4－苯基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺再摄取的用途的制作方法

专利名称：4－苯基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺再摄取的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物、组合物、治疗多种疾病的方法和化合物在联合治疗中的用途。特别是，本发明涉及其中化合物为新颖的4-苯基取代的四氢异喹啉衍生物的化合物、组合物和方法。
背景技术：
熟知5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素是参予大脑中神经脉冲传送的重要化学信使。这些信使在预突触细胞的特定位置上得到释放和接收，从而在后突触细胞的特定位置上完成传送脉冲。然后，它们的作用通过代谢或者通过摄取入预突触细胞中得到终结。能够阻断这些化学信使在大脑中预突触摄取的药物可以用于缓解与这些化学信使降低的水平相关的疾病。例如，已经发现，已知的5-羟色胺再摄取抑制剂度洛西汀和氟西汀可以用于治疗抑郁、肥胖病和强迫性-强制疾病(Wong等人，美国专利No.5,532,244)。并且，Moldt等人的美国专利No.5,444,070公开了多巴胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症、帕金森病、药物成瘾和/或滥用、可卡因和/或安非他明成瘾和/或滥用中的用途。Freedman等人的美国专利No.6,136,803还公开了可以用于治疗患者抑郁症中的突触去甲肾上腺素或者5-羟色胺摄取抑制剂。此外，Norden的美国专利No.5,789,449公开了5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗包括生气、排斥敏感和智力或者体力低下的精神病症状中的用途。并且，Foster等人的美国专利No.4,902,710还公开了5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂在抑制人类吸烟或者饮酒的欲望中的用途。由此，仍然需要开发阻断去甲肾上腺素、多巴胺或者5-羟色胺再摄取的新颖化合物。
抑制5-羟色胺或者去甲肾上腺素再摄取的化合物还可以用于联合治疗中。例如，Glatt等人的美国专利No.6,121,261公开了协同使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或者去甲肾上腺素摄取抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂治疗患者的注意力缺陷疾病。Hohenwarter的美国专利No.4,843,071还公开了去甲肾上腺素再摄取抑制剂和去甲肾上腺素前体在治疗患者肥胖病、药物滥用或者嗜眠病中的用途。此外，Wong等人的美国专利No.5,532,244公开了5-羟色胺再摄取抑制剂协同5-羟色胺1A受体拮抗剂用于增强5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺在大脑中利用度的用途。
多种神经学和精神疾病的治疗的特征在于，认为多种副作用是由于化合物不能选择性阻断某些神经化学品而不阻断其他神经化学品。例如，ADHD是一种影响3-6％学龄儿童的疾病，并且在数个百分比的成人中也得到了确认。除了妨碍学习和工作表现之外，ADHD还是随后焦虑病、抑郁症、进行性疾病和药物滥用加重的重要危险因素。因为当前治疗方案都需要精神刺激剂，并且因为大量患者(30％)对兴奋药具有抗性或者不能容忍它们的副作用，因此，需要能够治疗ADHD并且不具有抗性或者副作用问题的新药或者一类新药。此外，当前选择用于治疗ADHD的利他林会诱发多种副作用；这些副作用包括食欲不振、失眠和精神紧张感觉、痉挛以及血压和心率增加，其次会活化交感神经系统。同时，相对于去甲肾上腺素转运蛋白，利他林还对多巴胺转运蛋白具有高选择性(DAT/NET Ki比例为0.1)，这会引起成瘾倾向，并且为了获得最佳效力，需要每天给药多个剂量。由此，仍然需要开发以具体选择性比例阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺再摄取的新颖化合物。
美国专利No.3,947,456公开了据说可以用作抗抑郁药的四氢异喹啉，美国专利No.3,666,763描述了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁药和抗血压过低的用途。加拿大专利申请No.2,015,114公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁药的用途；此外，其中描述的化合物显然对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺摄取不具有选择性。UK专利申请No.2,271,566公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗HIV剂的用途。PCT国际申请No.WO98/40358公开了苯基四氢异喹啉衍生物用于治疗葡萄糖代谢途径疾病的用途。W097/36876公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗癌剂的用途。WO97/23458还描述了作为NMDA受体配体的4-苯基-取代的四氢异喹啉可以用于与神经元缺失相关的疾病。苯基-取代的四氢异喹啉还在Mondeshka等人的Il Farmaco，1994，49，pp475-481中进行了描述。
已知为4-苯基-取代的四氢异喹啉衍生物的Nomofensine抑制多巴胺和其它儿茶酚胺的神经元摄取，并且对于ADHD显示了临床效力。然而，长期给药Nomofensine会导致致命的免疫性溶血性贫血。由此，仍然需要继续开发治疗ADHD但是不具有与Nomifensine或者目前处方精神刺激剂相关的严重副作用的新颖化合物。
本发明公开了新颖的阻断去甲肾上腺素、多巴胺或者5-羟色胺再摄取的芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉衍生物化合物，并且它们在多种疾病治疗中可以用作利他林和已知的精神刺激药的替代物。
本发明发明人已经发现，权利要求的阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺再摄取的化合物具有特定的选择性比例，例如，相对于多巴胺转运蛋白(DAT)或者5-羟色胺转运蛋白(SERT)，对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)更具有选择性(相对于DAT和SERT，对于NET具有更低的Ki)。由此，设想这些化合物可以有效治疗ADHD，同时具有降低的上瘾倾向模式。特别是，相对于SERT蛋白，本发明一些化合物对NET具有惊人地和特别地选择性，由此，本发明还提供了不具有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类化合物已知的副作用分布的化合物。
发明概述本发明涉及治疗选自以下疾病的方法认知损伤、泛化性焦虑症、急性紧张病、社会恐怖症、简单恐怖症、月经前烦躁症、社交焦虑症、成年人抑郁症、饮食疾病、肥胖病、神经性厌食症、贪食症、暴食症、物质滥用病、化学品依赖症、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒瘾、安非他明成瘾、莱希-尼亨综合症、神经变性疾病、晚期黄体期综合症、嗜眠病、精神病状发怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外综合症、痉挛病、多动腿综合症、迟发性运动障碍、睡眠相关的饮食疾病、夜间进食综合症、应激性尿失禁、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病变、纤维肉瘤综合症、慢性疲劳综合症、性功能障碍、早泄和雄性阳萎。该方法涉及给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式(IA-IF)化合物
