方法

专利名称：方法
技术领域：
本发明涉及一种方法。
具体地，本发明涉及制备内酯，例如γ-内酯和δ-内酯(delta-lactones)的方法。
背景技术：
业已知道内酯，尤其是γ-内酯和δ-内酯具有可利用的影响感官的性质，是许多天然产物重要的气味和芳香成分。γ-内酯和δ-内酯具有手性中心且可以皆以对映异构的形式出现。然而，本质上“R”手性构型往往占优势(特别当烷基链长增加时)。天然存在的γ-内酯主要在植物体中找到，而δ-内酯主要在动物体中找到。
由于这些性质，内酯已被用作调味料和香料。由于它们具有极低的气味阈值(平均值约0.1 ppm)，这些物质具有高香味价值。例如，δ-癸内酯(delta-decalactone)或5-戊基戊内酯(5-pentylpentanolide)(C10H18O2)的气味检测阈值(在水中)为100ppb，并且出现在各种各样的物质中，如杏、蓝纹奶酪(Blue Cheese)、伯莱芋叶烟草(Burley Tobacco)、黄油、椰子、芒果、桃、覆盆子、朗姆酒、草莓和茶。
理论上，天然存在的内酯可以通过例如萃取或蒸馏从植物原料中分离出来。但是，在实践中这常常是不实际的或不可能的，因为存在的内酯浓度极低。因此，常常使用合成方法来制造用于调味料和香料的内酯。
在应用调味化合物时，常常看到能够指明该调味化合物是“天然的”十分重要。因此，对制备调味化合物的合成方法的研究往往集中在通过物理、酶或微生物方法从植物或动物来源的产品而不是从例如石化产品中获得所需的化合物。
因此，Cardillo et al.，1989，J.Org.Chem.54，4979-4980描述了在Cladiosporium suaveolens中将C14-C19γ-羟基烯烃脂肪酸转变为C8和C11δ-内酯，以及C9、C10和C11γ-内酯。已知在自然界中存在这些基材(substrate)，但不容易有现成的来源。
美国专利4,560,656公开了γ-羟基癸酸的制备和随后用特定的微生物从蓖麻油或蓖麻油水解产物中制备γ-癸内酯。
EP-A-0258993公开了如何利用蓖麻酸作为基材并详细说明了其它微生物。然而，所提及的微生物通常不认为是“食品等级”的。另外，需要可以制备比这些所公开的内酯质量更高的内酯的方法。
美国专利5,215,901公开了在工业规模上使用包含制备δ-羟基-链烷酸的合适基材的培养基所培育的微生物生产δ-内酯的方法。所述微生物不会引起δ-内酯代谢，或者仅仅非常缓慢地使它们发生代谢。该微生物在包含羟基脂肪酸的培养基中进行有氧培育，所述羟基脂肪酸在羧基和携带羟基的碳原子之间具有奇数个碳原子。在这些条件下培养微生物并持续一段足以制备每kg发酵液至少0.1gγ-羟基-链烷酸的时间。然后，在pH低于7下将γ-羟基-链烷酸转化为相应的δ-内酯。回收该δ-内酯基本上不含最初的羟基脂肪酸。适用的微生物能够影响用作原料的羟基脂肪酸的β氧化。该微生物的实例可以是细菌、酵母或丝状真菌。
制备内酯的纯化学合成路径也是已知的。例如，既包含醇官能团又包含羧酸官能团的羟基羧酸Ia能够经历酸催化的分子内酯化得到内酯IIa。该内酯化过程是平衡反应，如果形成的内酯具有5元或6元环，该平衡反应是有利的。含有较大环尺寸的内酯可以通过以下方式制备，例如，除去反应中产生的水，从而使得不利的平衡向内酯方向移动。
许多γ-内酯和δ-内酯容易由羟基羧酸形成，因此甚至不需要加入酸来催化分子内的酯化反应。
EP-A-0176370公开了通过不饱和醇例如IIIa和一氧化碳在质子酸和催化剂存在下制备内酯如IIb，所述催化剂包含(a)金属钯、铑、钌、铱和钴中的至少一种，和(b)金属铜、钼和铁中的至少一种，(a)和(b)为元素金属或其化合物的形式。这一方法产生了收率适中至良好(15-80％)的γ-内酯和δ-内酯。
因此，一直需要制备内酯的改进的方法。
具体实施例方式
