内酰胺化合物及其作为药物的应用的制作方法

专利名称：内酰胺化合物及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及1型11-β羟基甾族化合物脱氢酶(11βHSD1)和/或盐皮质激素受体(MR)的调节剂，其组合物及其应用方法。

背景技术：
糖皮质激素是甾体激素，其调节脂肪代谢、功能和分布。在脊椎动物中，糖皮质激素对发育、神经生物学、炎症、血压、代谢和编程性细胞死亡还具有深奥的和多种的生理效应。在人体内，主要的内源性产生的糖皮质激素是氢化可的松。氢化可的松是在称为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的短期神经内分泌反馈回路的控制下，在肾上腺皮质束状带中合成的。肾上腺氢化可的松的产生是在一种由腺垂体产生和分泌的因子，即促肾上腺皮质激素(ACTH)的控制下进行的。在腺垂体中ACTH的产生是自身高度调节的，由经下丘脑的室旁核产生的促肾上腺皮质素释放激素(CRH)驱动的。HPA轴维持循环的氢化可的松浓度在有限的范围内，早晨达到一天中的最大值或在应激期间达到最大值，并且通过起因于氢化可的松抑制腺垂体中ACTH产生和下丘脑中CRH产生的能力的负反馈圈而迅速地减少。
醛固酮是另一种由肾上腺皮质产生的激素；醛固酮调节钠和钾的体内稳定。50多年前，在人体疾病中醛固酮过量的作用已报道于原发性醛固酮综合征的描述中(Conn，(1955)，J.Lab.Clin.Med.456-17)。目前已经清楚，醛固酮水平升高与对心脏和肾脏的有害作用有关，并且在心力衰竭和高血压中对发病率和死亡率均是一种起主要作用的因素。
细胞核激素受体超家族的两个成员，糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)，在体内调节氢化可的松功能，而醛固酮的主要的细胞内受体是MR。这些受体还称为′配体依赖性转录因子群′，由于它们的功能是依赖于结合于其配体(例如，氢化可的松)上的受体；依赖于结合这些受体的配体通过结合锌指结构区和转录活化结构区的DNA而直接调节转录。
过去，糖皮质激素作用的主要决定因素归因于三种主要因素1)糖皮质激素的循环水平(主要由HPA轴驱使)，2)糖皮质激素在循环中的蛋白结合，和3)靶组织内部细胞内受体密度。近来，糖皮质激素功能的第四种决定因素已得到验证通过糖皮质激素-激活和失活-酶的组织特异性前受体(pre-receptor)代谢。这些11-β-羟基甾族化合物脱氢酶(11-β-HSD)的酶类作为前受体，通过调节糖皮质激素类而控制调节GR和MR的活性的酶。迄今为止，11-β-HSD的两种不同的同功酶已被克隆和定性11βHSD1(还称为1型11-β-HSD、11βHSD1、HSD11B1、HDL和HSD11L)和11βHSD2。11βHSD1和11βHSD2催化激素性活性氢化可的松(啮齿类中的皮质甾酮)的互变和非活性可的松(啮齿类中的11-脱氢皮质甾酮)。11βHSD1广泛分布于大鼠和人体组织；酶和相应的mRNA的表达已在肺、睾丸中检测出，并大量分布于肝和脂肪组织。11βHSD1催化11-β-脱氢作用和相反的11-羰基还原反应，尽管在完整的细胞和组织中，11βHSD1主要作为NADPH-依赖性羰基还原酶，以催化由惰性可的松至氢化可的松的活化作用(Low等，(1994)J.Mol.Endocrin.13167-174)，并且已报道11βHSD1调节糖皮质激素接近GR。相反，11βHSD2表达主要地发现于盐皮质激素靶组织如肾脏、胎盘、结肠和唾液腺，作为一种DNA依赖性脱氢酶催化氢化可的松至可的松的失活作用(Albiston等，(1994)Mol.Cell.Endocrin.105R11-R17)，并且发现保护MR避免糖皮质激素过量，如高水平的受体-活化氢化可的松(Blum，等，(2003)Prog.Nucl.Acid Res.MoI.Biol.75173-216)。
在体外，MR以同样的亲和力结合氢化可的松和醛固酮。然而，醛固酮活性的组织特异性是由11βHSD2的表达给予的(Funder等，(1988)，Science 242583-585)。由11βHSD2在MR位的氢化可的松至可的松的失活使醛固酮能够在体内结合该受体。醛固酮结合MR导致配体激活的MR从含有侣伴蛋白质的多蛋白质复合物上分离，MR易位进入核中，及其在靶基因启动子的调节区结合激素应答组分。在肾脏的远侧肾单位中，血清的诱导和糖皮质激素可诱导激酶-1(sgk-1)的表达，其导致Na+离子和水通过上皮的钠通道的吸收，以及钾排泄和随后的容积扩张和高血压(Bhargava等，(2001)，Endo 1421587-1594)。
在人体内，高醛固酮浓度与内皮机能障碍、心肌梗塞、左心室萎缩和死亡有关。在试图调节这些不良作用时，已采用了多种介入策略，以控制醛固酮过度活动并减弱产生的高血压及其与心血管相关的后果。抑制血管紧张素转化酶(ACE)和阻断1型血管紧张素受体(AT1R)是两种直接影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的策略。然而，尽管ACE抑制作用和AT1R拮抗作用最初减少了醛固酮浓度，该激素的循环浓度经长期治疗回复至基线水平面(称为′醛固酮逃逸′)。重要的是，同时服用MR拮抗剂螺内酯或依普利酮(Eplerenone)直接阻断了该逃逸机制的有害作用，并且戏剧性地减少了患者的死亡率(Pitt等，NewEngland J.Med.(1999)，341709-719；Pitt等，New England J.Med.(2003)，3481309-1321)。因此，对许多高血压和心血管疾病患者而言，特别是对那些具有靶器官损伤风险的高血压患者而言，MR拮抗作用可能是一种重要的治疗策略。
两种编码11-β-HSD酶的基因的突变均与人体病理学有关。例如，11βHSD2是在醛固酮敏感组织例如远侧肾单位、唾液腺和结肠粘膜中表达，此时它的氢化可的松脱氢酶活性用于保护内在的非选择性MR避免氢化可的松不当的占据(Edwards等.(1988)Lancet 2986-989)。11βHSD2突变的个体缺乏该氢化可的松失活作用的活化，结果是出现明显的盐皮质激素过量的综合征(还称为′SAME′)，其特征为高血压、低钾血和钠潴留(Wilson等.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.9510200-10205)。同样，11βHSD1突变是一种主要的组织特异性糖皮质激素生物利用率调节剂，并且在编码共同集中(co-localized)的NADPH-生成酶，即己糖6-磷酸脱氢酶(H6PD)的基因中，能够导致可的松还原酶缺乏(CRD)，其中可的松至氢化可的松的活化不会发生，导致促皮质素-介导的雄性激素过量。CRD患者实际上排泄所有作为可的松代谢物(四氢可的松)的糖皮质激素，少量或不存在氢化可的松代谢物(四氢氢化可的松类)。当需要口服可的松时，CRD患者呈现出异常低的血浆氢化可的松浓度。这些个体出现ACTH-介导的雄性激素过量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)，即一种表型相似性多囊性卵巢综合征(PCOS)(Draper等.(2003)Nat.Genet.34434-439)。
HPA轴在控制糖皮质激素游移(excursions)中的重要性根据以下事实是明显的，即经由HPA轴中分泌或作用的过量或不足的体内稳态的破坏分别造成柯兴综合征(Cushing′s syndrome)或阿狄森病(Addison′sdisease)(Miller and Chrousos(2001)Endocrinology and Metabolism，eds.Felig and Frohman(McGraw-Hill，New York)，4th Ed.387-524)。柯兴综合征患者(一种稀有的疾病，特征为起源于肾上腺瘤或垂体瘤的全身性糖皮质激素过量)或者接受糖皮质激素治疗产生可逆的内脏脂肪肥胖症。有趣的是，柯兴综合征患者的表现型非常相似于Reaven′s代谢综合征(还称为综合征X或胰岛素耐受性综合征)，其症状包括内脏肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素耐受、高血压、2型糖尿病、高脂血症(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44121-131)。然而，在人类肥胖症的优势型中，糖皮质激素的作用依然模糊，原因是在大多数代谢性综合征患者中糖皮质激素循环浓度并未升高。事实上，糖皮质激素对靶组织的作用不但取决于循环水平，还取决于细胞内浓度，局部性增强的糖皮质激素对脂肪组织和骨骼肌的作用已在代谢性综合征中得到证实。积累的证据表明，11βHSD1的酶活性，其由非活性形式再生成活性糖皮质激素并在调节细胞内糖皮质激素浓度方面发挥重要作用，该11βHSD1的酶活性通常在肥胖个体的脂肪库中升高，这暗示了局部糖皮质激素在肥胖症和代谢综合征中的再活化作用。
已知11βHSD1的从无活性循环可的松再生成氢化可的松的能力，其对增加糖皮质激素功能的作用已给予了相当的重视。11βHSD1在许多关键的GR-富集的组织中表达，该组织包括相当重要的代谢组织如肝脏、脂肪和骨骼肌，并且由此已假设有助于对糖皮质激素介导的胰岛素功能的拮抗作用的组织特异性增效作用。鉴于a)糖皮质激素过量(柯兴综合征)和代谢综合征的表现型相似性，后者具有正常的循环糖皮质激素，以及b)11βHSD1以组织特异性方式由非活性可的松产生活性氢化可的松的能力，这说明向心性肥胖和综合征X中的相关的代谢并发症起因于脂肪组织中11βHSD1活性的增加，导致′网膜柯兴病′(Bujalska等.(1997)Lancet 3491210-1213)。事实上，在肥胖的啮齿类和人类的脂肪组织中，11βHSD1呈现增量调节(Livingstone等.(2000)Endocrinology 131560-563；Rask等.(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421；Lindsay等.(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.882738-2744；Wake等.(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.883983-3988)。
该观点的其它证据来自小鼠转基因模型研究。在小鼠aP2启动子的控制下，11βHSD1的脂肪特异性过表达产生了一种明显暗示人代谢综合征的表现型(Masuzaki等.(2001)Science 2942166-2170；Masuzaki等.(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。重要的是，发生该表现型而不增加总循环皮质甾酮，但受脂肪库存中皮质甾酮的局部生成驱使。这些小鼠中增加的11βHSD1活性(2-3倍)与人肥胖症所观察到的非常相似(Rask等.(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421)。这说明，局部11βHSD1介导的非活性糖皮质激素至活性糖皮质激素的转化可以深深地影响整个身体的胰岛素敏感度。
基于该数据，可以预见，由于缺乏活性糖皮质激素水平的组织特异性，11βHSD1损失将导致胰岛素敏感度和葡萄糖耐量增加，事实上，这就是用经同源重组产生的11βHSD1缺陷小鼠进行的研究中出现的情况(Kotelevstev等.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等.(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等.(2004)Diabetes 53931-938)。这些小鼠完全缺乏11-酮还原酶活性，证实了11βHSD1编码了唯一的由非活性11-脱氢皮质甾酮产生活性皮质甾酮的活性能力。11βHSD1-缺陷小鼠对饮食-和应激-诱导的高血糖有抵抗力，呈现出减弱的肝脏葡萄糖异生酶(PEPCK，G6P)的诱导作用，显示脂肪中增加的胰岛素敏感度，并具有意料之外的脂质模型(甘油三酯类减少和心脏保护性HDL增加)。另外，这些动物对高脂肪饮食诱导的肥胖症显示出抵抗力。综合来说，这些转基因小鼠研究证实了糖皮质激素局部再活化在控制肝脏和外周的胰岛素敏感度中的作用，并且显示，11βHSD1活性的抑制在治疗多种疾病，包括肥胖症、胰岛素耐受、高血糖和高血糖的糖皮质激素相关疾病中可能证明是有益的。
支持该假设的数据已经公开。近来，已报道在人的向心性肥胖和代谢综合征的表型的发病机理中，11βHSD1发挥着作用。增加11βHSD1基因表达与肥胖女性的代谢异常有关，并且在肥胖个体的脂肪组织中，增加该基因表达对促成增加局部的可的松至氢化可的松的转化是令人怀疑的(Engeli，等.，(2004)Obes.Res.129-17)。
一类新的11βHSD1抑制剂，即芳基磺酰氨基噻唑类，其显示出改善肝脏胰岛素敏感度，并减少血糖过多小鼠种的血糖水平(Barf等.(2002)J.Med.Chem.453813-3815；Alberts等.Endocrinology(2003)1444755-4762)。此外，最近已报道，11βHSD1的选择性抑制能改善遗传性糖尿病肥胖小鼠的严重的高血糖症。因此，对治疗代谢综合征而言，11βHSD1是一种有希望的药物靶点(Masuzaki，等.，(2003)Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.3255-62)。
A、肥胖症和代谢综合征 如上所述，多种证据线索表明，11βHSD1活性的抑制在战胜肥胖症和/或代谢综合征群方面，包括葡萄糖耐受不良、胰岛素耐受、高血糖症、高血压和/或高脂血症中是有效的。糖皮质激素是已知的胰岛素作用的拮抗剂，并且通过抑制细胞内可的松至氢化可的松转化而减少局部糖皮质激素水平会增加肝脏和/或外周的胰岛素敏感度，并且，可能会减少内脏肥胖症。如上所述，11βHSD1敲除小鼠对高血糖有抵抗力，显示出关键肝脏葡萄糖异生酶减弱的诱导作用，表明脂肪中胰岛素敏感度显著增加，并具有改善的脂质模型。此外，这些动物显示对高脂肪饮食诱导的肥胖症的抗性。(Kotelevstev等.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等.(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等.(2004)Diabets 53931-938)。因此，11βHSD1的抑制作用预示了在肝脏、脂肪和/或骨骼肌中，特别是在与代谢综合征和/或肥胖症的要素(component(s))减轻相关的作用中，具有多种有益作用。
B、胰脏功能 已知糖皮质激素抑制葡萄糖刺激的从胰脏β-细胞的胰岛素分泌(Billaudel and Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11555-560)。在柯兴综合征和糖尿病Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌显著减少(Ogawa等.(1992)J.Clin.Invest.90497-504)。11βHSD1 mRNA和活性已报道于ob/ob小鼠的胰岛细胞中，并且用11βHSD1抑制剂甘珀酸(carbenoxolone)抑制该活性改善了葡萄糖刺激的胰岛素释放(Davani等.(2000)J.Biol.Chem.27534841-34844)。因此，11βHSD1的抑制作用预示着对胰腺具有有益的作用，包括增强葡萄糖刺激的胰岛素释放。
C、认知和痴呆 轻度认知缺损是衰老的一般特征，其可能最后与痴呆的发展有关。在年老的动物和人中，总体认知功能的个体差异与长期暴露糖皮质激素的差异性关联(Lupien等.(1998)Nat.Neurosci.169-73)。进一步的，HPA轴的失调导致在某些脑亚区长期暴露过量糖皮质激素被认为造成了认知功能减弱(McEwen and Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5205-216)。11βHSD1在脑中是丰富的，并且在多种亚区被表达，包括在海马、额皮质和小脑中(Sandeep等.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition1-6)。用11βHSD1抑制剂甘珀酸治疗初期的海马细胞保护了细胞免受糖皮质激素介导的兴奋性氨基酸神经毒性恶化(Rajan等.(1996)J.Neurosci.1665-70)。另外，11βHSD1缺陷小鼠被保护避免糖皮质激素相关的海马机能障碍，该障碍与衰老有关(Yau等.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.984716-4721)。在两个随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中，给予甘珀酸改善了语言的流畅性和词语记忆(Sandeep等.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition1-6)。因此，11βHSD1的抑制作用预示着减少了脑中对糖皮质激素的暴露，并防止糖皮质激素对神经元功能的有害作用，包括认知缺损、痴呆和/或抑郁。
D、眼内压 在临床眼科中，糖皮质激素可局部性或全身性地用于多种病症。这些治疗方案的一种特定的并发症是皮质甾类诱导的青光眼。它的病理学特征是明显地增加眼内压(IOP)。在它的最重的发展和未治疗的形式中，IOP可导致局部视野丧失并最终失明。IOP是由房水的生成和排泄之间的关系而产生的。房水生成发生于非色素上皮细胞(NPE)中，而且它的排泄是通过小梁网的细胞。11βHSD1存在于NPE细胞中(Stokes等.(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.ScL 411629-1683；Rauz等.(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)，而且其功能可能与这些细胞中糖皮质激素活性增加有关。该观点已由房水中游离氢化可的松浓度大大超过可的松浓度(14∶1比)的观测结果所证实。在眼中11βHSD1的功能性意义使用抑制剂甘珀酸在健康志愿者中作了评价(Rauz等.(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)。甘珀酸治疗7日后，IOP减少了18％。因此，在眼中11βHSD1的抑制作用预示着减少局部糖皮质激素浓度和IOP，在青光眼和其它视觉障碍的治疗中产生有益的作用。
E、高血压 脂肪细胞产生的高血压物质如来普汀(leptin)和血管紧张素原(血管紧张素原)已认为与肥胖症相关的高血压的发病机理有关(Matsuzawa等.(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21697-738)。来普汀在aP2-11βHSD1转基因小鼠中是过量分泌的(Masuzaki等.(2003)J.Clinical Invest.11283-90)，它能活化包括调节血压的多种交感神经系统通路(Matsuzawa等.(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154)。此外，肾素-血管紧张素系统(RAS)显示是血压的主要决定因素(Walker等.(1979)Hypertension 1287-291)。产生于肝脏和脂肪组织中的血管紧张素原是肾素的关键底物，并且促使RAS活化。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中血浆血管紧张素原水平显著地升高，血管紧缩素II和醛固酮也如此(Masuzaki等.(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。这些作用有可能促使在aP2-11βHSD1转基因小鼠中观察到的血压升高。用低剂量的血管紧缩素II受体拮抗剂治疗这些小鼠或消除高血压(Masuzaki等.(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。该数据说明了在脂肪组织和肝脏中局部糖皮质激素再活化的重要性，并且说明了高血压可能是由11βHSD1活化而引起或加剧的。因此，抑制11βHSD1以及减少脂肪和/或肝脏糖皮质激素水平预计对高血压和高血压相关的心血管障碍具有有益作用。
F、骨病 糖皮质激素对骨骼组织具有副作用。连续地暴露于平衡中等的糖皮质激素剂量可导致骨质疏松症(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.813441-3447)并增加骨折的风险。体外试验证明了糖皮质激素对骨再吸收细胞(还称为破骨细胞)和骨形成细胞(成骨细胞)的有害作用。11βHSD1已显示存在于人原发性成骨细胞的培养物中，以及与破骨细胞和成骨细胞的混合物类似的成人骨细胞的培养物中(Cooper等.(2000)Bone 27375-381)，并且11βHSD1抑制剂甘珀酸显示出减弱的糖皮质激素对骨瘤形成的副作用(Bellows等.(1998)Bone 23119-125)。因此，11βHSD1的抑制作用预计会减少成骨细胞和破骨细胞中的局部糖皮质激素浓度，对不同形式的骨病产生有益作用，包括骨质疏松症。
小分子的11βHSD1抑制剂近来被开发以治疗或预防如上述的11βHSD1相关疾病。例如，某些基于酰胺的抑制剂报道于WO2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745和WO 2004/065351中。
11βHSD1的拮抗剂已在人体临床试验中作了评价(Kurukulasuriya，等.，(2003)Curr.Med.Chem.10123-53)。
根据表je 11βHSD1在糖皮质激素相关障碍、代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素耐受、高血糖症、高血糖症、2型糖尿病、雄激素过量(雄激素、月经不调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合征(PCOS)中的作用的试验数据，通过调节糖皮质激素在11βHSD1水平的信号转导，针对这些代谢途径的增强或抑制的治疗剂是令人期望的。
此外，由于MR以相等的亲和力结合醛固酮(其天然配体)和氢化可的松，预定与11βHSD1的活性位点(其结合可的松/氢化可的松)接触的化合物还可与MR接触并充当拮抗剂。由于MR与心力衰竭、高血压和相关病状有关，该相关病状包括动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、周围血管疾病、血管壁损伤和中风，MR拮抗剂是需要的，并且它还可用于治疗组合了心血管、肾和炎症的包括包含血脂障碍或高脂蛋白血症的脂类代谢障碍的病状，糖尿病性血脂障碍，混合型血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酸酯血症，以及与1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和胰岛素耐受相关的病状，和全身性醛固酮相关的靶器官损伤。
如本文显示的，仍然需要新的和改善的靶向11βHSD1和/或MR的药物。本文描述的化合物、组合物和方法有助于符合这种和其它需要。
发明概述 本发明尤其提供了式I化合物
或其药学可接受的盐或前体药物，其中的构成要素定义在本文中。
本发明进一步提供了包含本发明化合物和药学可接受的载体的组合物。
本发明进一步提供了通过将11βHSD1或MR与本发明化合物接触而调节11βHSD1或MR的方法。
本发明进一步提供了通过将11βHSD1或MR与本发明化合物接触而抑制11βHSD1或MR的方法。
本发明进一步提供了通过将细胞与本发明化合物接触而抑制细胞中可的松至氢化可的松的转化的方法。
本发明进一步提供了通过将细胞与本发明化合物接触而抑制细胞中氢化可的松保护的方法。
本发明进一步提供了治疗与11βHDS1或MR的活性或表达相关的疾病的方法。
本发明进一步提供了用于治疗的本发明的化合物或组合物。
本发明进一步提供了用于治疗与11βHSD1或MR的表达或活性相关的疾病的本发明化合物。
本发明进一步提供了用于制备治疗与11βHSD1或MR的表达或活性相关的疾病的药物的化合物或组合物。
发明详述 本发明尤其提供了式I化合物
或其药学可接受的盐或前体药物，其中 Cy是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代； L是(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2或(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2； Q是-(CR1R2)m-A； A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代； E是-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-或下式的基团
D1、D2、D3和D4各自是N或CR15； R1和R2各自独立地是H或C1-8烷基； R3a和R3b各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R16取代； R3c是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(C1-4烷基)； R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R14取代； 或者R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代； 或者R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代； 或者R8和R9与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代； 或者R10和R11与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代； 或者R4和R6与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代； 或者R6和R8与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代； 或者R4和R9共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代； 或者R4和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代； 或者R6和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代； 或者R9和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代； R12和R13各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’； R14是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’； R15是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rd”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”或S(O)2NRc”Rd”； R16是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’； W、W和W″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代； X、X′和X″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被一个或多个卤素、氧代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代； Y、Y′和Y″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代； Z、Z′和Z″各自独立地是H、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代； 其中两个-W-X-Y-Z连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代； 其中两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代； 其中-W-X-Y-Z不为H； 其中-W′-X′-Y′-Z′不为H； 其中-W-X″-Y″-Z″不为H； Ra、Ra’和Ra”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；杂环烷基、杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代； Rb、Rb’和Rb”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代； Rc和Rd各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代； 或者Rc和Rd与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基； Rc’和Rd’各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代； 或者Rc’和Rd’与与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基； Rc”和Rd”各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代； 或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基； Re和Rf各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代； 或者Re和Rf与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基； m是0、1、2或3； n1是1、2、3或4； n2是0、1、2、3或4； n3是0、1、2、3或4； p是0、1或2； q1是0、1或2； q2是0、1或2；和 r是0、1或2。
在一些实施方案中，如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是0，则Cy不为非取代芳基、单取代芳基、非取代杂芳基或单取代杂芳基。
在一些实施方案中，如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；m是0；并且Cy是二-、三-、四-或五-取代的芳基或二-、三-、四-或五-取代的杂芳基，则所述的二-、三-、四-或五-取代的芳基或二-、三-、四-或五-取代的杂芳基被至少一个C1-6烷基和至少一个卤素取代。
在一些实施方案中，如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-W′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是0，则Cy不为2-氯-6-甲基-苯基。
在一些实施方案中，如果A是苯基或4-苯氧基苯基；L是SO2或SO2CH2；并且m是0或1，则Cy不为环己基或1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基。
在一些实施方案中，如果Cy是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是0，则A不为四氢吡喃-4-基、2，3-二氢茚-2-基或2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
在一些实施方案中，如果Cy是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是1，则A不为吡啶-4-基、苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基。
在一些实施方案中，R3a和R3b各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
在一些实施方案中，X、X′和X″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被一个或多个卤素、氧代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代。
在一些实施方案中，Z、Z′和Z″各自独立地是H、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
在一些实施方案中，如果r是1，并且R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成3、4、5或6-元杂环烷基，则m不为1。
在一些实施方案中，Cy是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代，其中W是O或不存在，X是不存在，并且Y是不存在。
在一些实施方案中，Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任选的被1、2、3或4个卤素、CN、NO2、C1-4烷氧基、杂芳基氧基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的各个C1-6烷基、芳基或杂芳基任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任选的被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代 卤素、CN、NO2、C1-4烷氧基、吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、2-氧-(2H)-吡啶基、2-氧-[1，3]唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基和2-氧-[1，3]嗪烷基；其中各所述的C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、2-氧-(2H)-吡啶基、2-氧-[1，3]唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基或2-氧-[1，3]嗪烷基任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中所述的C1-6烷基或芳基任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa或SRa取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中所述的C1-6烷基或芳基任选的被1、2或3个卤素或C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，各自任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z或NReC(O)-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是哌啶基、吡咯烷基(pyrrolindinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧-[1，3]嗪烷基或哌嗪基(piperizinyl)，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基或哌嗪基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在一些实施方案中，Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧-[1，3]嗪烷基或哌嗪基，各自任选的被1、2或3个芳基或杂芳基取代，其中各所述的芳基或杂芳基任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷基、苯基、吡啶基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧-[1，3]嗪烷基或哌嗪基，各自任选的被1、2或3个苯基、吡啶基或喹啉基取代，所述的各苯基、吡啶基、喹啉基任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基或哌嗪基，各自任选的被1、2或3个芳基取代，其中所述的芳基任选的被1、2或3个卤素或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，L是(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2或(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2。
在一些实施方案中，L是(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2。
在一些实施方案中，L是S、SO或SO2。
在一些实施方案中，L是SO2。
在一些实施方案中，L是CO。
在一些实施方案中，L是(CR12R13)q1。
在一些实施方案中，L是(CR12R13)q1并且q1是0。
在一些实施方案中，Q是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代。
在一些实施方案中，Q是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个卤素、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb取代。
在一些实施方案中，Q是苯基、吡啶基或喹啉基，各自任选的被1或2个卤素、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb取代。
在一些实施方案中，Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代。
在一些实施方案中，Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1或2个-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些实施方案中，Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-杂芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa取代。
在一些实施方案中，Q是环丙基、环己基、环庚基、金刚烷基、四氢-2H-吡喃基或哌啶基，各自任选的被1个OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-杂芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa取代。
在一些实施方案中，Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NReCOO(C1-4烷基)、NReCO(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或-(C1-4烷基)-OH取代。
在一些实施方案中，Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、-O-杂芳基或C(O)O-Z′取代。
在一些实施方案中，Q是环烷基或杂环烷基，各自被至少两个-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述的两个至少两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一个原子上，并与它们所连接的原子共同形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代。
在一些实施方案中，Q是苯基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代。
在一些实施方案中，Q是苯基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或C(O)O-Z′取代。
在一些实施方案中，Q是在4位上被至少一个-W′-X′-Y′-Z′取代的环己基。
在一些实施方案中，Q是在4位上被至少一个OH、CN或-O-X′-Y′-Z′取代的环己基。
