物引发强壮性细胞高极化，其造成逼肌肌肉松弛。所述化合物解痉活性是剂量依赖性的且在K-ATP通道阻滞剂格列本脲作用下被竞争地拮抗。
所以，本发明的另一方面是一种治疗由不适当平滑肌激活导致的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的按照这里的描述制备的化合物。
本发明的一个具体方面是一种治疗选自下列由不适当的平滑肌激活导致或涉及它的疾病或病症的方法高血压、哮喘、外周血管疾病、右心心衰、充血性心衰、心绞痛、缺血性心脏病、脑血管疾病、肾绞痛、与肾结石有关的疾病、应激性肠综合征、男性脱发、早产、阳痿、消化道溃疡、膀胱过度活动和尿失禁。本发明的另一方面是一种用以所述方法制备的化合物治疗由不适当平滑肌激活或与其有关的疾病或病症的方法。
本发明的另一更具体的方法是一种用按照这里的描述制备的化合物或其药学可接受盐治疗膀胱过度活动或尿失禁的方法。
本发明的方法以路线I举例说明，其中步骤A是通过在低级醇溶剂中、在乙酸铵的存在下回流来完成；步骤B是在适合实现取代的八氢喹啉的脱水反应的温度和含酸的溶剂中进行的，并且步骤C是在催化剂和适当亲核试剂的存在下进行路线I 适合步骤A进行的适当溶剂是甲醇，乙醇或丙醇。实施步骤B的适当溶剂是在对甲苯磺酸，乙酸，甲磺酸或三氟乙酸的存在下加热至升温的甲苯或乙酸丁酯。实施步骤C的适当催化剂是在大气压的氢气下和室温下的碳载钯(O)，或在甲醇中与甲酸铵回流；或者，含在水、乙醇和乙酸中的Wilkinson催化剂。R如下面实施例2中路线3中定义。
进行步骤A，B和C的具体条件和溶剂在实施例中作出描述。
外消旋体的拆分通过共结晶4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸与(1S)-1-苯基乙基-1-胺来拆分外消旋4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸。(1S)-1-苯基乙烷-1-铵(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸盐是由适当的溶剂结晶和该(4S)化合物被脱羧且通过重结晶回收。
外消旋体的拆分方法和3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈的制备方法在路线II中举例说明。
路线II 实施路线II步骤D的结晶的适当溶剂是基本上无水的溶剂。步骤E利用适合在95℃下进行的溶剂。步骤F是在适合产物结晶的溶剂中进行的。
步骤D的具体溶剂是绝对乙醇，IMS和异丙醇/甲苯混合物；适合进行步骤E的溶剂是1-甲基吡咯烷酮，并且在步骤F中产物可以由乙腈或甲醇结晶。
实施步骤D，E和F的具体条件和溶剂如实施例中所述。
其他适合进行这里所描述的每个反应的溶剂对于所属领域技术人员来说在理解了这里所述方法之后将很清楚。
在此使用的缩写NH4OAc乙酸铵EtOH乙醇pTSA对甲苯磺酸BuOAc乙酸丁酯IMS工业用甲醇变性酒精(Industrial Methylated Spirits)i-PrOH异丙醇
MTBE甲基叔丁基醚NMP1-甲基吡咯烷酮MeCN乙腈RhCl(PPh3)3氯代三(三苯基膦)铑，(Wilkinson催化剂)实验方法实施例14-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸烯丙基酯的制备室温下在乙醇中制备3-氰基苯甲醛和乙酸铵的浆液。恒速向该浆液内加入1，3-环己二酮在乙醇中的溶液。恒速加入4，4，4-三氟-3-氧代丁酸烯丙基酯，随后加入乙酸铵和乙醇。将该反应加热至回流且保持在回流下。通过真空下蒸馏除去过量的乙醇且加入水。随后使该混合物冷却至室温，过滤，用水和MTBE洗涤。通过真空干燥至重量不变得到本标题化合物。
4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸的制备将4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸烯丙基酯在乙酸正丁酯和pTSA中125℃下搅拌。冷却该反应，减压下过滤，回收有机相且用水洗涤除去pTSA。将水、乙醇和乙酸加入到4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸烯丙基酯的溶液内。将Wilkinson催化剂(氯代三(三苯基膦)铑)加入到该批次且用表面下氮气使该混合物脱气30分钟。使该混合物在70-75℃和氮气的恒流下加热3-5小时且随后冷却至20℃形成外消旋酸。使该标题化合物萃取到2M NaOH且水相用乙酸丁酯洗涤。将水相再加入到容器中且加入甲醇，随后缓慢加入2M HCl。搅拌该混合物且通过过滤在减压下收集产物，用水洗涤，抽吸过滤并且真空干燥至重量不变。
3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈的制备4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸与(1S)-1-苯基乙基-1-胺由绝对乙醇共结晶或生成路线II所示的(1S)-1-苯基乙烷-1-铵(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸盐。通过用1-甲基吡咯烷酮在95℃下处理使该羧酸盐脱羧并由乙腈重结晶该标题化合物。