根据本发明的一个方面，提供了制备内酯的方法，包括以下步骤将选自醛和酮的羰基化合物与有机卤化物在碳链增长反应中进行反应，形成醇化合物，该醇化合物包含能够允许所述醇化合物羰基化的官能团；使所述醇化合物在羰基化反应中进行反应形成羟基羧酸；以及环化该羟基羧酸得到内酯。
在本文使用的术语“羰基化反应”是在有机化合物中引入羰基的任何反应。例如，羰基化反应可以是氢羧基化反应。
在本发明的其他方面，提供了根据本发明的方法获得的内酯的用途，例如作为食品调味剂。
在本发明的另一方面，提供给食物调味的方法，包括将根据本发明的方法获得的内酯与至少一种其它食品成分接触。
本发明还提供了制备食品或食品成分的方法，该方法包括将根据本发明的任意一种方法获得的内酯与至少一种其它食品成分混合。该制备食品或食品成分的方法是本发明的另一个方面。
优选方面羰基化合物羰基化合物是包含羰基C＝O的化合物。在一优选方面，该羰基化合物为式IVa的化合物
其中R1A为烃基基团，以及R1B选自氢和烃基基团。
更优选R1A为任选被一个或多个烃基或烃氧基(oxyhydrocarbyl)基团取代的C1-C8烷基。
更优选R1A为C5-C7烷基。
优选地，R1B为氢或任选被一个或多个烃基或烃氧基基团取代的C1-C8烷基。优选R1B为C5-C7烷基。
更优选R1B为氢，因此羰基化合物为醛。
R1A和R1B可以相同或相异。优选R1A和R1B相异。
在本发明的另一方面，羰基化合物为式IVa的化合物，R1B为烃基基团，其进一步在任意点与R1A连接形成环状酮。例如，R1A为-CH2-基团，R1B为和R1A连接形成环己酮的-(CH2)4-基团。当使用环状酮例如环己酮或环戊酮时，本发明产生的内酯是螺环化合物。
烃基在本发明的上下文中，所使用的术语“烃基基团”指至少包含C和H且可以任选包含一个或多个其它合适的取代基的基团。该取代基的实例可包括卤素、烷氧基、硝基、烷基、环状基团等。除了该取代基可能为环状基团以外，多个取代基的结合也可以形成环状基团。如果烃基基团包含一个以上的C，则这些碳并不需要一定彼此相连。例如，至少两个碳可以通过适当的元素或基团连接。因此，烃基基团可以包含杂原子。适合的杂原子对于本领域的技术人员是显而易见的且包括，例如硫、氮和氧。烃基基团的非限制性实例为酰基。
典型的烃基基团为烃基。本文中术语“烃”指烷基、烯基、炔基中的任何一种，它可以是直链、支化或环状的，或者为芳基。术语烃还包括那些可以被任选取代的基团。如果所述烃是其上具有取代基的支化结构，则该取代可以在烃基主链或支链上；或者该取代可以在烃基主链和支链上。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基基团独立地选自C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C12烷基、C1-C10烷基，例如C1-C6烷基和C1-C3烷基。典型的烷基包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基和C8烷基。
在本发明的一些方面，一个或多个烃基基团可以独立选自一个或多个烃氧基基团。
烃氧基在本文使用的术语“烃氧基”指至少包含C、H和氧且可任选包括一个或多个其它适合的取代基的基团。该取代基的实例可包括卤素-、烷氧基-、硝基-、烷基、环状基团等。除了该取代基可能为环状基团以外，多个取代基的结合也可形成环状基团。如果烃氧基基团包含一个以上的C，则这些碳并不需要一定彼此相连。例如，至少两个碳可以通过适当的元素或基团连接。因此，烃氧基基团可以包含杂原子。适合的杂原子对于本领域的技术人员是显而易见的且包括，例如硫和氮。
在本发明的一个实施方案中，该烃氧基基团为氧基烃基团。
本文中术语“氧基烃”指烷氧基基团、烯氧基(oxyalkenyl)基团、炔氧基基团(这些基团可以是直链、支化或环化的)或者芳氧基中的任意一种。术语氧基烃还包括那些可以被任选取代的基团。如果所述氧基烃是其上具有取代基的支化结构，则该取代可以在烃主链或支链上；或者该取代可以在烃主链和支链上。