在一些实施方案中，Q是-(CR1R2)m-A，并且m是1、2或3。
在一些实施方案中，Q是-(CR1R2)m-A，并且m是2。
在一些实施方案中，A是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些实施方案中，A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基。
在一些实施方案中，A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基。
在一些实施方案中，A是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些实施方案中，A是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1或2个-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些实施方案中，A是环烷基，其任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些实施方案中，A是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NReCOO(C1-4烷基)、NReCO(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或-(C1-4烷基)-OH取代。
在一些实施方案中，A是环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或C(O)O-Z′取代。
在一些实施方案中，A是环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或C(O)O-(C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，A是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、-O-杂芳基或C(O)O-Z′取代。
在一些实施方案中，A是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、-O-杂芳基或C(O)O-(C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，A是环烷基或杂环烷基，各自被至少两个-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述的两个至少两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一个原子上，并与它们所连接的原子共同形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代。
在一些实施方案中，A是苯基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代。
在一些实施方案中，A是苯基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或C(O)O-Z′取代。
在一些实施方案中，A是苯基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或C(O)O-(C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，A是在4位上被至少一个-W′-X′-Y′-Z′取代的环己基。
在一些实施方案中，A是在4位上被至少一个OH、CN或-O-X′-Y′-Z′取代的环己基。
在一些实施方案中，E是亚甲基、乙烯基或丙烯基。
在一些实施方案中，E是乙烯基。
在一些实施方案中，E是-(CR3aR3b)n3CONR3c-或-(CR3aR3b)n2NR3cCO-。
在一些实施方案中，E是-CONR3c-。
在一些实施方案中，E是-CONR3c-，其中R3c是H、C1-4烷基或CO-(C1-4烷基)。
在一些实施方案中，E是-CONH-。
在一些实施方案中，E是下式的基团
在一些实施方案中，D1、D2、D3和D4各为CR15。
在一些实施方案中，D1、D2、D3和D4中的一个或两个是N。
在一些实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。
在一些实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、C1-10烷基或C1-10卤代烷基. 在一些实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自是H。
在一些实施方案中，R3a和R3b各自是H。
在一些实施方案中，r是1。
在一些实施方案中，r是0。
在一些实施方案中，q1和q2的和是0、1或2。
在一些实施方案中，q1和q2的和是0。
在一些实施方案中，R12和R13各自是H。
在一些实施方案中，R1和R2中至少一个是C1-4烷基。
在一些实施方案中，m是0。
在一些实施方案中，m是1或2。
在一些实施方案中，n1是1。
在一些实施方案中，n1是2。
在一些实施方案中，n2是0。
在一些实施方案中，n2是1。
在一些实施方案中，n3是0。
在一些实施方案中，n3是1、2、3或4； 在一些实施方案中，p是0。
在一些实施方案中，p是1。
在一些实施方案中，各个-W-X-Y-Z独立地是-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Z、-CO-Z、-SO-Z、-SO2-Z、-SONRe-Z、-NReCONRf-Z、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
在一些实施方案中，各个-W-X-Y-Z独立地是-NHC(O)O-C1-4烷基、-NHC(O)O-C1-4炔基、-C(O)O-C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)-C3-9环烷基、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORc、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
在一些实施方案中，各-W-X-Y-Z独立地是卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Z或芳基，其中所述的芳基任选的被1、2或3个卤素或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，各-W-X-Y-Z独立地是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-NHC(O)O-(C1-4烷基)、-NHC(O)O-(C1-4炔基)、-C(O)O-(C1-4烷基)、-NHC(O)-(C1-4烷基)、-NHC(O)-(C3-9环烷基)或苯基，其中所述的苯基任选的被1、2或3个卤素或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，各-W-X-Y-Z独立地是卤素、CN、NO2、C1-4烷氧基、杂芳基氧基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的C1-6烷基、芳基或杂芳基各自任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
在一些实施方案中，各-W-X-Y-Z独立地是卤素、CN、NO2、C1-4烷氧基、吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、2-氧-(2H)-吡啶基、2-氧-[1，3]唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基或2-氧-[1，3]嗪烷基，其中所述的C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、2-氧-(2H)-吡啶基、2-氧-[1，3]唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基或2-氧-[1，3]嗪烷基各自任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
在一些实施方案中，各-W-X-Y-Z独立地是芳基或杂芳基，其中所述的各个芳基或杂芳基任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷基、苯基、吡啶基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，各-W-X-Y-Z独立地是苯基、吡啶基或喹啉基，其中所述的各个苯基、吡啶基、喹啉基任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基取代。
在一些实施方案中，各-W′-X′-Y′-Z′独立地是OH、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-OZ′、-C(O)-Z′或-C(O)O-Z′，其中所述的C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基各自任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
在一些实施方案中，各-W′-X′-Y′-Z′独立地是OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-杂芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa。
在一些实施方案中，各-W′-X′-Y′-Z′独立地是卤素、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb。
在一些实施方案中，各-W′-X′-Y′-Z′独立地是OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或C(O)O-Z′。
在一些实施方案中，各-W′-X′-Y′-Z′独立地是OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或-C(O)O-C1-4烷基. 在一些实施方案中，各-W″-X″-Y″-Z″是卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、NReS(O)2Rb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
在一些实施方案中，各-W″-X″-Y″-Z″是卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
在一些实施方案中，各-W″-X″-Y″-Z″是卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式II
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIa
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIb
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIc
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IV
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVa
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVb
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVc
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IV、式IVa、式IVb或式IVc，其中R3c是H、C1-4烷基或CO-(C1-4烷基)。在一些进一步的实施方案中，R3c是H。
在本说明书的各种场合，本发明化合物的取代基以群组(groups)或范围公开。特别是指，本发明包括各种和每一个单个的该群组和范围成员的亚组合。
例如，术语″C1-6烷基″特别是指个别公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。进一步的理解，为清楚起见，本发明的某些特征在各别的实施方案的内容中公开，这些特征还可以提供于单个实施方案的组合中。相反，为简洁起见，在单个实施方案的内容中描述的本发明的各种特征还可以个别地或以任选适合的亚组合提供。
术语″n-元″，其中n是整数，该术语通常描述在一个部分中形成环原子的数目，在该部分中形成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6-元杂环烷基环的实例，并且1，2，3，4-四氢-萘是10-元环烷基的实例。
如本文使用的，术语″烷基″是指饱和烃基，其是直链或支链的。烷基实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等等。烷基可含有1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。术语″亚烷基″是指二价烷基连接的基团。
如本文使用的，″烯基″是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等等。术语″亚烯基″是指二价连接的烯基基团。
如本文使用的，″炔基″是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基实例包括乙炔基、丙炔基等等。术语″亚炔基″是指二价连接的炔基基团。
如本文使用的，″卤代烷基″是指具有一个或多个卤素原子取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等等。
如本文使用的，″芳基″是指单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合环)芳香烃，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等、indenyl等等。在一些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子。
如本文使用的，″环烷基″是指非芳香族环状烃，包括环状的烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单-或多-环的(例如，具有2、3或4个稠合环)基团。环烷基的形成环的碳原子可以任选的被氧代或硫代取代。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烯基(norbornyl)、norpinyl、norcarnyl、金刚烷基等等。环烷基的定义中还包括具有一个或多个芳香族环稠合(即，具有一个共同的键)至环烷基环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物。
如本文使用的，″杂芳基″是指芳香族杂环，其具有至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)系统。杂芳基的实例包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等等。在一些实施方案中，该杂芳基具有1至约20个碳原子，在进一步的实施方案中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，该杂芳基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6形成环的原子。在一些实施方案中，该杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。
如本文使用的，″杂环烷基″是指非芳香族杂环，其包括成环的烷基、烯基和炔基，其中的一个或多个形成环的碳原子被杂原子例如O、N或S原子取代。杂环烷基包括单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合环)系统。″杂环烷基″的实例包括吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二烷、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等等。杂环烷基的形成环的碳原子和杂原子可以任选的被氧代或硫代(sulfido)。包含于杂环烷基定义中的是具有一个或多个芳香族环与非芳香族杂环稠合(即，具有一个共同的键)的部分，例如杂环的邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚氨基(naphthalimidyl)和苯并衍生物例如吲哚啉(indolene)和异吲哚啉(isoindolene)基团。在一些实施方案中，该杂环烷基具有1至约20个碳原子，在进一步的实施方案中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，该杂环烷基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6形成环的原子。在一些实施方案中，该杂环烷基具有1至约4个、1至约3个或1至2杂原子。在一些实施方案中，该杂环烷基含有0至3个双键或三键。在一些实施方案中，该杂环烷基含有0至2个双键或三键。
如本文使用的，″卤素″或″卤原子″包括氟、氯、溴和碘。
如本文使用的，″烷氧基″是指-O-烷基。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等等。
此处使用的，″卤代烷基氧基″是指-O-卤代烷基。卤代烷基氧基的实例是OCF3。
如本文使用的，″杂芳基氧基″是指-O-杂芳基。杂芳基氧基实例是吡啶-2-基氧基[即，-O-(吡啶-2-基)]。
如本文使用的，″芳基烷基″是指被芳基取代的烷基，″环烷基烷基″是指环烷基取代的烷基。芳基烷基实例是苄基。
如本文使用的，″氨基″是指NH2。
如本文使用的，″烷基氨基″是指被烷基取代的氨基。
如本文使用的，″二烷基氨基″是指被两个烷基取代的氨基。
本文描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。所有的立体异构体均被包括，例如对映异构体和非对映异构体，除非另有说明。含有不对称的取代的碳原子的本发明化合物可以以旋光或消旋体形式被分离。由旋光原料制备旋光形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。许多烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可以出现在本文描述的化合物中，并且所有的该稳定的异构体均被本发明所考虑。公开了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以以异构体混合物或以分离的异构体型被分离。
拆分化合物的外消旋混合物可以通过本领域已知的任意多种方法进行。方法实例包括使用手性溶解酸的分级重结晶，该酸是一种旋光的、生成盐的有机酸。适用于分级重结晶方法的拆分试剂例如是旋光酸，例如D和L型酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或多种旋光樟脑磺酸例如β-樟脑磺酸。适用于分级重结晶方法的其它拆分试剂包括立体异构纯型的α-甲基苄胺(例如，S和R型，或非对映纯型)、2-苯基甘氨醇(glycinol)、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等等。
拆分外消旋混合物还可以通过在填充旋光拆分试剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱而进行。适合的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
本发明化合物还包括互变异构型，例如酮-烯醇互变异构体。
本发明化合物进一步包括水合物和溶剂合物，以及无水物和非溶剂合物形式。
本发明化合物还可包括出现在中间体或最终化合物中的原子所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
短语″药学可接受的″用在本文中，是指化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适用于与人体和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，适当合理的利益/风险比。
本发明还包括化合物的药学可接受的盐。如本文使用的，″药学可接受的盐″是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将存在的酸或碱部分转化成其盐形式而被修饰。药学可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基的无机酸或有机酸盐例如胺；酸性残基的碱或有机盐例如羧酸等等。本发明的药学可接受的盐包括例如由非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的非毒性盐或季铵盐。本发明的该药学可接受的盐可通过常规化合方法从母体化合物合成，该母体化合物含有碱性或酸性部分。通常，该盐可以通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学量的适合的碱或酸在水或在有机溶剂或在二者的混合物中反应而制备；通常非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合的盐的名单见Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，两者以其整体通过引用并入本文。
本发明还包括本文所述的前体药物。如本文使用的，″前体药物″是指任何共价键携带者，其在向哺乳动物受试者给药后释放出活性母体药物。前体药物可以通过修饰存在于化合物中的官能团的方式而制备，从而以常规操作或在体内裂解成母体化合物。前体药物包括的化合物中的羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团连接，当给哺乳动物服用时，分别分裂形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前体药物的实例包括，但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯/盐、甲酸酯/盐和苯甲酸酯/盐的衍生物。前体药物的制备和应用在T.Higuchiand V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中作了讨论，两者以其整体通过引用并入本文。
合成 本发明的新化合物可以多种有机合成领域已知的方法制备。本发明的化合物可以使用下文描述的方法，以及本领域已知的合成有机合成化学的合成方法，或者本领域技术人员理解的修饰的合成方法而制备。
本发明化合物可以从容易得到的原料，使用以下通用方法和步骤制备。应理解，应给予典型的或优选的处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，其它处理条件也可使用，除非另有说明。优选的反应条件可以因特定的反应物或所用溶剂而改变，但是这些条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作而确定。
本文描述的过程可以根据本领域已知的任何适合的方法而监测。例如，可以通过光谱法对产物生成进行监测，例如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，紫外可见分光光度法)或质谱法，或者通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。
化合物的制备可以包括各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需要，以适合的保护基团的选择可以容易地通过本领域技术人员确定。保护基团化学可见于Greene，等.，Protective Groups inOrganic Synthesis，2d.Ed.，Wiley&Sons，1991中，以其整体通过引用并入本文。
本文所述的反应过程可以在适当的溶剂中进行，该溶剂可以由有机合成领域技术人员容易地选择。在反应进行的温度下，即在溶剂冷冻温度或溶剂沸腾温度下，适合的溶剂可以是基本上与原料(反应物)、中间体或产物无反应性的。给定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，可以选择适合于特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物可以例如使用下文所述的反应路径和技术而制备。
本发明化合物可以常规地通过方案1所示的方法制备。式1-1(X是离去基团例如卤素)的反应物可以与式1-2(或其盐)的胺类，在适当的溶剂(例如，CH2Cl2)中，并任选在碱例如二异丙基乙胺存在下反应，得到需要的产物1-3。例如，式1-4的磺酰氯可以与式1-2的胺类反应，得到磺酰基连接的式1-5化合物。
方案1
一系列的式2-8的螺环胺可以根据方案2所述操作制备。在低温下、在溶剂例如四氢呋喃中，N-保护的2-1(Pr是氨基保护基团例如Boc)可以用碱例如LDA，接着加入1-溴-3-甲基-2-丁烯(2-2)而处理。产生的中间体(2-3)可以用臭氧处理，然后用二甲硫还原，得到醛2-4。2-4与胺2-5的还原性氨基化可以在溶剂例如甲醇中，并使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠而进行，产物2-6可以在碱例如异丙基溴化镁的存在下环化，得到内酰胺2-7，其在酸性中Boc基团裂解，得到需要的胺类化合物2-8。
方案2
一系列的式3-7的胺类可以根据方案3所述的步骤制备。在低温下、在溶剂例如中四氢呋喃，将Boc保护的哌啶乙酯3-1与碱例如LDA处理，接着加入1-溴-3-甲基-2-丁烯可以产生中间体3-2，其可用臭氧处理，接着用二甲硫还原，得到醛3-3。3-3与胺3-4(其中Q1是，例如，取代的或非取代环烷基或芳基)的还原性氨基化可以在溶剂例如甲醇中，并使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠而进行。产生的中间体3-5可以在碱例如异丙基溴化镁的存在下环化，得到内酰胺3-6，其在酸性中Boc基团裂解，得到需要的哌啶类化合物3-7。
方案3
一系列的哌啶4-4可以根据方案4所述的步骤制备。在Bucherer-Bergs条件下，使用例如碳酸铵和氰化钠或氰化钾，在含水乙醇中，化合物4-1可以容易地转化成螺乙内酰脲4-2。在碳酸钾存在下、在DMF中，化合物4-2与1当量的卤代烷基QX(X是离去基团例如卤素)的烷基化，接着在氢化钠存在下、在DMF中，与R3cX(X是离去基团例如卤素)的第二烷基化，得到取代的乙内酰脲类4-3，其在酸性中Boc基团裂解，得到需要的哌啶类化合物4-4。
方案4
另选的，化合物5-1与烷基胺类R3cX和氢化钠处理，可得到烷基化的乙内酰脲衍生物5-2。在催化剂存在下，芳香族取代的乙内酰脲5-4可以由化合物5-2与芳香族硼酸类或芳香族卤化物5-3偶合。Boc基团的酸裂解，得到需要的哌啶类化合物5-4(方案5)。
方案5
在进一步另选的线路中，哌啶类化合物6-6还可以通过方案6所述的方法制备。例如偶合剂例如BOP，保护的氨基酸6-1可以与Q-NH2偶合，得到化合物6-2，其依次地可以在Pd催化剂存在下氢化，产生化合物6-3。在CH2Cl2中，化合物6-3可以用氯甲酸甲酯和碱例如三乙胺处理，以完成环合并形成乙内酰脲6-4。如前所述，用R3cX(X是离去基团例如卤素)的N烷基化可产生式6-5化合物，酸性裂解可产生式6-6化合物。
方案6
方法 本发明的化合物可调节11βHSD1和/或MR的活性。术语″调节″意思是指增加或减少酶或受体的活性的能力。相应地，通过将酶或受体与任何一种或多种本文描述的化合物或组合物接触，本发明化合物可用于调节11βHSD1和/或MR的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物可作为11βHSD1和/或MR的抑制剂。在进一步的实施方案中，通过给予调节量的本发明化合物，本发明化合物可用于在需要调节酶或受体的个体中调节11βHSD1和/或MR的活性。
本发明进一步提供了在细胞中抑制可的松至氢化可的松的转化，或者在细胞中抑制氢化可的松的产生，其中转化至氢化可的松或产生氢化可的松是至少部分地被11βHSD1的活性介导的。测定可的松至氢化可的松的转化速率以及反向转化速率的方法，以及测定细胞中可的松和氢化可的松的水平的方法是本领域的常识。
本发明进一步提供了通过将细胞与本发明化合物接触而增加细胞的胰岛素敏感度的方法。测定胰岛素敏感度的方法是本领域的常识。
本发明进一步提供了在个体(例如，患者)中治疗与11βHSD1和/或MR的活性和表达，包括异常活性和过表达相关的疾病的方法，其通过向需要该治疗的患者给予治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药物组合物。疾病的实例包括任何直接或间接地与酶或受体的表达或活性相关的疾病、障碍或病症。11βHSD1相关疾病还可包括任何可通过调节酶活性而被预防、改善或治愈的疾病、障碍或病症。
11βHSD1相关疾病的实例包括肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素耐受、高血糖、高血压、高脂血症、认知缺损、痴呆、抑郁(例如，精神病性抑郁)、青光眼、心血管障碍、骨质疏松症和炎症。11βHSD1相关疾病的进一步的实例包括代谢综合征、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合征(PCOS)。
本发明进一步提供了通过将MR与本发明化合物，其药学可接受的盐、前体药物或组合物接触而调节MR活性的方法。在一些实施方案中，该调节可被抑制。在进一步的实施方案中，提供了抑制醛固酮结合MR(任选的在细胞中)的方法。测定MR活性和醛固酮结合抑制的方法是本领域内常规的。
本发明进一步提供了治疗与MR的活性和表达相关的疾病的方法。与MR的活性和表达相关的疾病包括，但不限于高血压，以及心血管的、肾脏的和炎症的病状，例如心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓症、心绞痛、外周血管性疾病、血管壁损伤、中风、血脂障碍、高脂蛋白血症、糖尿病性血脂障碍、混合型血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酸酯血症，以及与1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和胰岛素耐受相关的病状，和全身性醛固酮相关的靶器官损伤。
如本文使用的，术语″细胞″意思是指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是剥离自有机体例如哺乳动物的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是存活于有机体例如哺乳动物中的细胞。在一些实施方案中，该细胞是脂肪细胞、胰脏细胞、肝细胞、神经元或包括眼睛的细胞。
如本文使用的，术语″接触″是指在体外系统或体内系统中将指定的部分置于一起。例如，将11βHSD1酶与本发明化合物″接触″包括将本发明的化合物施用于具有11βHSD1的个体或患者，例如人，以及，例如，将本发明化合物导入到含有细胞的样品或含有11βHSD1酶的精制的制品中。
如本文使用的，可互换使用的术语″个体″或″患者″是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类、家兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，并且最优选人类。
如本文使用的，短语″治疗有效量″是指诱导生物学或医学应答的活性化合物或药物的量，该应答是由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人中探寻的应答，其包括以下一种或多种 (1)预防疾病；例如，预防个体的疾病、病症或障碍，该个体可能易受该疾病、病症或障碍感染，但尚未经历或表现出疾病的病理或症状(非限制性实例是预防代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素耐受、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合征(PCOS)； (2)抑制疾病；例如，抑制个体的疾病、病症或障碍，该个体经历或表现出疾病的病理或症状(即，可见的进一步发展的病理和/或症状)例如抑制代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素耐受、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)或多囊性卵巢综合征(PCOS)的发展，在病毒感染情况下稳定病毒载量；和 (3)改善疾病；例如，改善个体的疾病、病症或障碍，该个体经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状(即，逆转病理和/或症状)例如减少代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素耐受、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经不调、雄激素过多症)和多囊性卵巢综合征(PCOS)的严重度，或在病毒感染情况下减少病毒载量。
药物配方和剂型 当用作药物时，式I化合物可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以制药领域公知的方式制备，并且可以以多种途径施用，这取决于是需要局部还是全身治疗，以及取决于治疗的区域。施用可以是局部的(包括眼科，以及施用于粘膜，包括鼻内、阴道和直肠给药)、肺的(例如，由粉末或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内的、鼻内的、表皮的和经皮的)、眼的、经口的或胃肠外的。眼递送方法可包括局部施用(滴眼液)、结膜下的、眼周的、玻璃体内的注射或气囊式导管导入，或置于结膜囊的眼科置入手术。胃肠外施用包括静脉内的、动脉内的、皮下的、腹膜内的、肌内的注射或输注；或者颅内的，例如鞘内的或心室内的施用。胃肠外施用可以是单次推注给药的形式，或者可以是，例如，通过连续输注泵。
局部施用的药物组合物和配方可以包括透皮贴片、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规的药用载体、水性物、粉末或油状基质，增稠剂等可以是必要的或需要的。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种上述的本发明化合物与一种或多种药学可接受的载体组合。在制备本发明的组合物中，活性成分典型地与赋形剂混合，由赋形剂稀释或以使用胶囊、药囊(sachet)、纸袋或其它容器的形式包裹于一种载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体的物质，其作为活性成分的赋形物、载体或介质。这样，该组合物可以是以片剂、小丸(pills)、散剂、锭剂、药囊剂(sachets)、扁胶囊(cachets)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10％wt的活性成分的软膏剂、软和硬胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装的粉末。
在制备配方时，在与其它成分混合之前，活性化合物可以被研磨而得到适当的粒度。如果活性成分基本上不溶解，其可被研磨至低于200目的粒度。如果活性化合物是基本上可水溶的，可通过研磨调节粒度而得到在配方中基本上均匀的分布，例如约40目。
适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐类、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、维晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配方中还可包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和混悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯丙酯；甜味剂和调味剂。本发明的组合物可以通过使用本领域已知的操作制备成在施用于患者后提供快速、延缓或延迟释放活性成分。
组合物可以配制成单位剂量剂型，各剂量含有约5至约100mg，更常见为约10至约30mg的活性成分。术语″单位剂量剂型″是指物理上分离的单元，适合于单一地给予人受试者或其它动物，各单元含有预定量的、预计产生所需治疗效果的活性物质，与适合的药学赋形剂结合。
活性化合物可在较宽剂量范围内有效，并且通常以药学有效量施用。然而，应当理解，真正施用的化合物的量通常可通过医生根据有关情况确定，该有关情况包括治疗的病症、选择的施用途径、所施用的化合物、年龄、体重和个体患者的应答，患者症状的严重度等等。
对于制备固体组合物，例如片剂，将主要的活性成分与药学赋形剂混合，形成固体的预配方组合物，其中含有均匀混合的本发明化合物。当提及均匀的预配方组合物时，活性成分通常均匀地分散于整个组合物中，这样，该组合物可以容易再细分成同样有效的单位剂量剂型，例如片剂、小丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配方细分至上述种类的含有例如0.1至约500mg的本发明活性成分的单位剂型中。
可以将本发明的片剂或小丸剂包衣或其它方式的复合，得到一种提供有益的长效的剂型。例如，片剂或小丸可以包括一内部剂量和一外部剂量部分，后者是包裹前者的形式。两部分可以通过肠衣层而被分离，该肠衣层用作阻止胃中崩解，并允许内部的部分完整地穿过十二指肠，或者延迟释放。释放有多种材料可用于该肠衣层或包衣层，该材料包括多种聚合物酸类和聚合物酸类与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸乙酯的材料的混合物。
可掺合本发明化合物和组合物的供口服或注射施用的液体剂型包括水溶液，适当调味的糖浆剂，水性或油性混悬液和用食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油调味的乳剂，以及酏剂和类似的药学载体。
吸入或吹入用的组合物包括在药学可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液或混悬液，以及粉末。液体或固体组合物可含有适当的如前述的药学可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该组合物通过口或鼻呼吸道施用而作用于局部或全身。组合物可以通过使用惰性气体而雾化。雾化溶液可以从雾化装置直接被吸入，或者雾化装置可以附带面罩篷(face masks tent)或间歇正压呼吸器。溶液、混悬液或粉末组合物可以经口或经鼻由以适当方式递送配方的装置而施用。
给患者施用的化合物或组合物的量可根据施用对象、施用目的如预防或治疗、患者状态、施用方式等而改变。在治疗应用中，组合物可以以充分地治疗或者至少部分地阻止疾病症状及其并发症的量施用于已经罹患疾病的患者。有效剂量取决于所治疗的疾病状况，以及主治医生依据例如疾病严重度、年龄、体重和患者的一般状况等的因素判断。
施用于患者的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或可以过滤除菌。可以包装水溶液以用于冻干，或者用于在施用前与无菌水载体混合的冻干制品。该化合物制品的pH通常为3～11，更优选5～9，并且最优选7～8。应当理解，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用会导致药用盐类的形成。