其中标记*的碳原子为R或者S构型；R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或者C1-C6卤代烷基；R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-O(苯基)或者-O(苄基)，其中-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各自出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，或者其中R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；条件是对于式IA化合物，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；
条件是对于式IB化合物，R3为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；R4为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-O(苯基)或者-O(苄基)，其中-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，和当其中R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；条件是对于式IC化合物，R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；或者R5和R6或者R6和R7可以为-O-C(R12)2-O-；条件是对于式ID化合物，R4为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13、-NR11R12或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；各个式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物中的R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，其中R5、R6和R7各自为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R5和R6或者R6和R7可以为-O-C(R12)2-O-；条件是对于式IE化合物，R5或者R7中至少一个为氟、氯或者甲基；或者在式IE化合物中，R5和R6各自独立地为-O-C(R12)2-O-，但仅仅当其中R7为氟、氯或者甲基时；
或者在式IE化合物中，R7和R6还可以独立地为-O-C(R12)2-O-，但仅仅当其中R5为氟、氯或者甲基时；R8为H、卤素或者OR11，条件是对于式IF化合物，R8为卤素；R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者苄基，其中苯基或者苄基任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R9和R10与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉；R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者苄基，其中R11为C1-C4烷基、苯基或者苄基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；R12为H、氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或者苄基，其中苯基或者苄基任选被1～3个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R11和R12与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉；条件是仅仅一个R9和R10或者R9和R10与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉；R13为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者苯基；n为0、1或者2，和；芳基为任选被1～3个卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基取代的苯基，或者其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者其前药。
这些化合物充分描述于PCT公开No.WO 01/32624中，其全文在此引入作为参考。
发明详述在以上以及在整个说明书中应用的以下术语，除非另有说明，应当理解为具有下列含义术语“烷基”是指在链中具有约1～约6个碳原子的可以为直链或者支链的脂族烃基。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烷基链上。例证性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“烯基”是指含有碳-碳双键并且在链中具有约2～约6个碳原子的可以为直链或者支链的脂族烃基。优选烯基在链上具有2～约4个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烯基链上。例证性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”是指含有碳-碳三键并且在链中具有约2～约6个碳原子的可以为直链或者支链的脂族烃基。优选炔基在链上具有2～约4个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链炔基链上。例证性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“芳基”是指含有6～约14个碳原子的芳香单环或者多环系统，优选含有6～约10个碳原子。代表性的芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有约5～约14个环原子的芳香单环或者多环系统，优选约5～约10个环原子，其中所述环系统中的一个或者多个原子是非碳元素，例如氮、氧或者硫。优选杂芳基含有约5～6个环原子。在杂芳基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。任选将杂芳基中的氮原子氧化成相应的N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；异唑基；异噻唑基；唑基；噻唑基；吡唑基；呋咱基；吡咯基；吡唑基；三唑基；1，2，4-噻二唑基；吡嗪基；哒嗪基；喹喔啉基；酞嗪基；1(2H)-酞嗪酮基(phthalazinonyl)；咪唑并[1，2-a]吡啶；咪唑并[2，1-b]噻唑基；苯并呋咱基；吲哚基；氮杂吲哚基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；喹啉基；咪唑基；噻吩并吡啶基；喹唑啉基；噻吩并嘧啶基；吡咯并吡啶基；咪唑并吡啶基；异喹啉基；苯并氮杂吲哚基；氮杂苯并咪唑基；1，2，4-三嗪基；苯并噻唑基等等。
术语“烷氧基”是指其中烷基为在此所述烷基的烷基-O-基团。例证性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
术语“本发明化合物”及其等价表达是指包括如先前所述的通式(IA-F)化合物，当上下文中允许时，该表达包括其前药、药学上可接受的盐和溶剂化物(比如，水合物)。类似地，对于中间体，不论它们自身是否被权利要求，当上下文允许时，都意指包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，上下文允许的具体情形有时在文本中进行了说明，但是这些情形纯粹是例证性的情形，并不意图排除其它上下文允许的其它情形。