有机卤化物在本发明的优选方面，所述有机卤化物为不饱和有机卤化物。
优选地，有机卤化物是具有式IIIb的不饱和卤化物 其中R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和烃基；和X是卤素。
优选R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基，优选甲基。
优选R2和/或R3为烷基。
优选卤素选自氯、溴和碘。
优选有机卤化物为烯丙基卤。
更优选有机卤化物为烯丙基氯。
在本发明的其它方法，所述有机卤化物为式IIIc的不饱和有机卤化物 其中R7、R8和R10独立地选自氢和烃基基团；以及X是卤素。
优选R7、R8和R10独立地选自氢和C1-C4烷基，优选甲基。
碳链增长反应术语碳链增长反应所用的通常意义是向有机分子中添加含一个或多个碳的成分以形成新的碳-碳键。
优选该碳链增长反应为Barbier-型反应，该反应可以使用任何适合Barbier反应的催化剂。或者，该碳链增长反应可以是Grignard-型反应。
优选碳链增长反应使用包含金属和/或金属盐的催化剂，其中所述金属选自铝、锑、铋、镉、铜、铟、铅、锡、镁、锰、钠、锌及其混合物。
更优选碳链增长反应中的催化剂是铜和氯化锡(II)的混合物。
更优选碳链增长反应中的催化剂包括金属和/或金属盐，其中所述金属包括铝、铜、锡和钠的混合物。更优选地，该催化剂包括铝、铜、氯化锡(II)和碘化钠的混合物。
碳链增长反应可以在有机溶液的含水混合物中进行，例如在四氢呋喃(THF)的含水混合物中进行。
优选碳链增长反应在水中进行。水是优选的溶剂，因为它的使用简化了反应结束时的纯化程序，以及水比大多数有机溶剂更加环境友好。理想地，搅拌反应混合物，以有效地混合两相体系，从而缩短反应时间。反应一结束，就可以将含有催化剂的水相简单地从包含粗产物的有机相中分离出。
优选在环境温度下进行碳链增长反应，因为高温会引起不希望的副反应，例如醛醇(aldol)加成/缩合。优选进行碳链增长反应的温度为5～100℃，优选10～100℃、10～80℃、10～50℃；10～40℃；15～100℃；15～80℃；15～50℃；15～40℃。
优选醛和有机卤化物的比率为约1∶1～1∶5。更优选醛和有机卤化物的比率为约1∶1～1∶3。
醇化合物优选能够使醇化合物羰基化的官能团是烯烃官能团。
优选该醇化合物为高烯丙醇。
羰基化反应优选羰基化反应为氢羧基化反应。
优选羰基化反应包括使醇化合物与一氧化碳源反应。
优选一氧化碳源为一氧化碳、甲酸或草酸。
优选羰基化反应使用包括过渡金属和/或过渡金属盐的催化剂体系。
优选羰基化反应使用包括过渡金属和/或过渡金属盐的催化剂体系，其中所述过渡金属选自钴、铱、镍、钯、铂、铑、钌及其混合物。
更优选羰基化反应的催化剂体系包括氯化钯。
优选羰基化反应的催化剂体系还包括配体。配体和受体(Lewis酸)借助孤对电子形成配位化合物和络合物。当配体由大量原子组成时，与受体直接连接的那个原子称为给电子原子(donor atom)。
优选配体包括选自氮、磷、砷、锑和铋的至少一个给电子原子。
更优选配体包括选自氮和磷的至少一个给电子原子。
如果在羰基化反应的催化剂体系中使用的过渡金属为钴，则配体优选包括至少一个给电子原子氮。优选该配体为被以下基团任选取代的吡啶一个或多个羟基；烷基，尤其是低级(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和其它异构戊基、正己基和其它异构己基)；烷氧基，尤其是低级(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；炔基(例如乙炔基)；或者卤素(例如，氟、氯、溴、碘)。
更优选配体为三苯基膦。三苯基膦比许多其它现有的配体相对便宜。此外，当使用三苯基膦作为配体时，羰基化反应可以获得良好的收率和选择性。