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况，以及处方医生的判断而改变。在药物组合物中的本发明化合物的比率和浓度可根据多种因素而改变，这些因素包括剂量、化学性质(例如，疏水性)和施用途径。例如，本发明化合物提供于水性的生理缓冲溶液中，其中含有约0.1至约10％w/v的化合物，用于胃肠外施用。一些典型的剂量范围为每日约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每日约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。该剂量取决于例如以下的变量疾病或障碍的进展的类型和程度、具体患者的总体健康状况、所选化合物的相对生理效应、赋形剂配方及其施用途径。有效剂量可以由体外或动物模型试验系统得到的剂量-应答曲线推知。
本发明化合物与一种或多种其它活性成分组合而配制，该其它活性成分可包括任何药物例如抗病毒剂、抗体、免疫抑制剂、抗炎剂等。标记的化合物和分析方法 本发明的另一方面涉及标记的本发明化合物(放射标记的、荧光标记的等)，其不但在放射-成像，还在分析中，在体外或体内可用于包括人的组织样品中酶的浓集或定量，以及通过抑制标记化合物的结合而用于识别配位体。相应地，本发明包括含有该标记化合物的酶分析。
本发明进一步包括同位素标记的本发明化合物。″同位素的″或″放射-标记的″化合物是一个或多个原子被一个原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的(即，自然存在的)原子质量或质量数的原子代替或取代的本发明化合物。可以掺合到本发明化合物中的适合的放射性同位素包括但不限于2H(氘，还写成D)、3H(氚，还写成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。掺合在该标记化合物中的放射性同位素取决于放射标记化合物的特定应用。例如，用于体外受体标记和竞争分析，掺合3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物是最常用的。对于放射-成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br是最常用的。
应当理解，″放射-标记的化合物″是一种已掺合至少一个放射性同位素的化合物。在一些实施方案中，该放射性同位素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
在一些实施方案中，本发明标记的化合物含有荧光标记。
将放射性同位素和荧光标记掺合到有机化合物中的合成方法是本领域公知的。
本发明标记的化合物(放射-标记、荧光标记等)可用于筛选试验以鉴别/评价化合物。例如，通过当与11βHSD1或MR接触时经示踪标记而监测其浓度变化，可对一种标记的新合成或鉴别的化合物(即，试验化合物)结合11βHSD1或MR的能力进行评价。对于另一实施例，可对试验化合物(标记的)减少另一已知与11βHSD1或MR结合的化合物(即，标准化合物)结合的能力进行评价。相应地，试验化合物与标准化合物竞争结合11βHSD1或MR的能力直接与其结合亲和力有关。相反，在一些其它筛选试验中，标准化合物经标记，而试验化合物未标记。相应地，为了评价标准化合物与试验化合物的竞争，监测了标记的标准化合物的浓度，并且由此确定了试验化合物的相对的结合亲和力。
药盒 本发明还包括可用于例如治疗或预防11βHSD1-或MR-相关疾病或障碍，肥胖症，糖尿病或本文所提及的其它疾病的药盒，该药盒包括一个或多个容器，其中含有包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。如果需要，该药盒可以进一步包括一种或多种不同的常规的药盒部分，例如，具有一种或多种药学可接受载体的容器、另一种容器等，这对于本领域技术人员是容易明白的。作为插页或标签的说明书，其表明了施用组分的量、用药指导和/或混合各组分的指导，该说明书也可包括在该药盒中。
本发明将通过具体实施例的方式更详细地说明。以下实施例用于说明性的目的，不应作为任意方式的限制。本领域技术人员容易理解，可以改变或修饰的多种非关键性参数会得到基本相同的结果。根据本文提供的一种或多种分析，发现实施例的化合物是11βHSD1和/或MR的抑制剂。
实施例 实施例1
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 步骤1、3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯
在-78℃下向哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(2.6g，10.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓缓加入LDA(6.7mL，12.0mmol，1.8M的在庚烷-四氢呋喃/乙苯中的溶液)，再历经1h将该混合物缓缓温热至-55℃。向该混合物中缓缓加入1-溴-3-甲基-2-丁烯(1.55g，10.5mmol)，再将反应温热至室温，并搅拌4h。将该混合物用饱和NH4Cl猝灭，用乙醚萃取，再将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，浓缩。将产物(2.75g，85％)通过CombiFlash用己烷/乙酸乙酯洗脱而纯化。
步骤2、3-(2-氧乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯
将在CH2Cl2(100mL)中的3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(2.75g，8.5mmol)冷却至-78℃，再将臭氧通入反应混合物中，直到观察到亮蓝色(约15min)。然后将氮气鼓泡通入该溶液中以除去过量的臭氧。加入二甲硫(10mL)，再将反应缓缓温热至室温，并搅拌过夜。然后将反应用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到产物(2.5g)。
步骤3、3-{2-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]乙基}哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯
将DIPEA(1.05当量)加至反式-4-氨基环己醇盐酸盐(0.080g，0.53mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中，搅拌5min，向该溶液中加入3-(2-氧乙基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.15g，0.5mmol)，接头加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，1.0mmol)，再将混合物搅拌2h。通过加入AcOH将反应酸化，用水稀释，再用醚萃取，通过加入1N NaOH将水相碱化，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到需要的产物(0.17g，85％)。LC-MS399.2(M+H)+。
步骤4、2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃下将异丙基溴化镁(1.0M在THF中，1.5mL)缓缓加至3-{2-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]乙基}哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.15g，0.38mmol)的溶液中，再在该温度下将混合物搅拌1h。然后将该反应倾入到冷水中，再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到需要的产物(0.11g，85％)。LC-MS353.2(M+H)+，297.1(M+H-56)+。
步骤5、盐酸2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4，5]癸-1-酮
在室温下将氯化氢(2.0mL，4.0M在1，4-二烷中)加至2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(0.10g)在乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液中，再将混合物搅拌1h。然后在真空下除去溶剂，得到产物。LC-MS253.2(M+H)+。
步骤6、7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 在0℃下将3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.050g，0.22mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液缓缓加至盐酸2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.060g，0.2mmol)和DIPEA(0.10mL，0.6mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的混合物中，将反应搅拌1h。将该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用稀HCl、水和盐水洗涤，干燥，浓缩。通过CombiFlash用CH2Cl2/EtOAc洗脱将产物纯化。LC-MS441.2/443.2(M+H)+。
实施例2 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS441.1/443.1(M+H)+。
实施例3 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS433.1/435.1(M+H)+。
实施例4 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS419.2/421.2(M+H)+。
实施例5 反式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS450.2/452.2(M+H)+。
实施例6 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环庚基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS439.1/441.1(M+H)+。
实施例7 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS425.1/427.1(M+H)+。
实施例8 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS434.1/435.1(M+H)+。
实施例9 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-[顺式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS518.2/520.2(M+H)+。
实施例10 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-[顺式-4-(吡啶-3-基氧基)环己基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS518.2/520.2(M+H)+。
实施例11 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-[顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS518.2/520.2(M+H)+。
实施例12 2-(1-金刚烷基)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS477.2/479.2(M+H)+。
实施例13 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(1-甲基-2-苯基乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1的步骤制备。LC-MS461.1/463.1(M+H)+。
实施例14 (5R)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环庚基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用手性柱分离实施例6的对映异构体而制备。LC-MS439.1/441.1(M+H)+。
实施例15 (5R)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环庚基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1合成的步骤制备。LC-MS439.1/441.1(M+H)+。
实施例16 顺式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈
该化合物是通过使用类似于实施例1合成的步骤制备。LC-MS450.2/452.2(M+H)+。
实施例17 2-环己基-7-(2-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤，接着进行以下微波介导的胺/芳基偶合步骤而制备 在180℃下将盐酸2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.025g，0.000092mol)、1-溴-2-氟苯(0.032g，0.00018mol)和叔丁醇钠(0.026g，0.00027mol)在DMSO(0.5mL)中的混合物微波辐照5min。将反应混合物冷却至环境温度后，通过制备型HPLC纯化粗产物。LC-MS331.2(M+H)+。
实施例18 2-环己基-7-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成的步骤制备。LC-MS331.2(M+H)+。
实施例19 2-环己基-7-(3-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成的步骤制备。LC-MS331.2(M+H)+。
实施例20 2-环己基-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成的步骤制备。LC-MS313.2(M+H)+。
实施例21 7-(4-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成的步骤制备。LC-MS347.2(M+H)+。
实施例22 7-(3-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成的步骤制备。LC-MS347.2(M+H)+。
实施例23 2-(反式-4-羟基环己基)-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成的步骤制备。LC-MS329.2(M+H)+。
实施例26 1-[7-(2-氟苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环丙烷甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-3合成所述的步骤，接着进行以下还原氨基化/环化和胺/芳基偶合步骤而制备 在室温下，将在MeOH(3mL)中的1-氨基环丙烷甲酸(0.10g，0.00099mol)与4N HCl(1.5mL)搅拌2h。LCMS分析表明该羧酸成功地转化成甲基酯(m/z 116.3)。在真空中除去挥发物，得到150mg的甲基酯HCl盐。在室温下对在1，2-二氯乙烷(1.5mL，0.019mol)中的该甲基酯、3-(2-氧乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.25g，0.00084mol)和三乙胺(190μL，0.0013mol)搅拌30min。在搅拌下向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，0.0017mol)。室温下搅拌2h后，然后将反应混合物加热至70℃，再搅拌16h。LCMS数据表明螺环形成，并且甲基酯被水角(m/z 283.0，(M-Bu+2H)+)。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再将有机溶液用1N HCl、水、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩，产生300mg的粗制物质。将残余物与MeOH(2mL)在4N HCl-二烷溶液中的溶液搅拌2h，生成甲基酯。在真空中除去挥发物，产生268mg的需要的产物。LC-MS253.2(M+H)+。
实施例27 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤，并通过以下微波介导的胺/芳基偶合步骤而制备 在180℃下将盐酸2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(5mg，0.00002mol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(6mg，0.00003mol)和三乙胺(20μL，0.0001mol)在N-甲基吡咯烷二酮(800μL，0.008mol)中的混合物微波辐照10min。冷却后，通过制备型HPLC将其纯化，得到1.7mg的需要的产物。LC-MS398.3(M+H)+。
实施例28 6-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS355.3(M+H)+。
实施例29 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤，并通过以下微波介导的胺/芳基偶合步骤而制备 在180℃下将盐酸2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(35mg，0.00012mol)、2-溴-6-甲氧基吡啶(34mg，0.00018mol)、三乙胺(200μL，0.001mol)和碘化酮(I)(28mg，0.00014mol)在N-甲基吡咯烷二酮(1.0mL，0.010mol)中的混合物微波辐照20min。使反应混合物冷却至室温后，将该粗制混合物通过制备型HPLC纯化，得到8.3mg的需要的产物。LC-MS360.3(M+H)+。
实施例30 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS344.3(M+H)+。
实施例31 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS344.3(M+H)+。
实施例32 7-(5-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS348.3(M+H)+。
实施例33 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS398.3(M+H)+。
实施例34 (5S)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过手性分离实施例27而制备。LC-MS398.3(M+H)+。
实施例35 (5S)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过手性分离实施例27而制备。LC-MS398.3(M+H)+。
实施例36 7-(6-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS348.3(M+H)+。
实施例37 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS344.2(M+H)+。
实施例38 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS360.3(M+H)+。
实施例39 2-(反式-4-羟基环己基)-7-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS330.3(M+H)+。
实施例40 (5R)-2-环己基-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成所述的步骤制备，接着使用手性柱分离对映异构体。LC-MS313.3(M+H)+。
实施例41 (5S)-2-环己基-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例17合成所述的步骤制备，接着使用手性柱分离对映异构体。LC-MS313.3(M+H)+。
实施例42 7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS432.2(M+H)+。
实施例43 4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例17合成所述的步骤制备，除了NaO-(t-Bu)由K2CO3代替外。LC-MS354.2(M+H)+。
实施例44 2-(反式-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤，并通过以下微波介导的胺/芳基偶合步骤而制备 在100℃下将盐酸2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(25mg，0.000086mol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(29mg，0.00013mol)、叔丁醇钠(28mg，0.00029mol)、乙酸钯(0.6mg，0.000002mol)和联苯2-(二叔丁基膦)(0.8mg，0.000002mol)在1，4-二烷(1.0mL，0.013mol)中的混合物加热搅拌16h。LCMS表明大多数需要的化合物被氧化成酮，将粗制的反应混合物冷却至-10℃，再加入1.0M的在四氢呋喃(0.2mL)中的L-selectride，将混合物搅拌20min。LCMS表明酮转化成了醇。将粗制的混合物通过制备型HPLC纯化，得到5.2mg的需要的产物。LC-MS397.2(M+H)+。
实施例45 3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例43合成所述的步骤制备。LC-MS372.2(M+H)+。
实施例46 4-(2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例43合成所述的步骤制备。LC-MS338.3(M+H)+。
实施例47 4-(2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-氟苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例43合成所述的步骤制备。LC-MS356.3(M+H)+。
实施例48 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(哌啶-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤，并通过以下脲偶合步骤而制备。
步骤1、2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷7-甲酸4-硝基苯酯 在室温下将盐酸2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.30g，0.0010mol)、氯甲酸对硝基苯基酯(0.25g，0.0012mol)在N，N-二异丙基乙胺(540μL，0.0031mol)在二氯甲烷(4mL，0.06mol)中的混合物搅拌16h。通过快速柱色谱法将粗制的反应混合物纯化，得到120mg的需要的产物。
步骤2、2-(反式-4-羟基环己基)-7-(哌啶1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 向2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸4-硝基苯基酯(30mg，0.00007mol)在四氢呋喃(0.5mL，0.006mol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(25.0μL，0.000144mol)和哌啶(10μL，0.0001mol)。在室温下搅拌16h后，将粗制的反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS364.3(M+H)+。
实施例49 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS350.3(M+H)+。
实施例50 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS438.3(M+H)+。
实施例51 2-(反式-羟基环己基)-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例52 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例53 7-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS459.2(M+H)+。
实施例54 2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS509.2(M+H)+。
实施例55 2-环己基-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤，接着通过以下酰化步骤而制备 在室温下将盐酸2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(15mg，0.000055mol)、盐酸异烟酰氯(12mg，0.000066mol)和三乙胺(27μL，0.00019mol)在乙腈(0.5mL，0.01mol)中的混合物搅拌2h。将粗制的反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到18mg的需要的产物。LC-MS342.3(M+H)+。
实施例56 7-苯甲酰基-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例55合成所述的步骤制备。LC-MS340.3(M+H)+。
实施例57 2-环己基-7-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例55合成所述的步骤制备。LC-MS342.3(M+H)+。
实施例58 2-(反式-羟基环己基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例55合成所述的步骤制备。LC-MS358.3(M+H)+。
实施例59 7-苯甲酰基-2-(反式4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例55合成所述的步骤制备。LC-MS357.2(M+H)+。
实施例60 2-(反式-4-羟基环己基)-7-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例55合成所述的步骤制备。LC-MS358.3(M+H)+ 实施例61 {4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯
步骤1、7-(4-氨基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 在H2气氛(气瓶)下将2-(反式-4-羟基环己基)-7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.13g，0.00028mol，通过使用类似于实施例43合成所述的步骤制备)、10％Pd/C(活化的)在甲醇(5mL，0.1mol)中的混合物搅拌1.5小时。过滤催化剂，再在真空下将滤液浓缩，以定量的产率得到需要的产物。LC-MS344.3(M+H)+。
步骤2、{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯 在室温下将7-(4-氨基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20mg，0.00006mol)、氯甲酸异丙酯(11mg，0.000087mol)和三乙胺(20μL，0.0002mol)在二氯甲烷(300μL，0.005mol)中的混合物搅拌2h。将粗制的反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到17.4mg的需要的产物。LC-MS430.3(M+H)+。
实施例62 {4-[2-反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS426.3(M+H)+。
实施例63 {4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酸酯
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS402.2(M+H)+。
实施例64 N-{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS386.3(M+H)+。
实施例65 N-{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰
化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS412.3(M+H)+。
实施例66 {3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS448.3(M+H)+。
实施例67 {3-氟-4-[2-(反式-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS444.3(M+H)+。
实施例68 {3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS420.3(M+H)+。
实施例69 N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS430.3(M+H)+。
实施例70 7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS365.3(M+H)+。
实施例71 2-环己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS382.2(M+H)+。
实施例72 2-环己基-7-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS314.3(M+H)+。
实施例73 7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS416.2(M+H)+。
实施例74 2-环己基-7-(哌啶-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤，并通过以下脲偶合步骤而制备 向盐酸2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20mg，0.00007mol)在二氯甲烷(0.5mL，0.008mol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(14.0μL，0.0000806mol)，再在加入N，N-羰二咪唑(24mg，0.00015mol)之前在室温下将该溶液搅拌5min。在室温下搅拌反应混合物3h后，加入哌啶(6.2mg，0.00007mol)，再连续搅拌12h。在微波辐照下将该混合物加热1h而使反应完成。将粗制的混合物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS348.2(M+H)+。
实施例75 2-环己基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例74合成所述的步骤制备。LC-MS334.2(M+H)+。
实施例76 2-环己基-7-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例74合成所述的步骤制备。LC-MS422.2(M+H)+。
实施例77 2-环己基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例74合成所述的步骤制备。LC-MS424.2(M+H)+。
实施例78 2-环己基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例74合成所述的步骤制备。LC-MS424.2(M+H)+。
实施例79 2-环己基-7-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例74合成所述的步骤制备。LC-MS443.2(M+H)+。
实施例80 2-环己基-7-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例74合成所述的步骤制备。LC-MS493.2(M+H)+。
实施例83 2-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS355.2(M+H)+。
实施例84 7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS364.2/366.2(M+H)+。
实施例85 7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS398.2/400.2/402.2(M+H)+。
实施例86 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS398.2(M+H)+。
实施例87 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS412.3(M+H)+。
实施例88 6-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS388.2(M+H)+。
实施例89 2-(反式-4-羟基环己基)-7-异喹啉-1-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS380.3(M+H)+。
实施例90 2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹啉-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例27合成所述的步骤制备。LC-MS380.2(M+H)+。
实施例91 N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例61合成所述的步骤制备。LC-MS404.3(M+H)+。
实施例92 (5R)-2-(2-氯苯基)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤1、3-(2-氯乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯 在-78℃下将二异丙基酰胺锂(1.8M在THF中，3.9mL)缓缓加至哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(1.50g，0.00583mol)在四氢呋喃(20mL，0.2mol)中的溶液中，再将混合物搅拌约1小时，其间使温度升至约-50℃。将1-溴-2-氯-乙烷(0.75mL，0.0082mol)缓缓加至该混合物中，然后使产生的混合物升温至rt(室温)。搅拌2h后，用饱和NH4Cl将反应混合物猝灭，再用乙醚萃取两次。将合并的有机层干燥，再在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其通过CombiFlash纯化，用己烷/EtOAc洗脱(最大EA 20％)。
步骤2、(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯 在-78℃下将六甲基二硅锂(Lithium hexamethyldisilazide)(1.0M在四氢呋喃中，2.5mL)缓缓加至邻氯苯胺(0.14g，0.0011mol)在四氢呋喃(4.0mL，0.049mol)中的溶液中并搅拌30min。向该混合物中加入3-(2-氯乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.320g，0.00100mol)在THF(0.5mL)中的溶液，再将产生的混合物搅拌额外的18h。通过加入甲醇(2mL)将反应混合物猝灭，再在真空中将溶剂除去，得到外消旋产物，将其通过CombiFlash纯化(12g柱，用己烷/EtOAc洗脱，最大EtOAc30％)，得到需要的外消旋化合物(0.26g，72％)。LC-MS309.1(M+H-t-Bu(56))+。通过手性柱分离纯对映异构体。较短保留时间峰称为S-对映异构体，较长保留时间峰称为R-对映异构体(发现R-对映异构体是有效的)。
步骤3、盐酸(5R)-2-(2-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 将氯化氢(4.0M在1，4-二烷中，2.0mL)加至(5R)-2-(2-氯苯基-1-氧代-二氮杂螺[4.5]癸-7-甲酸叔丁酯(0.103g，0.000283mol)在乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液中，再将混合物搅拌2h。然后在真空中除溶剂，得到需要的产物。LC-MS265.2(M+H).+。
步骤4、(5R)-2-(2-氯苯基)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 将盐酸(5R)-2-(2-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(18.2mg，0.0000604mol)、2，3，5-三氯吡啶(16mg，0.000091mol)和三乙胺(0.025mL，0.00018mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL，0.005mol)中的混合物用微波辐照以加热该混合物至180℃达20min。将粗制的产物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS 410.1/412.1/414.0(M+H)+。
实施例93 2-(2-氯苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将2-(2-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(16.0mg，0.0000604mol，其通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所用的步骤制备)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(13mg，0.000072mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.032mL，0.00018mol)在N-甲基吡咯烷二酮(0.4mL，0.005mol)中的混合物用微波辐照加热该混合物至180℃达20min。将粗制的产物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS410.2/412.2(M+H)+。
实施例94 2-(2-氯苯基)-7-(3-氯吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS377.1/379.1(M+H)+。
实施例95 2-(2-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS376.1/378.1(M+H)+。