实施例24，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯的制备适合于路线I中所述方法中使用的4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯如路线3制备。
路线3 其中HOR选自烯丙醇，异戊二烯醇，香叶醇，肉桂醇或对硝基苄醇。
为了进行该反应，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯与适当的醇加热。通过提供比该酯过量的醇且通过蒸馏除去生成的乙醇实现酯交换反应。
实施例3将基本上按照实施例2所述方法制备的异戊二烯醇和香叶醇衍生的酯脱水且该酯在酸性条件下和在对甲苯磺酸的存在下裂解酯得到外消旋酸。
所以，本发明的另一方面是一种由异戊二烯醇或香叶醇酯通过酸裂解但无需使用Wilkinson催化剂制备外消旋酸的方法。
实施例4显示了基本上按照实施例2所述方法制备的肉桂酯在脱水后生成相应尿烷化合物。
实施例5基本上按照实施例2所述方法制备的对硝基苄酯进行脱水且该酯在Pd(O)/H2下裂解得到外消旋酸。
所以，本发明的另一方面是一种由对硝基苄酯通过用Pd(O)/H2裂解制备外消旋酸的方法。
权利要求
1.一种制备4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯与1，3-环己二酮和3-氰基苯甲醛反应生成4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯；b)脱水该4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯，和c)脱酯化该4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)在乙醇中在乙酸铵的存在下进行；步骤b)使用对甲苯磺酸在乙酸正丁酯中进行，和步骤c)使用氯代三(三苯基膦)铑来实现。
3.一种制备3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯与1，3-环己二酮和3-氰基苯甲醛反应生成4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯；b)脱水该4-(3-氰基苯基)-2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯；c)脱酯化该4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸；d)通过所述4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸与(1S)-1-苯基乙基-1-胺的共结晶拆分外消旋4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸；e)回收(1S)-1-苯基乙烷-1-铵4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸盐；f)脱羧化该(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸盐，和g)回收3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈。
4.权利要求3的方法，其中步骤e)通过由乙醇结晶来实现；步骤f)通过用1-甲基吡咯烷酮脱羧来实现，和步骤g)通过由乙腈结晶来实现。
5.权利要求的方法3制备的3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-基]苄腈或其药学可接受盐。
6.权利要求5的化合物在制备药物中的用途。
7.一种药物组合物，其包括权利要求5所述的化合物和至少一种药学可接受赋形剂或稀释剂。
8.一种治疗由不适当平滑肌激活导致的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述的疾病或病症选自高血压、哮喘、外周血管疾病、右心心衰、充血性心衰、心绞痛、缺血性心脏病、脑血管疾病、肾绞痛、与肾结石有关的疾病、应激性肠综合征、男性脱发、早产、阳痿、消化道溃疡、膀胱过度活动和尿失禁，这些病是由不适当的平滑肌激活导致或与此有关的。
10.权利要求8的方法，其中该疾病或病症是膀胱活动过度或尿失禁。
全文摘要
一种制备3－[(4S)－5－氧代－2－(三氟甲基)－1，4，5，6，7，8－六氢喹啉－4－基]苄腈的新方法，含有该化合物的药物组合物和利用其的治疗方法。
文档编号A61P13/02GK1622938SQ03802764
公开日2005年6月1日 申请日期2003年1月23日 优先权日2002年1月24日
发明者A·琼斯, J·莫塞利, I·帕特尔, E·斯纳普, M·杨 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司