优选催化剂体系还包括金属助催化剂。
更优选该金属助催化剂为锡化合物；优选卤化锡(II)，优选氯化锡(II)。
优选羰基化反应在80～140℃的温度下进行。
优选羰基化反应在绝对压力1～150巴(bara)下进行，更优选压力为5～150巴，优选5～100巴，优选5～50巴。
羰基化反应的优选压力可以根据反应所用的特定催化剂体系而变化。例如，如果催化剂体系包括钴，则所用的压力将移向上述范围的较高端，例如，压力约100巴。
优选使用包括甲苯的溶剂体系进行羰基化反应。
优选当一氧化碳源是一氧化碳时，在水存在下进行羰基化反应。在该条件下，羰基化反应产物可以自发环化形成需要的内酯。例如，在优选的反应条件(即，催化剂、温度、压力和水存在下)下4-羟基-1-烯烃可以和一氧化碳反应得到5-羟基羧酸。这些5-羟基羧酸可以在羰基化反应条件下环化，得到相应的δ-内酯。
或者，羰基化反应可以在氢、一氧化碳源存在下及无水的条件下进行。该羰基化反应通常称为加氢甲酰化反应。这些产生作为中间体的醛，该中间体需要进行进一步的氧化步骤，以得到所需的羟基羧酸。适合的氧化剂对本领域技术人员是显而易见的。例如，可以使用氧化银催化剂或者使用NaClO2/H2O2进行该进一步的氧化。通常，羟基羧酸会自发环化，但是，在选择适当的反应条件时，可以将羟基羧酸分离出来。
方法优选所述方法还包括纯化内酯的步骤。
优选纯化内酯的步骤包括内酯的蒸馏。
在另一方面，本发明提供制备δ-内酯的方法，包括以下步骤a)使用包含金属和/或金属盐的催化剂，使醛与不饱和有机卤化物在碳链增长反应中进行反应，形成醇化合物，所述醇化合物包含能够允许所述醇化合物羰基化的官能团，其中所述金属选自铝、锑、铋，镉、铜、铟、铅、锡、镁、锰、钠、锌及其混合物；b)使用催化剂体系，在水存在下使所述醇化合物与一氧化碳源在羰基化反应中反应，以形成羟基羧酸，所述催化剂体系包含过渡金属和/或过渡金属盐，以及包含选自氮、磷、砷、锑和铋的至少一个给电子原子的配体，其中该过渡金属选自钴、铱、钯、铂、铑及其混合物；以及c)环化羟基羧酸得到δ-内酯。
优选所述方法进一步包括步骤d)纯化δ-内酯。
优选步骤d)包括蒸馏内酯。
化合物术语“化合物”意指包括化合物的异构形式(例如立体异构体和/或几何异构体和/或旋光异构体，和它们的混合物)、化学衍生物、模拟物(mimetics)、溶剂化物和盐。
立体和几何异构体本发明的一些化合物/试剂可以立体异构体和/几何异构体形式存在——例如，它们可具有一个或多个不对称和/或几何中心，因此可以存在两个或多个立体异构构型和/或几何构型。当化合物和/试剂包含烯基或亚烯基基团时，还可能出现顺式(E)和反式(Z)异构。本发明预期使用这些化合物的所有单一的立体异构体和几何异构体，以及它们的混合物。在权利要求书中使用的术语包括这些构型，条件是所述构型保留了适宜的官能活性(但无需相同程度)。
可以通过常规方法，例如通过试剂的立体异构混合物或其适宜的盐或衍生物的分级结晶、层析、蒸馏或H.P.L.C，或它们任意的组合实现非对映异构体或顺式和反式异构体的分离。化合物和/或试剂的单一对映异构体还可以由相应的光学纯中间体制备，或者通过拆分法(resolution)制备，例如，在需要时，通过使用合适的手性载体对相应的外消旋体进行H.P.L.C.，或者通过分级结晶由相应的外消旋体和合适的光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐而制备。
形态根据本发明的方法制备的内酯通常是液体且通常以溶液形式使用。但是，它们可以固体形态或甚至以释放制剂(release formulation)的形态供给。优选该释放制剂提供可控性释放。例如，该制剂可以导致内酯化合物包封以提供缓慢释放，或者该制剂在一定条件下(例如在特定pH范围)可以提供释放。作为选择，所述内酯可以配制为盐的形态，例如碱金属盐或碱土金属盐。优选该盐为钠盐、镁盐或钙盐。