术语“环烷基”是指约3～约7个碳原子的非芳香单环或者多环系统，优选约5～约7个碳原子。例证性的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等等。
术语“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基如本文中所定义的环烷基-烷基基团。例证性的环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“卤”或者“卤素”是指氟、氯、溴或者碘。
术语“卤代烷基”是指被1个或者更多个卤素原子取代的支链和直链烷基，其中烷基如本文中所述。
术语“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如本文中所述。
术语“取代的”或者“取代”的原子是指将指定原子上的一个或者多个氢原子替换为指定基团中的选择基团，条件是不超出指定原子的正常价态。“未被取代”的原子带有其化合价所表明的所有氢原子。当取代基是酮(即，＝O)时，那么该原子上的两个氢原子被替换。只有当所述组合形成稳定化合物时，这些取代基和/或变量的组合才是允许的；“稳定化合物”或者“稳定结构”是指具有能够从反应混合物中分离至有用纯度和配制成有效治疗剂的充分稳定性的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机和有机酸加成盐以及碱加成盐。这些盐可以在最终分离和纯化化合物期间原位得到制备。特别是，酸加成盐可以通过使游离碱形式的纯化合物与适宜的有机或者无机酸反应和分离由此形成的盐而得到制备。例证性的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸酯、乙二酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、月桂基磺酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-二-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐(quinateslaurylsulphonatesalts)等等。(参见，例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66p.1-19(1977)和Remington’s PharmaceuticalSciences，17ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，它们的全文在此引入作为参考。)碱加成盐还可以通过使游离酸形式的纯化合物与适宜的有机或者无机碱反应和分离由此形成的盐而得到制备。碱加成盐包括药学上可接受的金属和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。优选钠盐和钾盐。适宜的无机碱加成盐由金属碱制备得到，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。适宜的胺加成盐由具有形成稳定盐的充分碱性的胺制备得到，并且优选所述胺包括由于其低毒性和医药应用可接受性而通常应用于药物化学中的胺。所述胺比如氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-甲胺、羟化四甲铵、三乙胺、二苄基胺、ephenamine、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)和二环己基胺等等。
在此使用的术语“药学上可接受的前药”是指可以根据本发明应用的化合物的前药，它们包括根据医药判断、适用于与人类和低级动物组织接触并且不具有过度毒性、刺激和过敏反应等等、具有相应的合理益处/危险比例并且有效用于它们预期用途以及，适当时，它们是本发明化合物的两性离子形式的前药。术语“前药”是指在体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解得到。可以通过新陈代谢裂解迅速得到转化的官能团体内形成对本发明化合物的羧基具有活性的一类基团。所述基团包括但不限于烷酰基(比如乙酰基、丙酰基、丁酰基等等)、未被取代和取代芳酰基(比如苯甲酰基和取代苯甲酰基)、烷氧基羰基(比如乙氧羰基)、三烷基甲硅烷基(比如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(比如，琥珀酰基)等等。由于根据本发明应用的化合物的可新陈代谢裂解的基团易于在体内进行裂解，因此带有所述基团的化合物可以起到前药的作用。带有可新陈代谢裂解基团的化合物具有以下优点，由于存在可新陈代谢裂解基团，使得母体化合物具有升高的溶解性和/或吸收率的结果，它们可能具有改良的生物利用度。关于前药的透彻论述提供于以下文献中Design of Prodrugs，H.Bundgaard主编，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder等人主编，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard主编，Chapter 5；“Design and Applications of Prodrugs”p.113-191，1991；AdvancedDrug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，p.1-38，1992；Journal ofPharmaceutical Sciences，77，p.285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，p.692，1984；Pro-drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，它们的全文在此引入作为参考。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
术语“治疗有效量”是指有效升高突触位置5-羟色胺、去甲肾上腺素或者多巴胺水平并且由此产生期望的治疗学作用的本发明化合物的量。所述量通常相应于在此所述的确定和考虑有效量的本领域熟练技术人员能力范围内的多种因素而变化。这些因素包括但不限于具体对象以及其年龄、重量、身高、一般身体条件和病史；使用的具体化合物、以及在其配制中使用的载体和选择用于它的给药途径；和进行治疗的疾病的性质和严重程度。
术语“药物组合物”是指取决于给药模式和剂型的性质，包括式(IA-F)化合物和至少一种选自以下的组分的组合物药学上可接受的载体、稀释剂、助剂、赋形剂或者煤介物，比如防腐剂、填料、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、增香剂、香料、抗菌剂、抗真菌药、润滑剂和分配剂。助悬剂的实例包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、皂土、琼脂和西黄蓍胶或者这些物质的混合物。微生物作用的预防可以通过多种抗菌剂和抗真菌药得到确保，例如帕拉贝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等。其中还可以合意地包括等渗剂，例如蔗糖和氯化钠等等。可注射药物形式的延长吸收可以通过使用延迟吸收试剂得以产生，例如，单硬脂酸铝和凝胶。适宜的载体、稀释剂、溶剂或者煤介物的实例包括水、乙醇、多元醇、其适宜的混合物、植物油(比如橄榄油)和可注射有机酯(比如油酸乙酯)。赋形剂的实例包括乳糖、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻朊酸和某些复杂硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受的”是指，在医药判断范围内，适用于与人类和低等动物接触并且不具有过度毒性、刺激和过敏反应等等，并且其对应于合理的益处/危险比例。
