杂环酰胺衍生物和含有其的药物的制作方法
【专利摘要】本发明的目的是提供具有TRPA1拮抗活性的新的化合物以及提供含有该化合物的药物。进而，本发明的目的是提供TRPA1拮抗药以及在TRPA1相关疾病的预防或治疗中有用的药物。一种药物，其含有式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式中，各符号与说明书中含义相同]。所述式(I)为：
【专利说明】杂环酰胺衍生物和含有其的药物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的具有瞬时型感受器电位锚蛋白1 (Transient Receptor Potential Ankyrin 1，TRPA1)拮抗活性的杂环酰胺化合物和含有该化合物的药物组合物， 以及用于预防和/或治疗TRPA1相关的疾病的药物。
【背景技术】
[0002] 瞬时型感受器电位锚蛋白l(TRPAl)是非选择性阳离子通道，属于瞬时型感受器 电位（TRP)通道总族。如同其它TRP通道家族，其具有6个跨膜区域并且形成由4个亚组 组成的四聚物。TRPA1是配体依赖性离子通道，其通过结合配体来改变结构。因此，通道打 开以允许阳离子例如钙离子、钠离子等的细胞内流动，由此控制细胞的膜电位。作为TRPA1 配体，已知刺激性天然物质（例如，烯丙基异硫氰酸酯（AITC)、肉桂醛等），环境刺激物（例 如，福尔马林、丙烯醛等），内源性物质（例如，4-羟基壬烯醛等）等（非专利文献1-3)。已 知该配体还被冷刺激，细胞内Ca 2+等激活（非专利文献1)。许多配体例如AITC、肉桂醛等与 细胞质中的处于N-末端的半胱氨酸残基和赖氨酸残基形成共价键，并激活通道（非专利文 献2)。此外，认为细胞内Ca 2+结合到N-末端EF手区域（EF hand domain)并打开通道（非 专利文献4)。已经报道TRPA1在感觉神经例如脊髓神经、迷走神经、三叉神经等中被高度表 达。已经报道TRPA1与感知疼痛相关的标记例如TRPV1、降血钙素基因相关的肽（CGRP)、物 质P等被共同表达（非专利文献5-7)。因此，认为：一旦感觉神经中存在的TRPA1被各种 刺激物激活，就发生通道打开和细胞膜去极化，神经肽（CGRP，物质P)从神经末端释放，并 且传递感知例如痛觉等。
[0003] 实际上，已经报道通过由基因特异性反义法得到的TRPA1基因敲除改进由疼痛模 型中的炎症和神经损伤引起的痛觉过敏（非专利文献8)。同样，已经报道由福尔马林引起 的疼痛行为在TRPA1基因敲除小鼠中消失（非专利文献9)。综上所述，认为TRPA1在疼痛 传递中起重要作用，并且被期望在疼痛相关的疾病如感受伤害的疼痛、神经性疼痛等中作 为治疗靶。
[0004] 已知TRPA1在投射到肠胃道（例如食道、胃、大肠等）上的传入感觉神经中显示高 表达。已报导，TRPA1敲除由于胃的伸展（extension)而减少痛觉反应（非专利文献10)， 并且由AITC和2,4,6_三硝基苯磺酸（TNBS)诱导的大肠痛觉过敏在TRPA1基因敲除小鼠 中被正常化（非专利文献11)。由以上，TRPA1被暗示在胃肠道中的感知-痛觉传递中起重 要作用，并被预期有效用于治疗胃肠疾病例如功能性消化不良、过敏性肠综合征、反流性食 管炎、炎性肠病（克罗恩氏病、溃疡性结肠炎）、胰腺炎等。
[0005] 此外，TRPA1在探测气管中的有毒物质中起关键作用。已报导，TRPA1基因敲除抑 制0VA模型中的气管炎症（非专利文献12)。因此，TRPA1的拮抗作用被认为还可用于肺病 例如哮喘、慢性咳嗽、C0PD等。
[0006] 作为其他TRPA1相关的疾病，已知皮肤病例如瘙痒、特应性皮炎、烧伤等（非专利 文献13,14)，炎性疾病例如烧伤、骨关节炎等（非专利文献15)，膀胱病例如过度活动的膀 胱、异常排尿、膀胱炎等（非专利文献16)，神经疾病例如抗癌药诱导的神经病等（非专利 文献17)等。因此，能够进行TRPA1的功能调节的化合物在很多方面是工业和治疗上有益 的。特别地，对抗TRPA1的化合物被高度预期作为新的治疗药物用于人类中的疼痛疾病、胃 肠疾病、肺病、皮肤病、炎性疾病、膀胱病和神经疾病。
[0007] 作为TRPA1拮抗药，已经报道了下式的化合物（专利文献1)，
[0008]
【权利要求】
1. 药物，其含有式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐， 式中，
ΑΓι表示任选具有取代基的C6_1(l芳基、任选具有取代基的Cg杂芳基、或者任选具有取 代基的C3_7环烧基； Ar2表示任选具有取代基的C6_1(l芳基、任选具有取代基的Cg杂芳基、或者任选具有取 代基的C3_7环烧基； 部分结构（1)
(1) 表示任选具有1?3个取代基的、含有1?4个选自氮原子、硫原子、氧原子中的任意 杂原子的五元杂芳香环即环A的二价基团； W表示C(Rb) (R。）或单键； X表示C(Rd) 〇〇、硫原子或单键； Y表示C(Rf) (Rg)或单键； 当W、X和Y中的任意两个为单键时，剩余的一个不为单键； Rb?Rg相同或不同，分别表示氢原子、k烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、卤代(V6烷基、(V6 烧氧基、轻基、齒代Ci_6烧氧基、氣基、被Ci_6烧基单或双取代的氣基、或者齒代基； 相邻的碳原子上的各Rb?Rg任选一起形成双键和/或环； &表不氢^原子、轻基、(V6烧基、C2_6稀基、C2_ 6块基、1?代Ci_6烧基、环状C3_6烧基、或者 被环状C3_6烧基取代的Ci_6烧基； R2和R3相同或不同，分别表不氧原子、齒素原子、轻基、(V6烧基、C 2_6稀基、C2_6块基、环 状c3_6烷基、任选具有取代基的c6_1(l芳基、任选具有取代基的Ci_ 9杂芳基、被羟基取代的(V6 烷基、被任选具有取代基的c6_1(l芳基取代的Cm烷基、或者被任选具有取代基的Ci_ 9杂芳基 取代的Cm烷基，所述环状C3_6烷基的环中任选含有杂原子， &表不氢*原子、Ci_6烧基、C2_6稀基、或者C2_ 6块基。