实施例96 2-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例92合成所述的步骤制备。LC-MS367.2/369.1(M+H)+。
实施例97 (5R)-2-(2-氯苯基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例92合成所述的步骤制备。LC-MS410.1/412.1(M+H)+。
实施例98 6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例92合成所述的步骤制备。LC-MS367.2/369.1(M+H)+。
实施例99 {6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
步骤1、(5R)-7-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(2-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4，5]癸-1-酮 在120℃下将盐酸(5R)-2-(2-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(40.0mg，0.000133mol，通过使用类似于实施例92步骤1-3合成所用的步骤制备)、2-氯-5-硝基吡啶(23mg，0.00015mol)和碳酸钾(55mg，0.00040mol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，0.013mol)中的混合物搅拌1.5小时。反应混合物冷却至环境温度后，滤出固体，再在真空中浓缩滤液，得到需要的产物。LC-MS387.1(M+H)+。产生的残余物溶于甲醇，再在H2(g)气氛和室温下历经2h向该溶液中加入铂[5wt％(干基)在活性炭上，润湿，Degussa型F101，RA/W(Aldrich#330159)，15mg]。从混合物中滤出催化剂，再在真空中将滤液浓缩，以定量产率得到产物。LC-MS357.1(M+H)+。
步骤2、{6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯 将氯甲酸甲酯(4.4μL，0.000057mol)加至(5R)-7-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(2-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(18.5mg，0.0000478mol)和吡啶(13μL，0.00016mol)在二氯甲烷(1.0mL，0.016mol)中的溶液中，再在室温下将混合物搅拌0.5h。在真空中除去挥发物，再将粗制的产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS415.1/417.1(M+H)+。
实施例100 {6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例99合成所述的步骤制备。LC-MS429.1(M+H)+。
实施例101 {6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例99合成所述的步骤制备。LC-MS443.1(M+H)+。
实施例102 6-[2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基烟酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS399.2(M+H)+。
实施例103 6-[2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-乙基烟酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS413.2(M+H)+。
实施例104 (5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
外消旋2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(9.0mg，0.000023mol，外消旋混合物通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备)通过手性柱纯化，得到纯的两个对映异构体。较短保留时间峰称为S-对映异构体，较长保留时间峰称为R-对映异构体。发现R-对映异构体是有效的。LC-MS384.2(M+H)+。
实施例105 {6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
步骤1、(5R)-7-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 在120℃下将(5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮[90mg，0.0004mol，该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤制备]、2-氯-5-硝基吡啶(69mg，0.00044mol)和碳酸钾(160mg，0.0012mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)中的混合物搅拌1.5小时。反应混合物冷却至环境温度后，滤出固体，再在真空中将滤液干燥，得到需要的产物。LC-MS361.2(M+H)+。将产生的残余物溶于甲醇中，再向该溶液中加入10％Pd/炭，将反应器置于H2(g)气氛下，并在室温下搅拌1.5h。从混合物中滤出催化剂，浓缩滤液，以定量产率得到需要的产物，并且未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS331.2(M+H)+。
步骤2、{6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯 将氯甲酸甲酯(4.4μL，0.000057mol)加至(5R)-7-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(15.8mg，0.0000478mol)、N，N-二异丙基乙胺(27μL，0.00016mol)和二氯甲烷(1.0mL，0.016mol)的溶液中；再将混合物搅拌1h。在真空中除去挥发物，再将粗产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS389.2(M+H)+。
实施例106 {6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS403.3(M+H)+。
实施例107 {6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS417.3(M+H)+。
实施例108 {6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS417.3(M+H)+。
实施例109 {6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS431.3(M+H)+。
实施例110 (5R)-7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS351.1(M+H)+。
实施例111 3-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡嗪-2-腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS342.2(M+H)+。
实施例112 (5R)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS350.2(M+H)+。
实施例113 2-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS341.2(M+H)+。
实施例114 (5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS384.2(M+H)+。
实施例115 (5R)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS384.1(M+H)+。
实施例116 (5R)-7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在120℃下将盐酸(5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(29.4mg，0.000107mol，该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤制备)、5-氯-2-氟吡啶(17mg，0.00013mol)和碳酸钾(0.029mL，0.00032mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL，0.008mol)中的混合物加热5h。将粗制的产物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS350.2(M+H)+。
实施例117 {5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS423.1(M+H)+。
实施例118 {5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS437.2(M+H)+。
实施例119 {5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS451.2(M+H)+。
实施例120 {5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS451.2(M+H)+。
实施例121 {5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS465.2(M+H)+。
实施例122 3-氯-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS351.1(M+H)+。
实施例123 6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS341.2(M+H)+。
实施例124 (5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS352.2(M+H)+。
实施例125 (5R)-7-异喹啉-1-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS366.3(M+H)+。
实施例126 (5R)-7-喹啉-2-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS366.2(M+H)+。
实施例127 {5-甲基-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS403.2(M+H)+。
实施例128 {5-甲基-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS417.2(M+H)+。
实施例129 {5-甲基-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS431.2(M+H)+。
实施例130 {3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS406.3(M+H)+。
实施例131 {3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS420.2(M+H)+。
实施例132 {3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS434.2(M+H)+。
实施例133 {3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS434.3(M+H)+。
实施例134 {3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS448.3(M+H)+。
实施例135 {4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS388.3(M+H)+。
实施例136 {4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS402.2(M+H)+。
实施例137 {4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS416.3(M+H)+。
实施例138 {4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS416.2(M+H)+。
实施例139 {4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS430.3(M+H)+。
实施例140 甲基{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯
在室温下将氢化钠(1.6mg，0.000041mol)加至{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯(8.0mg，0.000021mol)在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中的溶液中。搅拌5min后，加入甲基碘(2.6μL，0.000041mol)，再在室温下将反应混合物搅拌1h。
将粗制的产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS402.3(M+H)+。
实施例141 3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS358.2(M+H)+。
实施例142 2-(1-甲基哌啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS397.2(M+H)+。
实施例143 4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯
步骤1、2-哌啶4-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 将4-(l-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36.0mg，0.000107mol，该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5合成所述的步骤制备)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(23mg，0.00013mo1)和N，N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.00032mol)在N-甲基吡咯烷二酮(0.8mL，0.008mol)中的混合物用微波辐照，加热该混合物至180℃达20min。用乙酸乙酯稀释该混合物，再用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到需要的Boc-保护的产物。LC-MS483.2(M+H)+。该残余物用4N HCl/二烷处理，得到脱-Boc产物。LC-MS383.2(M+H)+。
步骤2、4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯 将氯甲酸甲酯(4.4μL，0.000057mol)加至2-哌啶-4-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(18.3mg，0.0000478mol)和N，N-二异丙基乙胺(27μL，0.00016mol)在二氯甲烷(1.0mL，0.016mol)中的溶液中；再将混合物搅拌0.5h。在真空中除去挥发物，再将产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例144 N，N-二甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例143合成所述的步骤制备。LC-MS454.2(M+H)+。
实施例145 7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS394.2(M+H)+。
实施例146 7-(3-氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS393.2(M+H)+。
实施例147 7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS427.2(M+H)+。
实施例148 2-(2-甲基苯基)-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS391.2(M+H)+。
实施例149 7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS357.2(M+H)+。
实施例150 7-(6-氯-7H-嘌呤-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS397.2(M+H)+。
实施例151 3-[2-(2-甲基苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡嗪-2-腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS348.2(M+H)+。
实施例152 7-(6-氯吡嗪-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS357.2(M+H)+。
实施例153 7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS357.2(M+H)+。
实施例154 2-(2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS390.2(M+H)+。
实施例155 2-喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS427.2(M+H)+。
实施例156 2-异喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS427.2(M+H)+。
实施例157 2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS468.1/470.1(M+H)+。
实施例158 3-甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}苄腈
在100℃下将2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(63.6mg，0.000136mol)、氰化锌(32mg，0.00027mol)、碳酸钾(0.056g，0.00041mol)和四(三苯膦)钯(0)(8mg，0.000007mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物搅拌2天。将反应混合物冷却至环境温度，再通过制备型HPLC纯化(在pH～10下)，得到需要的产物。LC-MS415.2(M+H)+。
实施例159 N-(3-甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(38.1mg，0.0000814mol)在1，4-二烷(0.5mL，0.006mol)中的溶液中加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.3mg，0.000016mol)、碘化酮(I)(1.6mg，0.0000081mol)、乙酰胺(9.6mg，0.00016mol)和碳酸钾(23.6mg，0.000171mol)，再在100℃下将该混合物搅拌过夜。将产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS447.2(M+H)+。
实施例160 N-(3-甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)甲磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例159合成所述的步骤制备。
LC-MS483.2(M+H)+。
实施例161 2-(3-甲基吡啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤1、3-[2-(三苯甲基氨基)乙基]哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯 将三苯甲基胺(180mg，0.00068mol)加至3-(2-氧乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.170g，0.000568mol，其通过使用类似于实施例1步骤1-2合成所述的步骤制备)在1，2-二氯乙烷(4.0mL，0.051mol)中的溶液中，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g，0.0017mol)，再将混合物搅拌过夜。将该混合物倾入预冷却的水中，再用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(NaSO4)，再在真空中浓缩。将产物通过CombiFlash纯化，用己烷/EtOAc洗脱(最大EtOAc 20％)。LC-MS543.3(M+H)+，243.2。
步骤2、2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 将三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)加至3-[2-(三苯甲基胺)乙基]哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.10g，0.00018mol)在二氯甲烷(1.0mL，0.016mol)中的溶液中，再在室温下将混合物搅拌1h，以除去Boc和三苯甲基。然后在真空下除去溶剂，再向产生的残余物中加入1，4-二烷(3.0mL，0.038mol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.00074mol)，再在150℃(微波)下将产生的混合物搅拌1h。在真空中除去该混合物中的溶剂，粗制的产物未进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS155.2(M+H)+。
步骤3、7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 在180℃下将2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(50.0mg，0.000324mol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(71mg，0.00039mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.00097mol)在N-甲基吡咯烷二酮(2mL，0.02mol)中的混合物用微波辐照20min。将产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS300.2(M+H)+。
步骤4、2-(3-甲基吡啶4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶2-基]-2， 7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 向7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(24.4mg，0.0000814mol)在1，4-二烷(0.5mL，0.006mol)中的溶液中加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.3mg，0.000016mol)、碘化酮(I)(1.6mg，0.0000081mol)、4-溴-3-甲基吡啶(28mg，0.00016mol)和碳酸钾(23.6mg，0.000171mol)；在100℃下将该混合物搅拌过夜。将产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS391.2(M+H)+。
实施例162 (5R)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤1、3-{2-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]乙基}哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯 将4-甲基吡啶-3-胺(36.0mg，0.000333mol)加至3-(2-氧乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.095g，0.00032mol)在1，2-二氯乙烷(1.9mL，0.025mol)中的溶液中，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.20g，0.00095mol)。再将混合物搅拌24h。将该混合倾入预冷却的水中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，浓缩。通过CombiFlash使用CH2Cl2/EtOAc(最大EtOAc 50％)将产物纯化。LC-MS392.3(M+H)+。
步骤2、三盐酸3-{2-[(4-甲基吡啶3-基)氨基]乙基}哌啶-3-甲酸乙酯 将在1，4-二烷(4.0M，2.0mL)中的氯化氢加至3-{2-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]乙基}哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基二酯(0.036g，0.000092mol)在乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液中。再将混合物搅拌2h。然后在真空下除去溶剂，得到产物。LC-MS292.3(M+H)+。
步骤3、(5R)-2-(4-甲基吡啶3-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 在180℃下将三盐酸3-{2-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]乙基}哌啶-3-甲酸乙酯(42.8mg，0.000107mol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(23mg，0.00013mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.00032mol)在N-甲基吡咯烷二酮(0.8mL，0.008mol)中的混合物用微波辐照20min。然后向以上溶液中加入氢化钠(30.0mg)，再将混合物搅拌过夜。将产物通过制备型HPLC纯化。LC-MS391.2(M+H)+。
实施例163 7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS364.1(M+H)+。
实施例164 [4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS454.2(M+H)+。
实施例165 [4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS468.2(M+H)+。
实施例166 [4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS478.1(M+H)+。
实施例167 N-[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS438.1(M+H)+。
实施例168 N-[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS474.1(M+H)+。
实施例169 甲基[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS468.1(M+H)+。
实施例170 {5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS461.1(M+H)+。
实施例171 {5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS437.1(M+H)+。
实施例172 {5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS450.1(M+H)+。
实施例173 N-{5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS421.1(M+H)+。
实施例174 N-{5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS457.2(M+H)+。
实施例175 4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS407.2(M+H)+。
实施例176 4-{1-氧-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS406.2(M+H)+。
实施例177 4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例178 4-[7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS407.2/409.2(M+H)+。
实施例179 4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS357.1(M+H)+。
实施例180 (5R)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在室温下将(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20mg，0.00007mol，该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5所述的步骤制备)、4-甲基-2-氟-1-碘苯(21mg，0.00009mol)、叔丁醇钠(9.98mg，0.000104mol)、1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(27.4mg，0.000104mol)、2-(二叔丁基膦)联苯(0.8mg，0.000003mol)、三(二苯基亚基丙酮)二钯(0)(1mg，0.000001mol)在叔丁醇(1.0mL，0.010mol)中的混合物搅拌18。将粗制的产物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS361.1(M+H)+。
实施例181 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(4-甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS359.1(M+H)+。
实施例182 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙腈
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS368.1(M+H)+。
实施例183 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS413.1(M+H)+。
实施例184 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS397.1(M+H)+。
实施例185 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS413.1(M+H)+。
实施例186 (5R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS377.1(M+H)+。
实施例187 (5R)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS377.1(M+H)+。
实施例188 (5R)-7-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在100℃下将(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20mg，0.00007mol，该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-5所述的步骤制备)、2，4-二氯碘苯(22.7mg，0.0000831mol)、碳酸钾(20.1mg，0.000145mol)、碘化酮(I)(0.6mg，0.000003mol)和(1S，2S)-环己烷-1，2-二醇(16.1mg，0.000138mol)在叔丁醇(1.0mL，0.010mol)中的混合物加热18h。将粗制的产物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS377.1(M+H)+。
实施例189 2-氟-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS372.1(M+H)。
实施例190 (5R)-7-(2，5-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS397.2/399.2(M+H)+。
实施例191 (5R)-7-(2，3-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS397.2/399.2(M+H)+。
实施例192 (5R)-7-(3，5-二氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS365.1(M+H)+。
实施例193 (5R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS377.1(M+H)+。
实施例194 (5R)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS377.1(M+H)+。
实施例195 (5R)-7-(2，6-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS397.2/399.2(M+H)+。
实施例196 3-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例188合成所述的步骤制备。LC-MS354.2(M+H)+。
实施例197 (5R)-7-(2-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS347.1(M+H)+。
实施例198 (5R)-7-(2-氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS363.1(M+H)+。
实施例199 (5R)-7-(4-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS381.1(M+H)+。
实施例200 (5R)-7-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS365.1(M+H)+。
实施例201 (5R)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS381.1(M+H)+。
实施例202 (反式-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)乙腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS421.1(M+H)+。
实施例203 (反式-4-{1-氧-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)乙腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS420.1(M+H)+。
实施例204 (反式-4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)乙腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS455.1(M+H)+。
实施例205 {反式-4-[7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己基}乙腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS421.1(M+H)+。
实施例206 {反式-4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己基}乙腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS371.1(M+H)+。
实施例207 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3，5，6-三氟吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS384.1(M+H)+。
实施例208 (5R)-7-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS391.1(M+H)+。
实施例209 (5R)-7-[4-氟-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS417.1(M+H)+。
实施例210 (5R)-7-(2，5-二氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS365.1(M+H)+。
实施例211 (5R)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS395.1(M+H)+。
实施例212 (5R)-7-(4-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS349.1(M+H)+。
实施例213 (5R)-7-[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS433.1(M+H)+。
实施例214 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹唑啉-4-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS381.1(M+H)+。
实施例215 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS360.1(M+H)+。
实施例216 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-(甲氨基)-9H-嘌呤-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS400.1(M+H)+。