分离的在一方面，优选内酯为分离的形式。术语“分离的”指内酯至少基本上不含至少一种其它成分，内酯与该成分本质上天然相关的且本质上如所发现的一样。
纯化的在一方面，优选内酯是纯化的形式。术语“纯化的”指内酯处于相对纯净的状态，例如，至少约90％的纯度，或者至少约95％的纯度，或者至少约98％的纯度。
与其它成分结合由本发明的方法制备的内酯可以与其它成分结合使用。这些组合物可以使含有所述组合物的消费品得到改进的芳香、滋味、温和度(mildness)、稠度(consistency)、构造(texture)、质地(body)、口感、稳定性(firmness)、粘度、凝胶破裂(gel fracture)、结构和/或影响感官的性质和营养。
其它成分的实例包括以下物质的一种或多种增稠剂、胶凝剂(gellingagent)、乳化剂、粘结剂、结晶改善剂、甜味剂(包括人造甜味剂)、流变改性剂、稳定剂、抗氧化剂、染料、酶、载体、媒介物(vehicle)、赋型剂、稀释剂、润滑剂、调味剂、色料、悬浮剂、崩解剂、粒化粘结剂(granulationbinder)。这些其它成分可以是天然的。这些其它成分可以通过采用化学的和/或酶的方法来制备。
本文中使用的术语“增稠剂或胶凝剂”是指通过减慢或防止粒子(不混溶液体小滴、空气或不溶固体)运动而防止分离的产品。
本文中使用的术语“稳定剂”定义为防止产品(例如食品)随时间变化的成分或成分组合。
本文中使用的术语“乳化剂”指防止乳状液分离的成分(例如食品成分)。
本文中使用的术语“粘结剂”指通过物理作用或化学反应将产品结合到一起的成分(例如食品成分)。
本文中使用的术语“结晶改善剂”指影响脂肪或水的结晶的成分(例如食品成分)。
“载体”或“媒介物”指适合供给化合物的物质并包括本领域已知的任意这类物质，例如，任何液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂等，该物质是无毒的且不会与组合物的任何成分以有害的方式相互作用。
营养学上可接受的载体实例包括，例如，水、盐溶液、醇、硅氧烷、蜡、矿油(petroleum jelly)、植物油等。
赋型剂的实例包括一种或多种以下物质微晶纤维素和其它纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、氨基乙酸、淀粉、乳糖和高分子量聚乙二醇。
崩解剂的实例包括一种或多种以下物质淀粉(优选玉米、土豆或木薯的淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)和某些复合硅酸盐。
粒化粘结剂的实例包括一种或多种以下物质聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、麦芽糖、明胶和阿拉伯胶。
润滑剂的实例包括一种或多种以下物质硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。
稀释剂的实例包括一种或多种以下物质水、乙醇、丙二醇和丙三醇，以及它们的组合。
可以同时使用(例如当它们混合在一起时或即使当它们通过不同路径输送时)或顺序使用(例如，它们可以通过不同路径输送)所述其它成分。
在本文使用的术语“适合动物或人类消费的成分”指作为辅料(supplement)添加至或可以添加至本发明的组合物的化合物，它可以是营养有益的、是纤维替代品或对消费者具有通常有益的效果。
作为实例，该成分可以是生命起源物质(prebiotics)，例如聚右旋糖(PDX)、海藻酸盐(酯)、黄原胶、果胶、槐树豆胶(LBG)、菊粉、瓜尔胶、半乳糖低聚糖类(GOS)、果糖-低聚糖类(FOS)、乳果糖(lactosucrose)、大豆低聚糖类、巴糖(palatinose)、异麦芽糖-低聚糖类、葡萄糖-低聚糖类和木糖-低聚糖类。