2. 式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐， 式中，
ΑΓι表示任选具有取代基的C6_1(l芳基、任选具有取代基的Cg杂芳基、或者任选具有取 代基的C3_7环烧基； Ar2表示任选具有取代基的C6_1(l芳基、任选具有取代基的Cg杂芳基、或者任选具有取 代基的C3_7环烧基；
部分结构（1) ⑴ 表示任选具有1?3个取代基的、含有1?4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的任意 杂原子的五元杂芳香环即环A的二价基团； W表示C(Rb) (R。）或单键； X表示C(Rd) 〇〇、硫原子或单键； Y表示C(Rf) (Rg)或单键； 当W、X和Y中的任意两个为单键时，剩余的一个不为单键； Rb?Rg相同或不同，分别表示氢原子、k烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、卤代(V6烷基、(V6 烧氧基、轻基、齒代Ci_6烧氧基、氣基、被Ci_6烧基单或双取代的氣基、或者齒代基； 相邻的碳原子上的各Rb?Rg任选一起形成双键和/或环； &表不氢^原子、轻基、(V6烧基、C2_6稀基、C2_ 6块基、1?代Ci_6烧基、环状C3_6烧基、或者 被环状C3_6烧基取代的Ci_6烧基； R2和R3相同或不同，分别表不氧原子、齒素原子、轻基、(V6烧基、C 2_6稀基、C2_6块基、环 状c3_6烷基、任选具有取代基的c6_1(l芳基、任选具有取代基的Ci_ 9杂芳基、被羟基取代的(V6 烷基、被任选具有取代基的c6_1(l芳基取代的Cm烷基、或者被任选具有取代基的Ci_ 9杂芳基 取代的Cm烷基，所述环状C3_6烷基的环中任选含有杂原子， &表不氢*原子、Ci_6烧基、C2_6稀基、或者C2_ 6块基。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（I)中， 表不具有取代基的C6_1(l芳基、具有取代基的Ci_9杂芳基、或者具有取代基的C 3_7环 烧基； Ar2表不具有取代基的C6_1(l芳基、具有取代基的Ci_9杂芳基、或者具有取代基的C 3_7环 烧基； 表不氧原子、轻基、C2_6稀基、C2_6块基、齒代Ci_ 6烧基、环状C3_6烧基、或者被环状C3_6 烧基取代的Ci_6烧基； 其中，部分结构（2) 不为以下的结构：
fllf
4. 权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（I)中， Αι^表不具有取代基的C6_1(l芳基、具有取代基的Ci_9杂芳基、或者具有取代基的C 3_7环 烧基； Ar2表不具有取代基的C6_1(l芳基、具有取代基的Ci_9杂芳基、或者具有取代基的C 3_7环 烧基； &选自氢*原子、轻基、C2_6稀基、C2_6块基、1?代Ci_ 6烧基、环状C3_6烧基、或者被环状C3_6 烧基取代的Ci_6烧基，进而， 当R2或R3为甲基时，Ar2不为被氟原子取代的苯基； 当ΑΓι为被氟原子取代的苯基时，部分结构（1)中环A不为呋喃或噻吩； 当ΑΓι为被甲氧基取代的苯基时，部分结构（1)中环A不为噻吩；进而， 当八巧为被甲基取代的苯基时，部分结构（1)中环A不为噁二唑烷，而且Ar2F为甲氧 基苯基。
5. 权利要求2?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（I) 中， ΑΓι为具有1个以上的选自卤代基、卤代&_6烷基、卤代k烷氧基、和&_ 6烷基中的取 代基的C6_1(l芳基；或者具有1个以上的选自卤代基、卤代(V6烷基、卤代k烷氧基、和(V 6 烷基中的取代基的Cg杂芳基。
6. 权利要求2?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（I) 中， Ar2为具有1个以上的选自齒代k烷基、齒代(V6烷氧基、（V6烷基、和齒代基中的取 代基的苯基。
7. 权利要求2?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（I) 中， 凡为氢原子。
8. 权利要求2?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（I) 中， ΑΓι为具有1个以上的选自卤代基、卤代(^_6烷基、卤代k烷氧基、和(^_6烷基中的取 代基的C6_1(l芳基；或者具有1个以上的选自卤代基、卤代(V6烷基、卤代k烷氧基、和(V 6 烷基中的取代基的Cg杂芳基， 札为氢原子，
部分结构（1)为
ulff
上述结构中，Ra表示氢原子或取代基，多个Ra可以相同或不同。
9. 权利要求2?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， Ar2为具有1个以上的选自齒代k烷基、齒代(V6烷氧基、（V6烷基、和齒代基中的取 代基的苯基， 札为氢原子，
式⑴中，部分结构⑴为
A ?€#
上述结构中，Ra表示氢原子或取代基，多个Ra可以相同或不同。
10. 权利要求2?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， ΑΓι为具有1个以上的选自卤代基、卤代&_6烷基、卤代k烷氧基、和&_ 6烷基中的取 代基的C6_1(l芳基；或者具有1个以上的选自卤代基、卤代(V6烷基、卤代k烷氧基、和(V 6 烷基中的取代基的Cg杂芳基， Ar2为具有1个以上的选自齒代k烷基、齒代(V6烷氧基、（V6烷基、和齒代基中的取 代基的苯基， 札为氢原子， 式⑴中，部分结构⑴为
ul
上述结构中，Ra表示氢原子或取代基，多个Ra可以相同或不同。
11. 权利要求2?4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， 式⑴中，部分结构⑴为
?
?tff
上述结构中，Ra表示氢原子或取代基，多个Ra可以相同或不同。