实施例217 (反式-4-{1-氧-7-[S-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS497.1(M+H)+。
实施例218-a 7-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS475.1(M+H)+。
实施例218-b 2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[2-(三氟甲基)唑啉-4-基)哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS560.1(M+H)+。
实施例219 2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS510.1(M+H)+。
实施例220 2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS455.1(M+H)+。
实施例221 7-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS509.1(M+H)+。
实施例222 2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS509.1(M+H)+。
实施例223 7-[(4-联苯-4-基哌嗪-1-基)羰基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS517.1(M+H)+。
实施例224 2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS510.1(M+H)+。
实施例225 2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS471.1(M+H)+。
实施例226 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS442.1(M+H)+。
实施例227 7-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS475.1(M+H)+。
实施例228 7-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS485.1(M+H)+。
实施例229 2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS471.1(M+H)+。
实施例230 2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS455.1(M+H)+。
实施例231 7-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS475.1(M+H)+。
实施例232 2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS471.1(M+H)+。
实施例233 4-(4-{[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]羰基}哌嗪-1-基)苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS466.1(M+H)+。
实施例234 7-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS510.1(M+H)+。
实施例235 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(1，3-噻唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS336.2(M+H)+。
实施例236 2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例48合成所述的步骤制备。LC-MS509.1(M+H)+。
实施例237 7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS451.1(M+H)+。
实施例238 {3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS500.2(M+H)+。
实施例239 2-(4-羟基-1-金刚烷基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS450.2(M+H)+。
实施例240 {3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS486.2(M+H)+。
实施例241 7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS418.2(M+H)+。
实施例242 3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS424.2(M+H)+。
实施例243 2-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS407.2(M+H)+。
实施例244 4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS406.2(M+H)+。
实施例245 N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS482.2(M+H)+。
实施例246 2-(4-羟基-1-金刚烷基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS450.2(M+H)+。
实施例247 7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS411.2(M+H)+。
实施例248 7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS400.2(M+H)+。
实施例249 N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS456.2(M+H)+。
实施例250 N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS470.2(M+H)+。
实施例251 N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS492.2(M+H)+。
实施例252 (5R)-7-(2，3-二氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS365.2(M+H)+。
实施例253 (5R)-7-(3-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS347.3(M+H)+。
实施例254 (5R)-7-(2-氯-3-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS381.2(M+H)+。
实施例255 (5R)-7-(4-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS347.2(M+H)+。
实施例256 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将氯甲酸3-氯丙基酯(15.1μL，0.000125mol)加至(5R)-7-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(37.89mg，0.0001000mol，该化合物是通过使用类似于实施例105步骤1合成所述的步骤制备)和4-二甲氨基吡啶(18.3mg，0.000150mol)在DMF(1.00mL)中的混合物中。搅拌该混合物1h后，加入1.0000M的在四氢呋喃(0.375mL)中的叔丁醇钾，再在室温下将产生的混合物搅拌2h。用甲醇(0.8mL)稀释该混合物，再用TFA调节至pH＝2.0。产生的溶液通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS463.1(M+H)+。
实施例257 (5R)-7-(3，4′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将碳酸钠(10.6mg，0.000100mol)/水(0.10mL)加至(5R)-7-(5-溴吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(20.4mg，0.0000500mol，该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备)在NMP(0.25mL)，4-吡啶基硼酸(9.22mg，0.0000750mol)和四(三苯膦)钯(0)(1.7mg，0.0000015mol)在甲苯(200.0μL，0.001878mol)和乙醇(100.000μL，1.71267E-3mol)中的混合物中。在120℃下将产生的混合物加热20min。过滤该混合物，滤液用甲醇稀释，再用TFA调节至pH＝2。产生的溶液通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS407.2(M+H)+。
实施例258 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS437.3(M+H)+。
实施例259 4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS477.3(M+H)+。
实施例260 4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS449.3(M+H)+。
实施例261 N-环丙基-4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS489.3(M+H)+。
实施例262 N-(4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS463.3(M+H)+。
实施例263 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS436.3(M+H)+。
实施例264 (5R)-7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS424.2(M+H)+。
实施例265 (5R)-7-(3，3′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS407.3(M+H)+。
实施例266 (5R)-7-(6′-氟-3，3′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS425.3(M+H)+。
实施例267 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS408.3(M+H)+。
实施例268 3-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS449.3(M+H)+。
实施例269 N-(3-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS463.3(M+H)+。
实施例270 (5R)-7-[5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS425.3(M+H)+。
实施例271 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS410.3(M+H)+。
实施例272 4-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS478.2(M+H)+。
实施例273 (5R)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS412.2(M+H)+。
实施例274 N-环丙基-4-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS490.2(M+H)+。
实施例275 (5R)-7-(5-氯-3，3′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例276 (5R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS409.1/411.1(M+H)+。
实施例277 (5R)-7-[3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS444.2(M+H)+。
实施例278 4-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS450.2(M+H)+。
实施例279 (5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS380.2(M+H)+。
实施例280 (5R)-7-(5-氯-3，4′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例281 (5R)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS373.3(M+H)+。
实施例282 5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-甲酸叔丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS545.3(M+H)+。
实施例283 (5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS349.2(M+H)+。
实施例284 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS414.3(M+H)+。
实施例285 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS432.2(M+H)+。
实施例286 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS430.3(M+H)+。
实施例287 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS447.3(M+H)+。
实施例288 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS412.2(M+H)+。
实施例289 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS449.1(M+H)+。
实施例290 (5R)-7-(2-氟-4-吡咯烷-1-基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在110℃下将1，4-二碘丁烷(13.5μL，0.000100mol)、(5R)-7-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(反式-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(28.9mg，0.0000800mol，该化合物是通过使用类似于实施例105步骤1合成所述的步骤制备)和4-二甲氨基吡啶(14.7mg，0.000120mol)在DMF(1.00mL)中的混合物和碘化钾(1.5mg，0.0000090mol)经微波加热15min。将该混合物用甲醇(0.8mL)稀释，再用TFA调节至酸性(pH约为2.0)。产生的溶液通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS416.2(M+H)+。
实施例291 (5R)-7-(3-氯-5-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例290合成所述的步骤制备。LC-MS433.2(M+H)+。
实施例292 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例290合成所述的步骤制备。LC-MS499.2(M+H)+。
实施例293 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-哌啶-1-基)-苯基]-2-(反式-4-羟基-环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS444.3(M+H)+。
实施例294 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS446.3(M+H)+。
实施例295 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧哌啶-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS426.3(M+H)+。
实施例296 (5R)-7-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS386.2(M+H)+。
实施例297 2-[(5R)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS369.2(M+H)+。
实施例298 (5R)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS412.2(M+H)+。
实施例299 (5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS363.2(M+H)+。
实施例300 (5R)-7-{3-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS524.2(M+H)+。
实施例301 (5R)-7-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS405.2(M+H)+。
实施例302 (5R)-7-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS464.2(M+H)+。
实施例303 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS430.3(M+H)+。
实施例304 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丁烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS444.3(M+H)+。
实施例305 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环戊烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS458.3(M+H)+。
实施例306 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环己烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS472.3(M+H)+。
实施例307 {3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS434.3(M+H)+。
实施例308 {3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS448.3(M+H)+。
实施例309 {3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4。5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS462.3(M+H)+。
实施例310 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS418.3(M+H)+。
实施例311 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-2-甲基丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS432.3(M+H)+。
实施例312 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS440.2(M+H)+。
实施例313 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS454.2(M+H)+。
实施例314 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS398.2(M+H)+。
实施例315 [4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS484.3(M+H)+。
实施例316 [4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS470.2(M+H)+。
实施例317 [4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS498.3(M+H)+。
实施例318 [4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS512.3(M+H)+。
实施例319 [4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS498.3(M+H)+。
实施例320 N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]环丙基氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS480.3(M+H)+。
实施例321 N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]环丁烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS494.3(M+H)+。
实施例322 N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]环戊烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS508.3(M+H)+。
实施例323 N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS490.2(M+H)+。
实施例324 N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS454.3(M+H)+。
实施例325 N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS468.3(M+H)+。
实施例326 N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS482.3(M+H)+。
实施例327 (5R)-7-[2-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例328 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS403.3(M+H)+。
实施例329 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS417.3(M+H)+。
实施例330 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS431.3(M+H)+。
实施例331 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS445.3(M+H)+。
实施例332 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS431.3(M+H)+。
实施例333 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环丙基氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS413.3(M+H)+。
实施例334 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环丁烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS427.3(M+H)+。
实施例335 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环戊烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS441.3(M+H)+。
实施例336 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS387.3(M+H)+。
实施例337 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS401.3(M+H)+。
实施例338 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基吡啶-3-基}-2-甲基丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS415.3(M+H)+。
实施例339 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环己烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS455.3(M+H)+。
实施例340 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS417.1(M+H)+。
实施例341 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS431.2(M+H)+。
实施例342 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS445.1(M+H)+。
实施例343 {3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基j氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS427.2(M+H)+。
实施例344 {3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS441.3(M+H)+。
实施例345 {3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS455.3(M+H)+。
实施例346 {3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS469.3(M+H)+。
实施例347 {3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS455.3(M+H)+。
实施例348 N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS437.3(M+H)+。
实施例349 N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丁烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS451.3(M+H)+。
实施例350 N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环戊烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS465.3(M+H)+。
实施例351 N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS425.3(M+H)+。
实施例352 N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS439.3(M+H)+。
实施例353 N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-2-甲基丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS439.3(M+H)+。
实施例354 N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环己烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS479.3(M+H)+。
实施例355 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS416.3(M+H)+。
实施例356 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS430.3(M+H)+。
实施例357 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS444.3(M+H)+。
实施例358 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸异丁酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS458.3(M+H)+。
实施例359 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸异丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS444.3(M+H)+。
实施例360 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环丙基氨甲酰
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS426.3(M+H)+。
实施例361 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环丁烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例362 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环戊烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS454.4(M+H)+。
实施例363 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环己烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS468.3(M+H)+。
实施例364 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS400.3(M+H)+。
实施例365 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS414.3(M+H)+。
实施例366 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS428.3(M+H)+。
实施例367 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)唑啉-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS448.3(M+H)+。
实施例368 (5R)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS364.2(M+H)+。
实施例369 (5R)-7-[3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS354.2(M+H)+。
实施例370 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3，5，6-三氟-4-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS398.2(M+H)+。
实施例371 2，3，5-三氟-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]异烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS409.2(M+H)+。
实施例372 (5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS366.2(M+H)+。
实施例373 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS398.2(M+H)+。
实施例374 (5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS348.2(M+H)+。
实施例375 (5R)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS382.1(M+H)+。
实施例376 (5R)-7-(3-乙炔基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在室温下将(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-{3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(10mg，0.00002mol，该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备)、氢氧化锂一水合物(1.1mg，0.000026mol)在四氢呋喃(0.5mL，0.006mol)和几滴水中的混合物搅拌30min。将粗制的反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到7.2mg的需要的产物。LC-MS354.2(M+H)+。
实施例377 7-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例43合成所述的步骤制备。LC-MS392.2(M+H)+。
实施例378 2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲基烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS369.2(M+H)+。
实施例379 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹啉-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS380.3(M+H)+。
实施例380 2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS412.3(M+H)+。
实施例381 (5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS348.2(M+H)+。
实施例382 7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS359.3(M+H)+。
实施例383 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3-甲基唑啉-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS394.3(M+H)+。
实施例384 N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS422.2(M+H)+。
实施例385 (5R)-7-[2-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS440.2(M+H)+。
实施例386 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS440.2(M+H)+。
实施例387 6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基烟酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS387.3(M+H)+。
实施例388 (5R)-7-(3-氟吡啶-4-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS348.3(M+H)+。
实施例389 (5R)-7-(2-氯吡啶-4-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS364.2(M+H)+。
实施例390 N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
在室温下将N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺(20mg，0.00006mol，实施例312)、甲基碘(4.1μL，0.000066mol)和碳酸钾(10mg，过量)在丙酮(2mL，0.03mol)中的混合物搅拌2h，然后加热至40℃达2h。使反应混合物冷却至室温，再通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS454.2(M+H)+。
实施例391 N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-2-甲基丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS415.3(M+H)+。
实施例392 7-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS365.2(M+H)+。
实施例393 6-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N，N-二甲基烟酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例29合成所述的步骤制备。LC-MS401.2(M+H)+。
实施例394 {2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS447.2(M+H)+。
实施例395 {2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS433.2(M+H)+。
实施例396 N-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}乙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS417.2(M+H)+。