食品由本发明的方法制备的内酯可以用作食品或可以用于制备食品。本文中使用的术语“食品”是广义的且涵盖人类用的食品以及动物用的食品(即饲料)。在优选方面，该食品用于人类消费。
食品可以为溶液或固体的形式，取决于应用的用途和/或模式，和/或供给模式。
食品成分由本发明的方法制备的内酯可以用作食品成分或可以添加至食品成分中。
本文中使用术语“食品成分”包括添加至或可以添加至功能食品或食物的制剂，该食品成分包括能以低含量用于大量需要例如酸化或乳化的食品中的制剂。
食品成分可以为溶液或固体的形式，取决于应用的用途和/或模式，和/或供给方式。
食品辅料由本发明的方法制备的内酯可以是食品辅料或可以添加至食品辅料中。
功能食品由本发明的方法制备的内酯可以是功能食品或可以添加至功能食品中。
本文中使用的术语“功能食品”指不仅能够提供营养作用和/或味觉满意度，而且能够为消费者带来其它有益效果的食品。
尽管对功能食品没有法律定义，但对该领域感兴趣的大多数团体赞成它们是因为具有特殊健康作用而畅销的食品。
食物产品由本发明的方法生产的内酯可以用于制备食物产品，例如一种或多种以下物质糖食(confectionery products)、乳制品、肉制品(如香肠)、禽类产品、鱼类产品和焙烤产品，以及其它消费品，例如果酱和果冻。
作为实例，本发明制备的内酯可以用作软饮料、果汁或饮料，包括乳清蛋白质、保健茶(health teas)、可可饮料、牛奶饮料和乳酸菌饮料、酸奶、饮用酸奶和酒。
香料本发明的方法制备的内酯可以用于制备香料和香水。
实施例材料和方法采用Agilent Technologies的GC/MS 6890/5973进行气相色谱-质谱分析。通过将1-2滴样品在乙醚中稀释而制备样品。使用以下设置进行气相色谱分析(GC)注入量1μl 分流比为1∶25注射器温度260℃柱25m×0.25mmID×0.25μm的FFAP毛细管柱，得自Quadrex
载气He，0.8ml/分钟烘箱程序37℃下持续4分钟，然后以5℃/分钟升至240℃，保持20分钟使用以下设置进行质谱(MS)分析扫描范围26-300amu(1-18分钟)扫描范围26-450amu(在18分钟后)使用在700μl CDCl3(锁定(locking)和溶剂)中的20μl样品在VarianMercury 200/54分光计上在200 MHz记录1H NMR谱图。使用四甲基硅烷(TMS)作为0.0ppm参考线(reference line)。
使用在700μl CDCl3中的100μl样品在Varian Gemini 200分光计上在50.3MHz记录13C NMR谱图。
实施例1 将3500ml水、200g己醛(2mol)和305g烯丙基氯(4mol)，900g二水合氯化锡(II)(2mol)和25g铜粉(0.4mol)加入到6升烧瓶中。在约30℃下搅拌反应混合物8小时。通过滗析或离心法分离有机相，并将粗初级产物真空蒸馏得到4-羟基-1-壬烯。
MSm/z 141(M-I)，101(M-C3H5)，124(M-18)，83(101-18)，55(83-C2H4)

图1显示了在粗初级产物蒸馏之后的气相色谱分析。这表明所需醇化合物的纯度＞98％。
图2显示GC迹线(trace)中的主要峰的质谱。
图3显示产物的1H NMR谱图。
图4显示产物的13C NMR谱图。
实施例2
在2升高压釜中进行反应。将500ml甲苯、13g三苯基膦(50mmol)和0.27g氯化钯(II)(1.5mmol)加入高压釜并密封。首先用N2将高压釜冲洗两次，然后用CO冲洗两次，将高压釜设置在10巴 CO压力下并加热到80℃，持续2小时。然后将含有0.76g二水合氯化锡(II)和71g 4-羟基-1-壬烯(0.5mol)的50ml脱气水(degassed water)加入到反应器中。温度升高至100℃。在反应期间，将CO压力保持在10巴。通过提取GC样品来监测反应的进展。