12. 下述的任一化合物或其药学上可接受的盐： (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基}甲基） 吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {4-[4-(三氟甲氧基）苯基]噻唑-2-基}甲基） 吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {4-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基]噻唑-2-基} 甲基）吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {5-甲基-4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基} 甲基）吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {4-[4-(三氟甲氧基）苯基]噁唑-2-基}甲基） 吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-l-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-({2-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑_4_基}甲基） 吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-l-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-({4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑_2_基}甲 基）-3, 4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-l-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-({4-[4-(三氟甲氧基）苯基]噻唑_2_基}甲 基）-3, 4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {4-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基]噻唑-2-基} 甲基）-3, 4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {5-甲基-4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基} 甲基）-3, 4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-l-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-({2-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑_4_基}甲 基）-3, 4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-溴噻吩-2-磺酰基）-N-( {4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基}甲基） 吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {5-[4-(三氟甲氧基）苯基]噻唑-2-噻吩基} 甲基）吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-( {5-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基} 甲基）吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(3-氟苯基）磺酰基-N-( {4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基}甲基）吡咯 烧-2-甲酰胺、 (2S)-1-(3,4-二氟苯基）磺酰基-N-( {4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基}甲基） 吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S)-1-(3,5-二氟苯基）磺酰基-N-( {4-[4-(三氟甲基）苯基]噻唑-2-基}甲基） 吡咯烷-2-甲酰胺。
13. 药物，其含有权利要求2?12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。 14. TRPA1拮抗药，其含有权利要求2?12中任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐。
15. 权利要求13所述的药物，其用于TRPA1相关疾病的预防和/或治疗。
16. 权利要求15所述的药物，其中，TRPA1相关疾病是选自疼痛相关疾病、消化管疾病、 肺疾病、膀胱疾病、炎性疾病、皮肤疾病和神经疾病中的疾病。
17. 权利要求15所述的药物，其中，TRPA1相关疾病是选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、 慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠障碍、反流性食管炎、炎性肠疾病、和瘙痒症中的疾病。
【文档编号】A61P1/00GK104203236SQ201380014789
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年1月17日 优先权日:2012年1月17日
【发明者】铃木保, 小林香织, 朝里彩香, 白石征士, 奧住龙哉 申请人:味之素株式会社