实施例397 5-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS387.2(M+H)+。
实施例398 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS360.2(M+H)+。
实施例399 2-[8-(反式-4-羟基环己基)-7-氧-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例92合成所述的步骤制备。LC-MS369.2(M+H)+。
实施例400 2-(反式-4-羟基环己基)-8-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例92合成所述的步骤制备。LC-MS412.2(M+H)+。
实施例401 3-环己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
步骤1、3-氧哌啶-1-甲酸叔丁酯 在室温下向氯铬酸吡啶(3.21g，0.0149mol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液中加入另一3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，0.00497mol)在7mL二氯甲烷中的溶液。搅拌18h后，用乙醚稀释反应混合物，经过硅藻土(celite)床过滤，在真空中浓缩，然后通过Combiflash纯化，得到经由NMR验证的需要的产物。
步骤2、2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯 在70℃下将3-oxo哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.0010mol)、氰化钾(0.13g，0.0020mol)和碳酸铵(0.77g，0.0080mol)在乙醇(4.0mL，0.068mol)和水(2.0mL)中的混合物搅拌4h。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释，再用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到需要的产物。LC-MS292.0(M+Na)+。
步骤3、3-环己基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯 将偶氮二甲酸二乙酯(0.315mL，0.00200mol)加至2，4-二氧-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(269.3mg，0.001000mol)、环己醇(0.156mL，0.00150mol)和三苯膦(524mg，0.00200mol)在四氢呋喃(6mL，0.08mol)中的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。浓缩该混合物，将残余物通过Combiflash用乙酸乙酯/己烷纯化。LC-MS 296.2(M-Bu+2H)+。
步骤4、3-环己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 该化合物是通过使用类似于实施例92步骤3和4合成所述的步骤制备。LC-MS397.2(M+H)+。
实施例402 6-(3-环己基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例401合成所述的步骤制备。LC-MS354.2(M+H)+。
实施例403 4-(3-环己基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-氟苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例401合成所述的步骤制备。LC-MS393.1(M+Na)+，371.1(M+H)+。
实施例404 3-环己基-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
该化合物是通过使用类似于实施例401合成所述的步骤制备。
LC-MS358.1(M+H)+。
实施例405 3-环己基-7-(3-氟吡啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
该化合物是通过使用类似于实施例401合成所述的步骤制备。LC-MS347.1(M+H)+。
实施例406 3-环己基-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
该化合物是通过使用类似于实施例401合成所述的步骤制备。LC-MS365.2(M+H)+。
实施例407 3-环己基-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
该化合物是通过使用类似于实施例401合成所述的步骤制备。LC-MS397.1/399.1(M+H)+。
实施例408 2-(3-甲基吡啶-2-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例92合成所述的步骤制备。LC-MS391.2(M+H)+。
实施例409 N，N-二甲基-5-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-2-羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS387.2(M+H)+。
实施例410 3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例43合成所述的步骤制备。LC-MS358.2(M+H)+。
实施例411 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS374.2(M+H)+。
实施例412 (5R)-2-(4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS374.2(M+H)+。
实施例413 (5R)-7-(2，6-二氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS365.2(M+H)+。
实施例414 7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS416.2(M+H)+。
实施例415 7-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS400.1(M+H)+。
实施例416 N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS470.1(M+H)+。
实施例417 {3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS472.1(M+H)+。
实施例418 {3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS500.1(M+H)+。
实施例419 N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙磺酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS506.1(M+H)+。
实施例420 2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
步骤1、(5R)-2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-甲酸苄酯 在室温下将偶氮二甲酸二乙酯(163.0μL，0.001035mol)加至(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(200.0mg，0.0005175mol，该化合物是通过使用类似于实施例1步骤1-4合成所述的步骤制备)和三苯膦(271.4mg，0.001035mol)在四氢呋喃(3.0mL，0.037mol)中的混合物中。在室温下将该混合物搅拌5分钟，然后加入苯甲酸(66.36mg，0.0005434mol)。搅拌额外的2h后，在真空中将混合物中的挥发物除去，再通过快速色谱法将残余物纯化，得到需要的产物。
步骤2、顺式-4-[(5R)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己基苯甲酸酯 在氢气氛下，将在甲醇(5mL，0.1mol)中的(5R)-2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(0.16g，0.00033mol)与钯(20mg，0.00002mol)搅拌2h。过滤混合物，再将滤液浓缩，得到需要的产物。LC-MS357.2(M+H)+。
步骤3、2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈 在180℃下将顺式-4-[(5R)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己基苯甲酸酯(19.0mg，0.0000533mol)、2-氯烟碱甲腈(8.12mg，0.0000586mol)和N，N-二异丙基乙胺(20.0μL，0.000115mol)在N-甲基吡咯烷二酮(0.6mL，0.006mol)中的混合物通过微波辐照20min。冷却至室温后，加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.150mL)，接着加入甲醇(0.2mL)。在100℃下将该混合物加热5h。然后在碱性条件下将粗制的反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS355.2(M+H)+。
实施例421 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS398.2(M+H)+。
实施例422 (5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS348.2(M+H)+。
实施例423 (5R)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS398.1/400.2(M+H)+。
实施例424 (5R)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS382.2(M+H)+。
实施例425 (5R)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS364.2(M+H)+。
实施例426 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS416.2(M+H)+。
实施例427 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS430.3(M+H)+。
实施例428 {4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例429 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS417.2(M+H)+。
实施例430 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS431.3(M+H)+。
实施例431 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例432 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS433.3(M+H)+。
实施例433 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS447.3(M+H)+。
实施例434 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS457.2(M+H)+。
实施例435 {5-氟-2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-4-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS457.2(M+H)+。
实施例436 {3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲基氨基甲酸异丙酯
在60℃下(“在室温下”，从下面的“冷却后”看应当是60℃)将{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯(6mg，0.00001mol，该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备)、甲基碘(0.5mL，0.008mol)和碳酸钾(6mg，0.00004mol)的混合物搅拌24h。冷却后，将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS462.3(M+H)+。
实施例437 (5R)-7-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS422.2/424.2(M+H)+。
实施例438 2-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS339.2(M+H)+。
实施例439 2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]异烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS355.2(M+H)+. 实施例440 (5R)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS355.2(M+H)+。
实施例441 6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS369.2(M+H)+。
实施例442 2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4，6-二甲基烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS383.2(M+H)+。
实施例443 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS449.1(M+H)+。
实施例444 (5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS416.1(M+H)+。
实施例445 (5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS414.1(M+H)+。
实施例446 (5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS334.1(M+H)+。
实施例447 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS418.1(M+H)+。
实施例448 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS432.2(M+H)+。
实施例449 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧哌啶-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS430.2(M+H)+。
实施例450 (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS416.2(M+H)+。
实施例451 3-氟-N-甲基-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS390.2(M+H)+。
实施例452 3-氟-N，N-二甲基-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS404.2(M+H)+。
实施例453 2-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS340.2(M+H)+。
实施例454 (5R)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS340.2(M+H)+。
实施例455 3-溴-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS432.1/434.1(M+H)+。
实施例456 (5R)-7-(2，5-二氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS365.2(M+H)+。
实施例457 (5R)-7-(2-溴-3-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS425.1/427.1(M+H)+。
实施例458 (5R)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS361.2(M+H)+。
实施例459 (5R)-7-(2，3-二氯苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS397.1/399.1(M+H)+。
实施例460 (5R)-7-(2，6-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS397.1/399.1(M+H)+。
实施例461 4-溴-2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS432.1(M+H)+。
实施例462 2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS354.2(M+H)+。
实施例463 (5R)-7-(2-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例44合成所述的步骤制备。LC-MS347.2(M+H)+。
实施例464 2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]异烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS355.2(M+H)+。
实施例465 (5R)-7-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS426.1/428.1(M+H)+。
实施例466 (5R)-7-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS362.2(M+H)+。
实施例467 6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS369.2(M+H)+。
实施例468 (5R)-7-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS378.1(M+H)+。
实施例469 4-氯-2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS388.1(M+H)+。
实施例470 2-氟-4-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS372.1(M+H)+。
实施例471 4-溴-2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS432.1(M+H)+。
实施例472 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例1合成所述的步骤制备。LC-MS441.2/443.2(M+H)+。
实施例472-a (5R)-7-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤1、(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯 在室温下将3-(2-氧乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-苄基3-乙基二酯(1.0g，0.0030mol，使用类似于实施例1步骤1和2合成所述的步骤制备)、反式-4-氨基环己醇盐酸盐(0.50g，0.0033mol)和三乙胺(0.48g，0.0048mol)在1，2-二氯乙烷(8mL，0.1mol)中的混合物搅拌30min。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，0.0075mol)，再在室温下将产生的混合物搅拌1h。然后将反应混合物温热至80℃并搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，再将溶液用1N HCl、水、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。过滤后，在真空中将滤液浓缩，将产生的残余物通过快速柱色谱法纯化，得到1.04g的需要的产物。进一步通过手性HPLC纯化，使两种非对映异构体分离。洗脱的第一峰称为S构型，第二峰称为R构型。LC-MS387.3(M+H)+。
步骤2、(5R)-1-氧-2-{反式-4-[(三乙基硅烷基)氧基]环己基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯 在室温下向(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(2.0g，0.0052mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)中的溶液中加入1H-咪唑(0.986g，0.0145mol)和氯化三乙基硅烷(1.13mL，0.00673mol)。搅拌2h小时后，加入冰水，再在室温下将产生的混合物搅拌30分钟，再用AcOEt萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱法使用30％(v/v)的AcOEt/己烷将残余的油纯化。
步骤3、(5R)-2-{反式-4-[(三乙基硅烷基)氧基]环己基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 向(5R)-1-氧-2-{反式-4-[(三乙基硅烷基)氧基]环己基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(2.4g，0.0048mol)在甲醇(10mL，0.2mol)中的溶液中加入Pd/C，再在室温和H2气瓶下将该混悬液搅拌1.5h。过滤无机物，再将滤液浓缩，得到需要的产物。
步骤4、(5R)-7-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 在N2(g)下将芳基溴化物、三(联苯基亚基丙酮)二钯(0)(2mg，0.000002mol)、2′-(二环己膦)-N，N-二甲基联苯-2-胺(5mg，0.00001mol)在1，4-二烷(0.5mL，0.006mol)中的混合物搅拌20min。向其中加入(5R)-2-{反式-4-[(三乙基硅烷基)氧基]环己基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(30mg，0.00008mol)和叔丁醇钠(11.8mg，0.000123mol)，再将产生的混合物脱气，并在100℃下搅拌16h。此时将1M的在THF(0.3mL)中的TBAF滴加至反应混合物中，再在室温下将该溶液搅拌1h。在真空中除去挥发物，再将残余物通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS431.1(M+H)+。
实施例473 (5R)-7-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例472-a合成所述的步骤制备。LC-MS415.1(M+H)+。
实施例474 (5R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例472-a合成所述的步骤制备。LC-MS377.4(M+H)+。
实施例475 (5R)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例472-a合成所述的步骤制备。LC-MS377.4(M+H)+。
实施例476 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹啉-8-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例472-a合成所述的步骤制备。LC-MS380.2(M+H)+。
实施例477 {3-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙腈
该化合物是通过使用类似于实施例472-a合成所述的步骤制备。LC-MS354.2(M+H)+。
实施例478 (5R)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS361.2(M+H)+。
实施例479 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS480.2(M+H)+。
实施例480 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS482.2(M+H)+。
实施例481 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS496.2(M+H)+。
实施例482 (5R)-7-[3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例483 (5R)-7-[3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例484 (5R)-7-[3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例485 (5R)-7-[2-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS440.3(M+H)+。
实施例486 {3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS436.3(M+H)+。
实施例487 {3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS450.3(M+H)+。
实施例488 {3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS460.3(M+H)+。
实施例489 {3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS465.1(M+H)+。
实施例490 N-{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环戊烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS475.1(M+H)+。
实施例491 N-{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环己烷羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS489.1(M+H)+。
实施例492 (5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS349.1(M+H)+。
实施例493 (5R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS409.1/411.1(M+H)+。
实施例494 (5R)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS359.1(M+H)+。
实施例495 4-{2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS450.1(M+H)+。
实施例496 N-环丙基-4-{2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS490.1(M+H)+。
实施例497 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS437.1(M+H)+。
实施例498 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS408.2(M+H)+。
实施例499 5-{2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}-N，N-二甲基吡啶-2-羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS479.1(M+H)+。
实施例500 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-(5-吡啶-4-基嘧啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS408.2(M+H)+。
实施例501 4-{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS523.2(M+H)+。
实施例502 5′-氯-N-乙基-6′-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3，3′-联吡啶-6-羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS512.2(M+H)+。
实施例503 2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]异烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS355.2(M+H)+。
实施例504 {4-[(5R)-2-(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS430.1(M+H)+。
实施例505 {6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例105合成所述的步骤制备。LC-MS457.2(M+H)+。
实施例506 (5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS335.1(M+H)+。
实施例507 (5R)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS345.1(M+H)+。
实施例508 (5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS385.1(M+H)+。
实施例509 (5R)-7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例116合成所述的步骤制备。LC-MS347.1(M+H)+。
实施例510 (5R)-7-(2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例180合成所述的步骤制备。LC-MS333.1(M+H)+。
实施例511 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
向(5R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(30mg，0.00007mol，该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备)在1，4-二烷(1mL，0.01mol)中的溶液中加入1H-吡唑(6.0mg，0.0000880mol)、(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.3μL，0.000015mol)、碘化酮(I)(1.4mg，0.0000073mol)和碳酸钾(0.0213g，0.000154mol)。在150℃下搅拌16h后，将反应混合物过滤，再通过制备型HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS397.2(M+H)+。
实施例512 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例511合成所述的步骤制备。LC-MS411.2(M+H)+。
实施例513 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-{5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例511合成所述的步骤制备。LC-MS465.2(M+H)+。
实施例514 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-嘧啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例511合成所述的步骤制备。
LC-MS331.2(M+H)+。
实施例515 (5R)-2-(顺式4-羟基环己基)-7-[5-(2-氧吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例511合成所述的步骤制备。
LC-MS424.2(M+H)+。
实施例516 (5R)-7-(2，5-二氟吡啶-3-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS366.1(M+H)+。
实施例517 (5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS366.1(M+H)+。
实施例518 (5R)-7-[3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS416.1(M+H)+。
实施例519 (5R)-7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS432.2(M+H)+。
实施例520 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS398.2(M+H)+。
实施例521 (5R)-7-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS442.2/444.2(M+H)+。
实施例522a (5R)-7-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS446.2/448.2(M+H)+。
实施例522b (5R)-7-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS442.2/444.2(M+H)+。
实施例523 (5R)-7-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420合成所述的步骤制备。LC-MS422.2/424.2(M+H)+。
实施例524 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例420步骤1和2合成所述的步骤，接着使用类似于实施例105步骤1和2合成所述的步骤制备。
LC-MS417.2(M+H)+。
实施例525 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS431.2(M+H)+。
实施例526 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS445.2(M+H)+。
实施例527 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例528 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS433.2(M+H)+。
实施例529 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS447.2(M+H)+。
实施例530 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS461.2(M+H)+。
实施例531 {6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS457.2(M+H)+。
实施例532 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-甲氧基-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420步骤1和2合成所述的步骤，接着使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS443.2(M+H)+。
实施例533 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-甲氧基-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例532合成所述的步骤制备。LC-MS445.2(M+H)+。
实施例534 (5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-甲氧基-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例532合成所述的步骤制备。LC-MS459.1(M+H)+。
实施例535 (5R)-7-(3-氯-5-苯基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例420步骤1和2合成所述的步骤，接着使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS440.2(M+H)+。
实施例536a (5R)-7-[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例535合成所述的步骤制备。LC-MS471.2(M+H)+。
实施例536b 4-{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例535合成所述的步骤制备。LC-MS483.2(M+H)+。
实施例537 (5R)-7-(5-氯-3，4′-联吡啶-6-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例535合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例538 5′-氯-6′-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N，N-二甲基-3，3′-联吡啶-6-羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例535合成所述的步骤制备。LC-MS512.2(M+H)+。
实施例539 5′-氯-N，N-二乙基-6′-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3，3′-联吡啶-6-羧酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例535合成所述的步骤制备。LC-MS540.2(M+H)+。