术语“药学上可接受的剂型”是指本发明化合物的剂型，包括，例如片剂、糖锭、粉剂、酏剂、糖浆剂、流体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳剂、液剂、粒剂、胶囊和栓剂)以及用于注射的流体制剂(包括脂质体制剂)。其工艺和制剂通常可以发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本中。
优选的实施方案本发明的另一实施方案是式(IA-IF)化合物，其中标记*的碳原子为R或者S构型。
本发明的另一实施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本发明的另一实施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或者C1-C6卤代烷基。
本发明的另一实施方案是式IA化合物，其中R3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本发明的另一实施方案是式IB化合物，其中R3为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代。
本发明的另一实施方案是式IC、ID、IE和IF化合物，其中R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9、-NR9R10的取代基取代，和其中R3为-O(苯基)或者-O(苄基)基团时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代。
本发明的另一实施方案是式IC化合物，其中R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9、-NR9R10的取代基取代。
本发明的另一实施方案是式ID化合物，其中R4为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13、-NR11R12或者-S(O)nR12，和所述-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
本发明的另一实施方案是式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，和其中R4为-(O)苯基或者-(O)苄基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
本发明的另一实施方案是式IA、IB、IC、ID和IF化合物，其中R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，其中R5、R6和R7各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基基团时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R5和R6或者R6和R7可以为-O-C(R12)2-O-。
本发明的另一实施方案是式IE化合物，其中当R5为氟、氯或者甲基时；那么R7和R6各自独立地为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2NR12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，其中R7和R6各自为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基基团时，所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，条件是R7不是氟、氯或者甲基。
本发明的另一实施方案是式IE化合物，其中R7为氟、氯或者甲基时，那么R5和R6合起来还可以为-O-C(R12)2-O-。
本发明的另一实施方案是式IE化合物，其中R5为氟、氯或者甲基时，那么R7和R6合起来还可以为-O-C(R12)2-O-。
本发明的另一实施方案是式IA-IE化合物，其中R8为H、卤素或者OR11。
本发明的另一实施方案是式IF化合物，其中R8为卤素。
本发明的另一实施方案是式IA-F化合物，其中R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者苄基，其中所述苯基或者苄基任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；或者R9和R10与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉环。
本发明的另一实施方案是式IA-F化合物，其中R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者苄基，其中所述苯基或者苄基任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本发明的另一实施方案是式LA-F化合物，其中R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或者苄基，其中所述苯基或者苄基任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；或者R11和R12与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉环。
本发明的另一实施方案是式IA-F化合物，其中R13为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者苯基；和n为0、1或者2。
本发明的另一实施方案是式IA-F化合物，其中取代基R1-R8如下表所述
表A
本发明优选的实施方案是式IA-IF化合物，其中R1为C1-C3烷基；R2为H、C1-C4烷基或者C1-C6卤代烷基。
本发明优选的实施方案是式IA、IC、ID、IE和IF化合物，其中R3为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，所述基团各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本发明优选的实施方案是式IB化合物，其中R3为-O(苯基)或者-O(苄基)基团，其任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本发明优选的实施方案是式IC、ID、IE和IF化合物其中R3为-O(苯基)或者-O(苄基)基团，并且其任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本发明优选的实施方案是式IC-IF化合物，其中R3为H。
本发明优选的实施方案是式IA、IB、IC、IE和IF化合物，其中R4为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，所述基团各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代。
本发明优选的实施方案是式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4为H。
本发明优选的实施方案是式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4为-NR11R12、-O(苯基)或者-O(苄基)，所述芳基各自任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
本发明优选的实施方案是式IE和IF化合物，其中R3和R4都是卤素。
本发明优选的实施方案是式IA、IB、IC、ID和IF化合物，其中R5、R6和R7各自为H、卤素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或者任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