18小时后GC样品显示反应已经进行至转化率＞99％。此时，主要产物δ-癸内酯和副产物2-甲基-δ-壬内酯的比率为4.5∶1。将有机层和水层分离来，然后蒸馏有机层得到δ-癸内酯。δ-癸内酯的产率为65％。
在可选择的纯化步骤中，δ-癸内酯产物可以直接从两相混合物中蒸馏出而不经历分离步骤。
图5显示了得自实施例2的蒸馏产物的GC分析。该蒸馏产物含有98％以上的δ-癸内酯(保留时间为28.26的峰)和痕量的副产物2-甲基-δ-壬内酯(保留时间为24.21的峰)。此外，痕量的其它副产物(保留时间为29.71的峰)显示为癸酸。
图6显示了副产物(保留时间为24.21)的质谱。
图7显示主要产物(保留时间为28.26)的质谱，以及作为对比的已知样品δ-癸内酯的质谱。
图8显示了其它副产物(保留时间为29.71)的质谱，以及作为对比的已知样品δ-癸内酯的质谱。
图9显示主要产物δ-癸内酯的1H NMR谱图。
图10显示主要产物δ-癸内酯的13C NMR谱图。
实施例3 向500ml水中加入100g己醛(1mol)，184g烯丙基氯(2.4mol)，19g氯化锡(II)(0.1mol)，1.5g碘化钠(0.01mol)，12.5g铜粉(0.2mol)，108g乙酸(1.8mol)和32.4g铝(1.2mol)(例如，薄片或夹子)。将反应混合物在35℃下剧烈搅拌约12小时。然后将反应混合物分离为水层和有机层，真空蒸馏有机层，得到4-羟基-1-壬烯(原料转化率(基于己醛)通常高于95％)。
图11显示得自实施例3的粗产物(保留时间为14.29的峰)的GC分析。
实施例4 在100升高压釜中进行反应。将63L甲苯、4.5kg三苯基膦(17mol)和187.5g氯化钯(II)(1.05mol)加入高压釜并密封。首先用N2将高压釜冲洗三次，然后用CO冲洗两次，最后将高压釜设置在10巴CO压力下并加热到80℃，持续一夜。然后将含有477g二水合氯化锡(II)和10kg 4-羟基-1-壬烯(0.5mol)的7 L脱气水泵入到处于4巴CO压力的反应器中。将温度保持在80℃且CO压力升高至20巴。通过提取GC样品来监测反应的进展。11.5小时之后，4-羟基-1-壬烯的转化率为91％，且δ-内酯和γ-内酯之间的比率约为6∶1。在理论级数大于40的填料塔上真空蒸馏粗产物，得到δ-癸内酯(纯度大于99.3％)。
图12显示得自实施例4的粗δ-癸内酯产物(保留时间为23.77的峰)的GC分析。
图13显示得自实施例4的蒸馏过的δ-癸内酯产物(保留时间为23.87的峰)的GC分析。
在以上说明书中提及的所有公开物在此并入作为参考。
在不偏离本发明的范围和精神下，本发明所描述的方法和体系的各种修改和变化对本领域技术人员将都是显而易见的。尽管结合具体优选的实施方案描述了本发明，但应理解的是，要求保护的本发明不应当过分受限于这些具体的实施方案。确实，对于化学或相关领域的技术人员显而易见的、用于实施本发明所述的模式的各种修改意指在下列权利要求书的范围内。
权利要求
1.制备内酯的方法，包括以下步骤将选自醛和酮的羰基化合物与有机卤化物在碳链增长反应中进行反应，形成醇化合物，该醇化合物包含能够允许所述醇化合物羰基化的官能团；使所述醇化合物在羰基化反应中进行反应形成羟基羧酸；以及环化该羟基羧酸得到内酯。
2.权利要求1的方法，其中羰基化合物为式IVa的化合物 IVa其中R1A为烃基基团，以及R13选自氢和烃基基团。
3.权利要求2的方法，其中R1A为任选被一个或多个烃基或烃氧基基团取代的C1-C8烷基。
4.权利要求2或3的方法，其中R1A为C5-C7烷基。
5.权利要求2-4任一项的方法，其中R1B为任选被一个或多个烃基或烃氧基基团取代的C1-C8烷基。
6.权利要求2的方法，其中R1B为氢。
7.上述权利要求任一项的方法，其中有机卤化物为不饱和有机卤化物。