实施例540 4-{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例535合成所述的步骤制备。LC-MS511.2(M+H)+。
实施例541 {5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS437.2(M+H)+。
实施例542 {5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS451.2(M+H)+。
实施例543 {5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS465.2(M+H)+。
实施例544 {5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯
该化合物是通过使用类似于实施例524合成所述的步骤制备。LC-MS461.2(M+H)+。
实施例545 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例532合成所述的步骤制备。LC-MS449.2(M+H)+。
实施例546 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例532合成所述的步骤制备。LC-MS463.2(M+H)+。
实施例547 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例532合成所述的步骤制备。LC-MS447.2(M+H)+。
实施例548 (5R)-7-(5-氯-3，3′-联吡啶-6-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例535合成所述的步骤制备。LC-MS441.2(M+H)+。
实施例549 (5R)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS362.2(M+H)+。
实施例550 6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS369.2(M+H)+。
实施例551 2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4，6-二甲基烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS383.2(M+H)+。
实施例552 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS449.2(M+H)+。
实施例553 (5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS414.2(M+H)+。
实施例554 (5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS416.2(M+H)+。
实施例555 (5R)-7-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS378.2(M+H)+。
实施例556 (5R)-7-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS362.2(M+H)+。
实施例557 (5R)-7-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS362.2(M+H)+。
实施例558 (5R)-7-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS362.2(M+H)+。
实施例559 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS370.2(M+H)+。
实施例560 (5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例93合成所述的步骤制备。LC-MS344.2(M+H)+。
实施例561 2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-苯基烟碱甲腈
该化合物是通过使用类似于实施例257合成所述的步骤制备。LC-MS431.2(M+H)+。
实施例562 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS433.2(M+H)+。
实施例563 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS431.2(M+H)+。
实施例564 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS447.2(M+H)+。
实施例565 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
该化合物是通过使用类似于实施例256合成所述的步骤制备。LC-MS445.2(M+H)+。
实施例A 11βHSD1的酶分析 所有的体外分析均用澄清的溶胞产物作为11βHSD1活性源进行。通过离心收集表达全长人11βHSD1的表位附加翻译的HEK-293暂时(transient)转染子。将大约2×107细胞再混悬于40mL的溶胞缓冲溶液(25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2和250mM蔗糖)中，并在微流化器中溶解。通过离心使溶胞产物澄清，将上清液等分并冷冻。
由试验化合物的11βHSD1抑制作用是在体外通过闪烁迫近分析法(Scintillation Proximity Assay，SPA)而评价的。将干燥的试验化合物以5mM溶于DMSO中。将其稀释在DMSO中至适当的浓度以用于SPA分析。将0.8μL的化合物2倍序列稀释液点样在384孔板上的DMSO中，由此覆盖3个对数的化合物浓度。将20μL澄清的溶胞产物加至每孔中。通过加入20μL的混入分析缓冲溶液(25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2)中的底物-辅助因子混合物，至终浓度为400μM NADPH、25nM 3H-可的松和0.007％Triton X-100。在37℃下将板培养1小时。通过加入40μL的抗鼠涂渍SPA珠将反应猝灭，该抗鼠涂渍SPA珠已与10μM甘珀酸和氢化可的松-特异性单克隆抗体预培养。在Topcount闪烁计数器上计数之前，将猝灭的板在室温下至少培养30分钟。无溶胞产物、抑制的溶胞产物和无mAb的对照组常规进行。在这些条件下的非抑制反应中，由11βHSD1减少大约所加可的松的30％。
根据该分析，IC50值低于约20μM的试验化合物被认为有活性。
实施例B 基于细胞的HSD活性分析 通过Ficoll密度离心法从正常人志愿者分离外周血单核细胞(PBMCs)。以在200μL的AIM V(Gibco-BRL)介质中的4×105细胞/孔铺于96孔板中。以50ng/ml重组人IL-4(R&D Systems)将细胞刺激过夜。次日早晨，在存在或缺乏各种浓度的化合物的情况下，加入200nM可的松(Sigma)。将细胞培养48小时，然后收集上清液。通过商业可得的ELISA(Assay Design)测定可的松至氢化可的松的转化作用。
根据该分析，IC50值低于约20μM的试验化合物被认为有活性。
实施例C 细胞分析评价MR拮抗作用 分析MR拮抗作用基本上照公开文献(Jausons-Loffreda等.JBiolumin and Chemilumin，1994，9217-221)进行。简单地说，将HEK293/MSR细胞(Invitrogen Corp.)与三种质粒共转染1)一种方案表达GAL4 DNA结合区域和盐皮质激素受体配体结合域的融合蛋白，2)一种含有定位荧火虫荧光素酶报告基因(pFR-LUC，Stratagene，Inc.)上游的GAL4上游激活序列，和3)一种含有克隆下游胸腺啶激酶启动子(Promega)的Renilla萤火素酶报告基因。使用FuGENE6试剂(Roche)进行转染。转染的细胞准备用于后面的24小时后转染分析。
为了评价化合物对抗MR的能力，将试验化合物稀释至添加1nM醛固酮的细胞培养基中(E-MEM，10％脱炭的FBS，2mM L-谷氨酰胺)，并用于转染的细胞达16-18小时。细胞与试验化合物和醛固酮培养后，使用Dual-Glo萤光素酶分析系统测定荧光素酶的活性(显示的由醛固酮的MR激动)和Renilla萤光素酶(标准对照)。通过监测试验化合物减弱醛固酮诱导的荧火虫荧光素酶活性的能力，测定了盐皮质激素受体的拮抗作用。
根据该分析，IC50为100μM或更低的化合物被认为有活性。
本领域技术人员根据上述描述，除了本文描述的以外，本发明的各种修饰将变得明显。某些修饰也将落入所附权利要求的范围内。引用在本申请中的各参考文献，包括全部的专利、专利申请和出版物，以其整体通过引用并入本文。
权利要求
1.式I化合物
或其药学可接受的盐或前体药物，其中
Cy是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；
L是(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2或(CR12R13)q1CO(CR12UR13)q2；
Q是-(CR1R2)m-A；
A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代；
E是-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-或下式的基团
D1、D2、D3和D4各自是N或CR15；
R1和R2各自独立地是H或C1-8烷基；
R3a和R3b各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R16取代；
R3c是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(C1-4烷基)；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R14取代；
或者R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R8和R9与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R10和R11与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R6和R8与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R4和R9共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R4和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R6和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R9和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
R12和R13各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
R14是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
R15是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”’、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rd”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”或S(O)2NRc”Rd”；
R16是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
W、W’和W″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
X、X′和X″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被一个或多个卤素、氧代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Y、Y′和Y″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Z、Z′和Z″各自独立地是H、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；
其中两个-W-X-Y-Z连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；
其中两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；
其中-W-X-Y-Z不为H；
其中-W′-X′-Y′-Z′不为H；
其中-W″-X″-Y″-Z″不为H；
Ra、Ra’和Ra”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；杂环烷基、杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
Rb、Rb’和Rb”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Rc和Rd’各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc’和Rd’与与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Rc”和Rd”各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Re和Rf各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Re和Rf与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
m是0、1、2或3；
n1是1、2、3或4；
n2是0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3或4；
p是0、1或2；
q1是0、1或2；
q2是0、1或2；和
r是0、1或2；
条件是
(a)如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是0，则Cy不为非取代芳基、单取代芳基、非取代杂芳基或单取代杂芳基；
(b)如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；m是0；并且Cy是二-、三-、四-或五-取代的芳基或二-、三-、四-或五-取代的杂芳基，则所述的二-、三-、四-或五-取代的芳基或二-、三-、四-或五-取代的杂芳基被至少一个C1-6烷基和至少一个卤素取代；
(c)如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是0，则Cy不为2-氯-6-甲基-苯基；
(d)如果A是苯基或4-苯氧基苯基；L是SO2或SO2CH2；并且m是0或1，则Cy不为环己基或1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基；
(e)如果Cy是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是0，则A不为四氢吡喃-4-基、2，3-二氢茚-2-基或2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；并且
(f)如果Cy是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的杂芳基；L是SO2、SO2CH2或CH2；并且m是1，则A不为吡啶-4-基、苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代，其中W是O或不存在，X是不存在，并且Y是不存在。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任选的被1、2、3或4个卤素、CN、NO2、C1-4烷氧基、杂芳基氧基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的各个C1-6烷基、芳基或杂芳基任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任选的被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代
卤素、CN、NO2、C1-4烷氧基、吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、2-氧-(2H)-吡啶基、2-氧-[1，3]唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基和2-氧-[1，3]嗪烷基；其中所述的各个C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡唑基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、2-氧-(2H)-吡啶基、2-氧-[1，3]唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基或2-氧-[1，3]嗪烷基任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中所述的C1-6烷基或芳基任选的被1、2或3个卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa或SRa取代。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中所述的C1-6烷基或芳基任选的被1、2或3个卤素或C1-6烷基取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，各自任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z或NReC(O)-Z取代。
12.如权利要求1所述的化合物，其Cy是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
13.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧-[1，3]嗪烷基或哌嗪基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
14.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基或哌嗪基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧-[1，3]嗪烷基或哌嗪基，各自任选的被1、2或3个芳基或杂芳基取代，其中所述的各个芳基或杂芳基任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷基、苯基、吡啶基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基取代。
16.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧-[1，3]嗪烷基或哌嗪基，各自任选的被1、2或3个苯基、吡啶基或喹啉基取代，其中所述的各个苯基、吡啶基、喹啉基任选的被1、2或3个卤素、CN、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基取代。
17.如权利要求1所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基或哌嗪基，各自任选的被1、2或3个芳基取代，其中所述的芳基任选的被1、2或3个卤素或C1-4卤代烷基取代。
18.如权利要求1所述的化合物，其中L是(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2或(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2。
19.如权利要求1所述的化合物，其中L是(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2。
20.如权利要求1所述的化合物，其中L是S、SO或SO2。
21.如权利要求1所述的化合物，其中L是SO2。
22.如权利要求1所述的化合物，其中L是CO。
23.如权利要求1所述的化合物，其中L是(CR12R13)q1。
24.如权利要求1所述的化合物，其中L是(CR12R13)q1并且q1是0。
25.如权利要求1所述的化合物，其中Q是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代。
26.如权利要求1所述的化合物，其中Q是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个卤素、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb取代。
27.如权利要求1所述的化合物，其中Q是苯基、吡啶基或喹啉基，各自任选的被1或2个卤素、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb取代。
28.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代。
29.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1或2个-W′-X′-Y′-Z′取代。
30.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-杂芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa取代。
31.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环丙基、环己基、环庚基、金刚烷基、四氢-2H-吡喃基或哌啶基，各自任选的被1个OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-杂芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa取代。
32.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NReCOO(C1-4烷基)、NReCO(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或-(C1-4烷基)-OH取代。
33.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、-O-杂芳基或C(O)O-Z′取代。
34.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，各自被至少两个-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述的两个至少两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一个原子上，并与它们所连接的原子共同形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代。
35.如权利要求1所述的化合物，其中Q是苯基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代。
36.如权利要求1所述的化合物，其中Q是苯基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个OH、CN、卤素、C1-6烷基、-O-杂芳基或C(O)O-Z取代。
37.如权利要求1所述的化合物，其中Q是在4位上被至少一个-W′-X′-Y′-Z′取代的环己基。
38.如权利要求1所述的化合物，其中Q是在4位上被至少一个OH、CN或-O-X′-Y′-Z′取代的环己基。
39.如权利要求1所述的化合物，其中Q是-(CR1R2)m-A，并且m是1、2或3。
40.如权利要求1所述的化合物，其中Q是-(CR1R2)m-A，并且m是2。
41.如权利要求30所述的化合物，其中A是芳基或杂芳基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。
42.如权利要求30所述的化合物，其中A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基。
43.如权利要求1所述的化合物，其中E是亚甲基、乙烯基或丙烯基。
44.如权利要求1所述的化合物，其中E是乙烯基。
45.如权利要求1所述的化合物，其中E是-CONR3c-。
46.如权利要求1所述的化合物，其中E是下式的基团
47.如权利要求1所述的化合物，其中D1、D2、D3和D4各自是CR15。
48.如权利要求1所述的化合物，其中D1、D2、D3和D4中的一个或两个是N。
49.如权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。
50.如权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、C1-10烷基或C1-10卤代烷基。
51.如权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自是H。
52.如权利要求1所述的化合物，其中R3a和R3b各自是H。
53.如权利要求1所述的化合物，其中r是1。
54.如权利要求1所述的化合物，其中r是0。
55.如权利要求1所述的化合物，其中q1和q2的和是0、1或2。
56.如权利要求1所述的化合物，其中1和q2的和是0。
57.如权利要求1所述的化合物，其中R12和R13各自是H。
58.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2中至少一个是C1-4烷基。
59.如权利要求1所述的化合物，其中m是0。
60.如权利要求1所述的化合物，其中m是1或2。
61.如权利要求1所述的化合物，其中n1是2。
62.如权利要求1所述的化合物，具有式II
63.如权利要求1所述的化合物，具有式IV
64.权利要求1的化合物，选自
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
反式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环庚基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-[顺式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-[顺式-4-(吡啶-3-基氧基)环己基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-[顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(1-金刚烷基)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(1-甲基-2-苯基乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环庚基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5S)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-环庚基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
顺式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈；
2-环己基-7-(2-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-(3-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(4-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
1-[7-(2-氟苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环丙烷甲酸甲酯；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(5-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5S)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(6-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-环己基-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5S)-2-环己基-7-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
4-(2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)苄腈；
4-(2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-氟苄腈；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(哌啶-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-{[4’-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-苯甲酰基-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-苯甲酰基-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯；
{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
N-{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺；
N-{4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰；
{3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯；
{3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰；
7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-(哌啶-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-环己基-7-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟酸甲酯；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-异喹啉-1-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹啉-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺；
(5R)-2-(2-氯苯基)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2-氯苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2-氯苯基)-7-(3-氯吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
(5R)-2-(2-氯苯基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
{6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
6-[2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基烟酰胺；
6-[2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-乙基烟酰胺；
(5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丙酯；
{6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丁酯；
(5R)-7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡嗪-2-腈；
(5R)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
(5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丙酯；
{5-氯-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丁酯；
3-氯-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
(5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-异喹啉-1-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-喹啉-2-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{5-甲基-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{5-甲基-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{5-甲基-6-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
{3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
{3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯；
{3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯；
{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯；
{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯；
甲基{4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
2-(1-甲基哌啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
N，N-二甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-羧酰胺；
7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3-氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2-甲基苯基)-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(6-氯-7H-嘌呤-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-[2-(2-甲基苯基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡嗪-2-腈；
7-(6-氯吡嗪-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-异喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}苄腈；
N-(3-甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)乙酰胺；
N-(3-甲基-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)甲磺酰胺；
2-(3-甲基吡啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯；
[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；
[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
N-[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
N-[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；
甲基[4-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯；
{5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
N-{5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺；
N-{5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；
4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈；
4-{1-氧-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈；
4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己腈；
4-[7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己腈；
4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己腈；
(5R)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(4-甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氨杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙腈；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-氟-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
(5R)-7-(2，5-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，3-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3，5-二氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，6-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
(5R)-7-(2-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(反式-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)乙腈；
(反式-4-{1-氧-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)乙腈；
(反式-4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)乙腈；