本发明优选的实施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R5为氟、氯或者甲基；R6或者R7中之一为H；和R6或者R7中不是H的另一个基团为卤素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或者各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
本发明优选的实施方案是式IA、IB、IC、ID和IE化合物，其中R8为H或者卤素。
本发明优选的实施方案是式IF化合物，其中R8为卤素。
本发明优选的实施方案是式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中取代基R1-R8如下表B中所列出
表B
本发明更优选的实施方案是以下化合物，其中R1为C1-C3烷基；R2为H或者C1-C3烷基；R3为H、C1-C4烷基、-O(苯基)或者任选取代的-O(苯基)，更优选卤素；R4为H、C1-C4烷基、-O(苯基)或者任选取代的-O(苯基)，更优选卤素；R5为F、Cl或者Me，更优选-OR11，其中R11为C1-C3烷基；R6为H，或者更优选Cl、F、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或者-OR11，R11为C1-C3烷基或者-NR11R12；R7为H，或者更优选Cl、F、C1-C3烷基或者-OR11，其中R11为C1-C3烷基。
本发明进一步更优选的实施方案是以下化合物，其中R1为CH3；R2为H或者CH3；R3为H、CH3或者-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)各自任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R4为H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、-O(苯基)或者-O-CH2-苯基，其中所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)各自任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R5为H、CH3、OCH3、F或者Cl；R6为H、CH3、-OCH3、F、Cl或者CF3；R7为H、F、Cl、CH3或者OCH3；和R8为卤素。
本发明进一步更优选的实施方案是式IA-IF化合物，其中R1-R8如下
表C
也就是说，具体优选的化合物为2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-甲氧基)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-乙基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氰基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-苯基-2，7，8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-7-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-8-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-甲氧基-4-(3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-7-苯氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-甲氧基)苯氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-苄氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2-甲基-4-(3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲氧基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氰基)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-三氟甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-8-(N-甲基氨基)甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；8-(羟基)甲基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-8-磺酰胺-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-8-(N-甲基)磺酰胺-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-(3，4，5-三氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-乙酰苯胺)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；8-羟基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉腈；(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)甲醇；和2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；或者其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者其前药。
本发明进一步更优选的化合物包括选自表D的式IA-IF化合物的(+)对映异构体
本发明的另一优选方面是式(IA-F)化合物的混合物，其中式(IA-F)化合物是同位素标记的化合物，即，其中所述的一个或者多个原子被该原子的放射性同位素替换(例如，C替换为14C和H替换为3H)。这种化合物具有多种潜在的用途，例如，作为确定结合至神经递质蛋白质上可能药物的能力的标准样品和试剂。
本发明的另一方面是治疗有效量的式(IA-F)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是治疗由5-羟色胺、去甲肾上腺素或者多巴胺的降低生物利用度产生或者取决于该降低的生物利用度的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是治疗由5-羟色胺、去甲肾上腺素或者多巴胺的降低生物利用度产生或者取决于该降低的生物利用度的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或者其药学上可接受的盐和治疗有效量的5-羟色胺IA受体拮抗剂或者其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是治疗上述实施方案中提及的疾病的方法，其中所述疾病选自认知损伤、泛化性焦虑症、急性紧张病、社会恐怖症、简单恐怖症、月经前烦躁症、社交焦虑症、成年人抑郁症、饮食疾病、肥胖病、神经性厌食症、贪食症、暴食症、物质滥用病、化学品依赖症、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒瘾、安非他明成瘾、莱希-尼亨综合症、神经变性疾病、晚期黄体期综合症、嗜眠病、精神病状发怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外综合症、痉挛病、多动腿综合症、迟发性运动障碍、睡眠相关的饮食疾病、夜间进食综合症、应激性尿失禁、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病变、纤维肉瘤综合症、慢性疲劳综合症、性功能障碍、早泄和雄性阳萎。