8.上述权利要求任一项的方法，其中有机卤化物为式IIIb的不饱和卤化物 IIIb其中，R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和烃基基团，以及X为卤素。
9.权利要求8的方法，其中R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基。
10.上述权利要求任一项的方法，其中有机卤化物为烯丙基氯。
11.上述权利要求任一项的方法，其中碳链增长反应使用包含金属和/或金属盐的催化剂，其中该金属选自铝、锑、铋、镉、铜、铟、铅、锡、镁、锰、锌及其混合物。
12.权利要求11的方法，其中碳链增长反应中的催化剂包括铝、铜、氯化锡(II)和碘化钠的混合物。
13.上述权利要求任一项的方法，其中碳链增长反应在水中进行。
14.上述权利要求任一项的方法，其中羰基化反应包括使醇化合物与一氧化碳源反应。
15.权利要求14的方法，其中一氧化碳源为一氧化碳。
16.权利要求14的方法，其中一氧化碳源为甲酸。
17.权利要求14的方法，其中一氧化碳源为草酸。
18.上述权利要求任一项的方法，其中羰基化反应使用包含过渡金属和/或过渡金属盐的催化剂体系，其中该过渡金属选自钴、铱、钯、铂、铑，和它们的混合物。
19.权利要求18的方法，其中羰基化反应催化剂体系包括氯化钯。
20.权利要求18或19的方法，其中羰基化反应催化剂体系还包括配体，该配体包含选自氮、磷、砷、锑和铋的至少一个给电子原子。
21.权利要求20的方法，其中配体为三苯基膦。
22.权利要求18-21任一项的方法，其中催化剂体系还包括氯化锡(II)助催化剂。
23.上述权利要求任一项的方法，其中羰基化反应在80～140℃的温度下进行。
24.上述权利要求任一项的方法，其中羰基化反应在1～150巴的压力下进行。
25.上述权利要求任一项的方法，其中羰基化反应在水存在下进行。
26.上述权利要求任一项的方法，其中所得的内酯为δ-内酯。
27.上述权利要求任一项的方法，其还包括纯化内酯的步骤。
28.权利要求27的方法，其中纯化内酯的步骤包括蒸馏内酯。
29.制备δ-内酯的方法，包括以下步骤a)使用包含金属和/或金属盐的催化剂，使醛与不饱和有机卤化物在碳链增长反应中进行反应，形成醇化合物，所述醇化合物包含能够允许所述醇化合物羰基化的官能团，其中所述金属选自铝、锑、铋、镉、铜、铟、铅、锡、镁、锰、钠、锌及其混合物；b)使用催化剂体系，在水存在下使所述醇化合物与一氧化碳源在羰基化反应中反应，以形成羟基羧酸，所述催化剂体系包含过渡金属和/或过渡金属盐，以及包含选自氮、磷、砷、锑和铋的至少一个给电子原子的配体，其中该过渡金属选自钴、铱、钯、铂、铑及其混合物；以及c)环化羟基羧酸得到δ-内酯。
30.权利要求29制备δ-内酯的方法，其中所述方法还包括步骤d)纯化δ-内酯。
31.权利要求30制备δ-内酯的方法，其中步骤d)包括蒸馏内酯。
32.权利要求1-31任一项的方法获得的内酯作为食品调味剂的用途。
33.调味食物的方法，包括将根据权利要求1-31任一项的方法获得的内酯与至少一种其他食品成分接触。
34.制备食品或食品成分的方法，包括将根据权利要求1-31任一项的方法获得的内酯与至少一种其他食品成分接触。
35.食品或食品成分，包括权利要求1-31任一项的方法获得的内酯和至少一种其他食品成分。
36.大体上参照实施例制备如前所述的内酯的方法。
全文摘要
本发明涉及制备内酯的方法。该方法包括下列步骤将醛和有机卤化物在碳链增长反应中进行反应，形成醇化合物，该醇化合物包含能够允许所述醇化合物羰基化的官能团；然后使所述醇化合物在羰基化反应中进行反应形成羟基羧酸；以及环化该羟基羧酸得到内酯。
文档编号C07D315/00GK101084210SQ200580037086
公开日2007年12月5日 申请日期2005年10月25日 优先权日2004年10月27日
发明者拉斯·威伯, 托马斯·施米特 申请人:丹尼斯科公司