{反式-4-[7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己基}乙腈；
{反式-4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]环己基}乙腈；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3，5，6-三氟吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[4-氟-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，5-二氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹唑啉-4-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-(甲氨基)-9H-嘌呤-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(反式-4-{1-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯；
7-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[2-(三氟甲基)唑啉-4-基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-[(4-联苯-4-基哌嗪-1-基)羰基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-(4-{[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-氮杂螺[4.5]癸-7-基]羰基}哌嗪-1-基)苄腈；
7-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(1，3-噻唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
2-(4-羟基-1-金刚烷基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
2-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰；
2-(4-羟基-1-金刚烷基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺；
N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺；
N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺；
(5R)-7-(2，3-二氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-氯-3-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3，4′-联吡啶-6-基)-2-(反式4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺；
N-(4-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3，3′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(6′-氟-3，3′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺；
N-3-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺；
(5R)-7-[5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
(5R)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N-环丙基-4-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺；
(5R)-7-(5-氯-3，3′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺；
(5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氯-3，4′-联吡啶-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-甲酸叔丁酯；
(5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-氟-4-吡咯烷-1-基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯-5-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-哌啶-1-基)-苯基]-2-(反式-4-羟基-环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)苯基]-2-(反式4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧哌啶-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5R)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
(5R)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-{3-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基]-环丙基氨甲酰；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丁烷羧酰胺；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环戊烷羧酰胺；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环己烷羧酰胺；
{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-2-甲基丙酰胺；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙磺酰胺；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；
[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯；
[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸丙酯；
[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸异丁酯；
[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸异丙酯；
N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]环丙基氨甲酰；
N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]环丁烷羧酰胺；
N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]环戊烷羧酰胺；
N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-[4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰胺；
(5R)-7-[2-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丁酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸异丙酯；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环丙基氨甲酰；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环丁烷羧酰胺；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环戊烷羧酰胺；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}丙酰胺；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-2-甲基丙酰胺；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}环己烷羧酰胺；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丁酯；
{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸异丙酯；
N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丙基氨甲酰；
N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环丁烷羧酰胺；
N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环戊烷羧酰胺；
N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙酰胺；
N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺；
N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-2-甲基丙酰胺；
N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环己烷羧酰胺；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸甲酯；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸丙酯；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸异丁酯；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸异丙酯；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环丙基氨甲酰；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环丁烷羧酰胺；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环戊烷羧酰胺；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}环己烷羧酰胺；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}乙酰胺；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}丙酰胺；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)唑啉-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3，5，6-三氟-4-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2，3，5-三氟-6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]异烟碱甲腈；
(5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-乙炔基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(反式4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲基烟碱甲腈；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹啉-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-(反式-4-羟基环己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3-甲基唑啉-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N-{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺；
(5R)-7-[2-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式4-羟基环己基)-7-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基烟酰胺；
(5R)-7-(3-氟吡啶-4-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-氯吡啶-4-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N-{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-2-甲基丙酰胺；
7-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N，N-二甲基烟酰胺；
{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
N-{2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}乙酰胺；
5-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[8-(反式-4-羟基环己基)-7-氧-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基]烟碱甲腈；
2-(反式-4-羟基环己基)-8-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；
3-环己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；
6-(3-环己基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)烟碱甲腈；
4-(3-环己基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-氟苄腈；
3-环己基-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；
3-环己基-7-(3-氟吡啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；
3-环己基-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；
3-环己基-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；
2-(3-甲基吡啶-2-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N，N-二甲基-5-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-2-羧酰胺；
3-氟-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(4-羟基环己基)-7-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，6-二氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
7-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-羟基-1-金刚烷基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙酰胺；
{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
N-{3-氟-4-[2-(4-羟基-1-金刚烷基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙磺酰胺；
2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸甲酯；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{5-氟-2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
{3-氟-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲基氨基甲酸异丙酯；
(5R)-7-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5R)-2-环己基-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]烟碱甲腈；
2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]iso烟碱甲腈；
(5R)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基烟碱甲腈；
2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4，6-二甲基烟碱甲腈；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧哌啶-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-氟-N-甲基-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酰胺；
3-氟-N，N-二甲基-4-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酰胺；
2-[(5R)-1-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
(5R)-7-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
3-溴-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
(5R)-7-(2，5-二氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-溴-3-氟苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，3-二氯苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，6-二氯苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-溴-2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
(5R)-7-(2-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]异烟碱甲腈；
(5R)-7-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基烟碱甲腈；
(5R)-7-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-氯-2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
2-氟-4-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
4-溴-2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苄腈；
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-喹啉-8-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{3-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙腈；
(5R)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[4-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[2-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
N-{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环戊烷羧酰胺；
N-{3-氯-4-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯基}环己烷羧酰胺；
(5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-{2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-{2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
5-{2-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}-N，N-二甲基吡啶-2-羧酰胺；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-(5-吡啶-4-基嘧啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺；
5′-氯-N-乙基-6′-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3，3′-联吡啶-6-羧酰胺；
2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]异烟碱甲腈；
{4-[(5R)-2-(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
(5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-{5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-2-基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-嘧啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[5-(2-氧吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(2，5-二氟吡啶-3-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-甲氧基-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-甲氧基-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-7-[3-甲氧基-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氯-5-苯基吡啶-2-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
4-{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺；
(5R)-7-(5-氯-3，4′-联吡啶-6-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
5′-氯-6′-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N，N-二甲基-3，3′-联吡啶-6-羧酰胺；
5′-氯-N，N-二乙基-6′-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3，3′-联吡啶-6-羧酰胺；
4-{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；
{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯；
{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；
{5-氯-6-[(5R)-2-(顺式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氯-3，3′-联吡啶-6-基)-2-(顺式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基烟碱甲腈；
2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-4，6-二甲基烟碱甲腈；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-[2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-环己基-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羟基环己基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[(5R)-2-(反式-4-羟基环己基)-1-氧-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]-5-苯基烟碱甲腈；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；和
(5R)-7-[3-氯-5-(2-氧哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-环己基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮，或其药学可接受的盐。
65.一种药物组合物，包括权利要求1至64任意一项的化合物和药学可接受的载体。
66.一种调节11βHSD1或MR的活性的方法，其包括将所述的11βHSD1或所述的MR与式I化合物
或其药学可接受的盐或前体药物接触，其中
Cy是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；
L是(CR12R13)q1、(CR12UR13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2或(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2；
Q是-(CR1R2)m-A；
A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代；
E是-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-或下式的基团
D1、D2、D3和D4各自是N或CR15；
R1和R2各自独立地是H或C1-8烷基；
R3a和R3b各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R16取代；
R3c是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(C1-4烷基)；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R14取代；
或者R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R8和R9与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R10和R11与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R6和R8与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R4和R9共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R4和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R6和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R9和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
R12和R13各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
R14是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
R15是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rd”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”或S(O)2NRc”Rd”；
R16是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb ’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
W、W’和W″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
X、X′和X″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被一个或多个卤素、氧代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Y、Y′和Y″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Z、Z′和Z″各自独立地是H、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；
其中两个-W-X-Y-Z连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；
其中两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；
其中-W-X-Y-Z不为H；
其中-W′-X′-Y′-Z′不为H；
其中-W”-X″-Y″-Z″不为H；
Ra、Ra’和Ra”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；杂环烷基、杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
Rb、Rb’和Rb”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Rc’和Rd’各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc’和Rd’与与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Rc”和Rd”各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Re和Rf各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Re和Rf与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
m是0、1、2或3；
n1是1、2、3或4；
n2是0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3或4；
p是0、1或2；
q1是0、1或2；
q2是0、1或2；和
r是0、1或2。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述的调节是抑制。
68.一种治疗患者疾病的方法，其中所述的疾病与11βHSD1或MR的表达或活性相关，包括给所述的患者施用治疗有效量的式I化合物
或其药学可接受的盐或前体药物，其中
Cy是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5 个-W-X-Y-Z取代；
L是(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2或(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2；
Q是-(CR1R2)m-A；
A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代；
E是-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-或下式的基团
D1、D2、D3和D4各自是N或CR15；
R1和R2各自独立地是H或C1-8烷基；
R3a和R3b各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R16取代；
R3c是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(C1-4烷基)；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2Nc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R14取代；
或者R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R8和R9与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R10和R11与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R4和R6与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R6和R8与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R14取代；
或者R4和R9共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R4和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R6和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
或者R9和R10共同形成C1-3烯基桥，其任选的被R14取代；
R12和R13各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
R14是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
R15是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rd”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”或S(O)2NRc”Rd”；
R16是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
W、W’和W″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
X、X′和X″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被一个或多个卤素、氧代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Y、Y′和Y″各自独立地是不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Z、Z′和Z″各自独立地是H、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；
其中两个-W-X-Y-Z连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；
其中两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；
其中-W-X-Y-Z不为H；
其中-W′-X′-Y′-Z′不为H；
其中-W”-X″-Y″-Z″不为H；
Ra、Ra’和Ra”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；杂环烷基、杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
Rb、Rb’和Rb”各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Rc’和Rd’各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc’和Rd’与与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Rc”和Rd”各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Rc”和Rd”与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
Re和Rf各自独立地是H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；
或者Re和Rf与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；
m是0、1、2或3；
n1是1、2、3或4；
n2是0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3或4；
p是0、1或2；
q1是0、1或2；
q2是0、1或2；和
r是0、1或2。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述的疾病是肥胖症，糖尿病，葡萄糖耐受不良，胰岛素耐受，高血糖，高血压，高脂血症，认知缺损，抑郁，痴呆，青光眼，心血管障碍，骨质疏松症，炎症，心血管的、肾脏的或炎症的疾病，心力衰竭，动脉粥样硬化，动脉硬化，冠状动脉疾病，血栓症，心绞痛，外周血管性疾病，血管壁损伤，中风，血脂障碍，高脂蛋白血症，糖尿病性血脂障碍，混合型血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酸酯血症，代谢综合征或全身性醛固酮-相关的靶器官损伤。
全文摘要
本发明涉及1型11-β羟基甾族化合物脱氢酶抑制剂、盐皮质激素受体(MR)的拮抗剂及其药物组合物。本发明的化合物可用于治疗各种与1型11-β羟基甾族化合物脱氢酶的表达或活性相关的疾病和/或与醛固酮过量相关的疾病。
文档编号C07D471/10GK101098856SQ200580045998
公开日2008年1月2日 申请日期2005年11月9日 优先权日2004年11月10日
发明者W·姚, C·何, J·卓, M·徐, C·张, D·-Q·钱, D·伯恩斯, B·W·梅特卡夫 申请人:因塞特公司