本发明的另一方面是在此所述的治疗方法，其中使用式(IA-F)化合物的(+)-立体异构体。
本发明的另一方面是在此所述的治疗方法，其中使用式(IA-F)化合物的(-)-立体异构体。
应当理解，为了清楚起见，在上下文的独立实施方案中的描述本发明某些特征还可以组合提供于单个实施方案中。与此相反，为简便起见而描述于上下文单个实施方案中的本发明多种特征还可以单独或者以任何适宜亚组合的形式进行提供。
本发明化合物的制备根据本发明的化合物，例如原料、中间体或者产品，如在此所述或者通过应用或改变已知方法进行制备，这是指使用先前应用或者文献中所述的方法。
根据本发明有用的化合物可以通过应用或者修改已知方法进行制备，这是指应用先前使用或者描述于文献中的方法，例如，R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中所述的方法。
优选通过与过酸反应，可以将包含含有一个或者多个氮环原子的基团的式(IA-F)化合物转变成其中该基团中的一个或者多个氮环原子被氧化为N-氧化物的相应化合物，例如在约室温至回流的温度(优选高温)下，在乙酸中与过乙酸反应或者在比如二氯甲烷的惰性溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应。
在下文所述的反应中，可能需要保护在最终产品中期望存在的活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或者羧基，以避免它们不必要的参与反应。常规的保护基团可以根据标准实践进行应用，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts“Protective Groups in OrganicChemistry”John Wiley and Sons，1991；J.F.W.McOmie in“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”Plenum Press，1973。
在此提供的化合物，例如，应用下文所述(参见方案1-4)方法以及合成有机化学领域已知的方法或者本领域熟练技术人员所了解的变体进行合成。优选的方法包括但不限于以下所述的方法。
例如，本发明的式(IA-F)化合物根据方案1进行制备。用通用溴化剂(比如但不限于溴、NBS或者四丁基三溴化铵)处理式(II)的任选取代的苯乙酮，可以轻易提供期望的式(III，X＝Br)的溴代苯乙酮。该反应优选在乙酸或者二氯甲烷中进行，同时将甲醇用作三溴化物试剂的共溶剂，和反应温度为室温或者低于室温。该方法的另一实施方案将包括式(III，X＝Cl)化合物。
式(II)的苯乙酮可以市场购买到或者可以合意地经数种熟知的方法获得，包括用两个化学计量当量的甲基锂处理相应的苯甲酸中间体，如Jorgenson，M.J.(Organic Reactions，1970，18，pg.1)的综述中所详述。另外，可以用烷基-Grignard(例如，MeMgBr)或者烷基-锂(例如MeLi)亲核试剂处理相应的苯甲醛，随后通过常规氧化将其氧化成酮，如Larock，R.C.(Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989，p.604)所充分表明。
用式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-NHR1中间体处理式(III)中间体清洁地产生式(V)的烷基化产品。该烷基化反应可以在有机合成领域熟练技术人员熟知的多种条件下进行。一般的溶剂包括乙腈、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和低级醇，包括乙醇。该反应可以在0℃～高达所使用溶剂的沸点的温度下顺利进行。反应进度通常通过标准色谱和光谱方法进行确定。所述烷基化反应任选通过加入非亲核有机碱进行，所述有机碱比如但不限于吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。
式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-NHR1的R1-取代N-苄胺可以市场购买得到，或者可以由简单还原氨基化反应得到。由此，式(IV，方案1)的含羰基化合物可以在低级烷醇溶剂(优选甲醇)中，在室温或者低于室温的温度下，用H2N-R1进行处理。通常可以用碱土金属硼氢化物(优选的硼氢化钠)对所得的亚胺进行还原，从而得到期望的胺中间体。
将式(V)化合物还原成式(VI)的苄醇的工艺可以使用多种还原剂进行，包括，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、二异丁基氢化铝和氢化铝锂。该还原反应在室温或者高达所使用溶剂回流点温度的高温下进行1小时～3天时间。如果使用硼烷，可以使用其配合物，例如但不限于硼烷-甲硫醚配合物、硼烷-哌啶配合物、硼烷-四氢呋喃配合物。本领域熟练技术人员应当理解，还原剂和反应条件的优选组合需要或者可以在Larock，R.C.(Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989，p.527)中寻求教导。
通过用强酸进行短暂处理，式(VI)化合物可以环化形成本发明式IA-IF的目标化合物。适宜的酸包括但不限于浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。该反应在无溶剂存在下进行或者任选在共溶剂存在下进行，所述共溶剂比如，例如为二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷。该环化反应可以在0℃～高达所使用溶剂的回流点的温度下进行。杂环化学领域的熟练技术人员可以轻易得知这些条件，或者可以参阅Mondeshka等人的(II Farmaco，1994，49，475-480)或者Venkov等人(Synthesis，1990，253-255)中的教导。环化反应还可以通过用强Lewis酸处理式(VI)化合物而得到实现，所述Lewis酸比如，例如为一般在卤化溶剂(比如二氯甲烷)中的三氯化铝。本领域熟练技术人员应当熟知Kaiser等人(J.Med.Chem.，1984，27，28-35)和Wyrick等人(J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015)的在先教导。
通过用本领域熟练技术人员熟知的手性盐结晶方法，或者另外，可以通过使用市售手性柱的手性HPLC进行分离，式IA-IF化合物可以以光学异构纯(R)和(S)形式获得。
另外，式(V)和(VI)化合物可以如方案2所述得到。由此，在如上所述的烷基化条件(参见上文)下，可以用式H2N-R1的简单胺对式的卤代苯乙酮进行处理，从而得到式(VII)的化合物。然后，随后的烷基化反应可以通过使用式(VIII)的试剂进行，其中X表示离去基团，比如，例如但不限于卤素、甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐，从而得到式(V)的通用中间体。式(VIII)的试剂反过来可以由式(IV)的适当取代的羰基化合物经还原(参见上文)和活化反应得到。
通过在非亲核碱(比如但不限于1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶或者三乙胺)存在下，用甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯处理醇，离去基团X的活化可以得到实现。该反应通常在卤代有机溶剂(例如，二氯甲烷)中和在-78℃～高达所使用溶剂沸点的温度下进行。离去基团X的苄基活化作用还可以通过用卤素试剂(比如但不限于SO2Cl2、Cl2、PCl5、Br2、CuBr2、NBS和CBr4)处理而得到实现。实现上述转化的多种条件对于有机化学领域熟练技术人员都将是显而易见的，并且关于苄基活化可以另外参考Larock，R.C.(ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，New York，1989，p.313)。
该合成的灵活性通过另外的反应顺序可以得到进一步表明，其中可以对(VII)进行还原(参见上文)和i)如上所述用(VIII)进行烷基化，从而得到(VI)或者ii)与(IV)缩合，随后进行原位亚胺还原，同样得到(VI)。当R5＝R6＝R7＝H时和(甲基氨基甲基)苄醇衍生物可以由市场购买到。
本发明的式IA-IF化合物还可以根据方案3进行制备。在低级烷基醇溶剂中用胺H2N-R1处理适当取代的2-碘苯甲醛(或者2-溴苯甲醛)(X)，和随后如以上方案1中所述对所得的亚胺进行还原(参见上文)，得到中间体(2-I或者Br)，R2，R3PhCH2-NH-R1，当用任选取代的溴代苯乙酮对其进行处理(如(V)的合成所述，方案1)时，得到烷基化产品(XI)。
可以用强碱(比如但不限于低级烷基(C1-6)锂碱(优选t-BuLi或者n-BuLi))对式(XI)化合物进行处理，从而实现预期的卤素-金属交换，随后发生分子内Barbier环化，得到式(IA-IE，R8＝OH)化合物。惰性溶剂，比如二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或者1，4-二氧六环)等等是必需的，并且为了避免副产品，将反应温度保持在较低的温度(-78℃～-25℃)。另外，卤素-金属互换还可以在零价镍存在下得到实现，在这种情形中，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)是理想的溶剂。有机合成领域的熟练技术人员可以推测反应条件的优化组合，并且可以进一步参考Kihara等人的(Tetrahedron，1992，48，67-78)和Blomberg等人的(Synthesis，1977，p.18-30)。另外，式(IA-E，R8＝OH)化合物可以轻易得到烷基化(参见上文)，从而提供式(IA-E，R8＝OR11)化合物。最后，用卤化试剂或者明确而言氟化试剂进一步处理式(IA-E，R8＝OH)化合物，所述氟化试剂比如但不限于二乙基氨基三氟化硫(DAST)，可以轻易得到式(IA-F，R8＝F)化合物。可以进一步参考Hudlicky的综述(Organic Reactions，1985，35，p.513-637)。
本发明的式LA-F化合物还可以根据方案4进行制备。在金属催化剂和任选碱存在下，在惰性溶剂中，可以用芳基硼酸或者芳基硼酸酯对4-溴异喹啉(XII)进行处理，其中Y等于B(OH)2或者B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb为低级烷基，即C1-C6烷基，或者Ra和Rb合起来为低级亚烷基，即C2-C12亚烷基)，从而得到式(XIII)的异喹啉化合物。金属催化剂包括但不限于Cu、Pd或者Ni的盐或者膦配合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或者乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨基锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨化物(优选二(三甲代甲硅烷基)氨基钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或者三乙胺)或者芳香族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于，乙腈、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或者1，4-二氧六环)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选苯或者甲苯)或者卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选反应温度为室温至高达所使用的溶剂的沸点的温度。反应可以在常规的玻璃器皿中进行或者在多种市售并联合成器单元中进行。非市售硼酸或者硼酸酯可以由相应的任选取代的芳基卤化物，如Gao等人(Tetrahedron，1994，50，979-988)所述制备得到。
式(XIII)化合物可以经两步工艺转化为式的目标四氢异喹啉，首先使用胺与试剂R1-LG进行季铵化反应，其中LG表示适宜的离去基团，比如I、Br、O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐等等。优选该反应在卤代烷烃(优选二氯甲烷)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或者1，4-二氧六环)或者其它惰性溶剂中进行。优选该反应在室温或者低于室温的温度下进行，和反应时间为10分钟～24小时。该方法的第二步骤涉及还原成式IA-F的四氢异喹啉。优选使用弱还原剂，例如，比如为氰基硼氢钠，在酸性催化剂存在下进行，以促进该反应。有效进行该化学过程的另外教导可以参考Miller等人(Synthetic Communications，1994，24，1187-1193和Terashima等人(Heterocycles，1987，26，1603-1610)的著作。
方案1
方案2
方案3
方案4 应当理解，根据本发明有用的化合物可以含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地为R或者S构型，并且所述化合物能够围绕旋光计的偏振光平面旋转。如果化合物导致所述偏振光平面围绕逆时针方向旋转，那么认为该化合物是所述化合物的(-)立体异构体。如果化合物导致所述偏振光平面围绕顺时针方向旋转，那么认为该化合物是所述化合物的(+)立体异构体。对于本领域熟练技术人员很显然，根据本发明有用的某些化合物还可以显示几何异构现象。由此，应当理解，本发明包括上文所述的式(IA-F)化合物的单一几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。所述异构体可以通过应用或者修改已知的方法从它们的混合物中得到分离，例如色谱技术和重结晶工艺，或者它们可以由它们中间体的适当异构体单独制备。
本发明的放射性标记化合物可以通过多种本领域熟练技术人员熟知的方法进行合成，例如，使用其中含有一种或者多种放射性同位素的原料。
本发明提供含有在此所述的化合物的组合物，特别是，含有治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
此外，本发明的目的是提供具有多种活性成分(有或者没有载体)的试剂盒，它们可以一起有效用于实施本发明的新颖联合治疗。
本发明的另一目的是提供自身可以有效用于有益的联合治疗中的新颖药物组合物，因为它包括多种可以根据本发明进行应用的活性成分。
本发明还提供联用两种或者更多种可用于治疗在此所述疾病的活性成分的试剂盒或者单一包装。所述试剂盒可以提供(单独或者联用药学上可接受的稀释剂或者载体)式(IA-F)化合物和其它选自5-羟色胺IA受体拮抗剂、选择性的神经激肽-1受体拮抗剂和去甲肾上腺素前体的活性成分(单独或者联用稀释剂或者载体)。
在实践中，本发明化合物通常可以进行胃肠外、静脉内、皮下肌内注射、结肠、经鼻、腹膜内、直肠或者口服给药。
根据本发明的产品可以以允许通过最适宜路线进行给药的形式存在，并且本发明还涉及含有至少一种适用于人类药物或者兽医学药物中的根据本发明产品的药物组合物。这些组合物可以根据常规方法，利用一种或者多种药学上可接受的助剂或者赋形剂进行制备。所述助剂尤其包括稀释剂、无菌含水介质和多种无毒有机溶剂。所述组合物可以以片剂、丸剂、粒剂、粉剂、含水液剂或者混悬剂、可注射液剂、酏剂或者糖浆剂的形式存在，并且为了获得药学上可接受的制剂，可以含有一种或者多种选自包括甜味剂、调味剂、着色剂或者稳定剂的试剂。
赋形剂的选择以及活性物质在赋形剂中的含量通常根据产品的溶解性和化学性质、给药的具体模式和在药物实践中观察到的条款进行确定。例如，可以使用与润滑剂(比如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)联用的赋形剂(比如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙)和崩解剂(比如淀粉、藻朊酸)以及某些复杂硅酸盐制备片剂。为了制备胶囊，可以有利地使用乳糖和高分子量聚乙二醇。当使用含水混悬剂时，它们可以含有乳化剂和促进悬浮的试剂。还可以使用稀释剂，比如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或者其混合物。
对于胃肠外给药，使用在植物油(例如芝麻油、花生油或者橄榄油)、或者水-有机溶液(比如水和丙二醇)、可注射有机酯(比如油酸乙酯)中的根据本发明的产品的乳剂、混悬剂或者液剂以及药学上可接受的盐的无菌含水液剂。根据本发明产品的盐的液剂特别适用于通过肌内或者皮下注射进行给药。含水液剂，还包括盐的纯蒸馏水液剂，可以用于静脉内给药，条件是需要对它们的pH值进行调节、对它们进行审慎缓冲和使得它们与充分量的葡萄糖或者氯化钠等渗并且通过加热、辐照或者微孔过滤对它们进行灭菌。
含有本发明化合物的适宜组合物可以通过常规方法进行制备。例如，可以将本发明化合物溶解或者悬浮在用于雾化器或者混悬剂或者溶液气雾剂中的适宜载体中，或者可以将它们吸附在用于干粉吸入器的适宜的固体载体上。
用于直肠给药的固体组合物包括根据已知方法配制并且含有至少一种式(IA-F)化合物的栓剂。
活性成分在本发明组合物中的百分比可以改变，需要将其构造成获得适宜的剂量的比例。显然，几种单元剂型几乎可以在同时进行给药。使用的剂量由医师进行确定，这将取决于期望的治疗学作用、给药途径和治疗的持续时间以及患者的条件。对于成年人，通过吸入给药的剂量通常为约0.01～约100mg/kg体重/天，优选约0.01～约10mg/kg体重/天，通过口服给药的剂量通常为约0.01～约100mg/kg体重/天，优选0.1～70mg/kg体重/天，更特别为0.5～10mg/kg体重/天，和通过静脉内给药的剂量通常为约0.01～50mg/kg体重/天，优选0.01～10mg/kg体重/天。在各个具体情形中，其剂量将根据欲进行治疗的对象的不同因素进行确定，比如年龄、体重、一般健康状况和其它可以影响药物产品效力的特征。
为了获得期望的治疗学作用，根据本发明的产品通常可以根据需要进行给药。一些患者可能会对较高或者较低剂量迅速产生响应，并且可能发现更低的保持剂量就已足够。对于其它患者，可能需要以每天1～4次剂量的速率进行长期治疗，这根据各个具体患者的生理需求而定。通常，所述活性产品可以每天口服给药1～4次。很显然，对于其它患者，可能需要每天处方不多于一个或者两个剂量。
本发明提供了抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的化合物，由此认为它可以用于治疗由5-羟色胺、去甲肾上腺素或者多巴胺降低的利用度而引发或者取决于该降低利用度的疾病。虽然式(IA-F)化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取，但是在单个化合物中，这些抑制作用可以在相同或者极其不同的浓度或者剂量时显现出来。从而，一些式(IA-F)化合物可以以使得突触去甲肾上腺素摄取基本上可以得到抑制、但是突触5-羟色胺摄取或者多巴胺摄取基本上没有得到抑制的剂量用于治疗所述疾病，或者反之亦然。此外，一些式(IA-F)化合物可以以使得突触多巴胺摄取基本上可以得到抑制、但是突触去甲肾上腺素或者5-羟色胺摄取基本上没有得到抑制的剂量用于治疗所述疾病，或者反之亦然。并且，反之，一些式(IA-F)化合物可以以使得突触5-羟色胺摄取基本上可以得到抑制、但是突触去甲肾上腺素或者多巴胺摄取基本上没有得到抑制的剂量用于治疗所述疾病，或者反之亦然。其它式(IA-F)化合物以使得突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取基本上得到抑制的剂量治疗所述疾病。
测试化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的浓度或者剂量通过使用标准测定法和本领域普通技术人员熟知和认知的工艺可以轻易得到确定。例如，在大鼠中，具体剂量的抑制程度可以通过Dudley等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)的方法得到确定，其全文在此引入作为参考。
治疗有效抑制剂量是有效基本上抑制突触去甲肾上腺素摄取、突触多巴胺摄取或者突触5-羟色胺摄取或者抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取中两种或者更多种突触摄取的剂量。所述治疗有效抑制剂量可以由本领域熟练技术人员通过使用常规的范围发现工艺和在如上所述的测试系统中获得类似结果轻易得到确定。
相对于其它可以用于治疗类似疾病的化合物，本发明化合物提供了特别有益的治疗指数。并不意图通过理论进行限定，可以确信上述结论，这至少部分是因为一些化合物具有更高的结合亲合性，例如相对于其它神经化学品针对的转运蛋白(例如多巴胺转运蛋白(“DAT”)和5-羟色胺转运蛋白(“SERT”))，它们对去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)具有选择能力。
结合亲合性可以通过多种本领域普通技术人员熟知的方法进行表明，包括但不限于在下文实施例部分所述的方法。简要而言，例如，将表达转运蛋白的细胞(例如HEK293E细胞)含蛋白提取物与该蛋白质的放射性同位素标记的配体一起进行培养。在其它蛋白配体(例如，本发明化合物)存在下，放射性配体与蛋白质的结合是可逆的；所述可逆性，如下所述，提供了测量化合物对蛋白质结合亲合性(Ki)的方法。化合物的较高Ki值表示该化合物比具有较低Ki值的化合物对蛋白质有较差的结合亲合性；反之，较低的Ki值表现出更强的结合亲合性。
据此，化合物对蛋白质的选择性差异通过以下进行表明，选择性更强的化合物对蛋白质的Ki值较低，和选择性较差的化合物对蛋白质的Ki值较高。由此，化合物对蛋白质A与对蛋白质B的Ki值比例越高，说明化合物对后者的选择性比对前者的选择性越强(对于该化合物，前者具有较高的Ki和后者具有较低的Ki)。在此提供的化合物在治疗期间诱发较少的副作用，这些因为它们对于去甲肾上腺素转运蛋白具有选择性，这可以通过它们结合NET的Ki与结合其它转运蛋白(例如DAT和SERT)的Ki的比例得到表明。通常，一些本发明化合物的DAT/NET Ki比例至少为约2∶1；并且，通常SERT/NET的比例是至少约20∶1。
此外，化合物在NE和DA转运蛋白处的活性体内评价，例如，通过确定它们预防四苯纳嗪(TBZ)的镇静作用的能力进行确定(参见，例如，G.Stille，Arzn.Forsch 14534-537，1964，其全部内容在此引入作为参考)。将随机化和编码的测试化合物剂量给药至小鼠，然后将剂量四苯纳嗪给药至小鼠。然后，在药物给药之后的特定时间间隔时，对动物对四苯纳嗪-诱发的探测损失和眼睑下垂进行测定。
探测活性，例如，通过将动物置于圆圈中心，然后测定动物贯穿圆圈周边的时间进行测定，通常，动物贯穿周边的时间越长，探测活性的损失就越大。此外，如果动物的眼睑至少闭合50％，那么就认为该动物眼睑下垂。预期大于95％的对照(赋形剂处理的)小鼠会表现出探测损失和眼睑下垂；然后，将与化合物相关的活性计算为小鼠不能响应四苯纳嗪挑战剂量的百分比，同时预期治疗更为有效的化合物在降低探测行为损失和眼睑下垂方面表现更好。
据此，通过给药所述对象在此提供的剂量药物组合物，本发明提供了治疗患有多种疾病的对象的方法。所述疾病包括但不限于认知损伤、泛化性焦虑症、急性紧张病、社会恐怖症、简单恐怖症、月经前烦躁症、社交焦虑症、成年人抑郁症、饮食疾病、肥胖病、神经性厌食症、贪食症、暴食症、物质滥用病、化学品依赖症、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒瘾、安非他明成瘾、莱希-尼亨综合症、神经变性疾病、晚期黄体期综合症、嗜眠病、精神病状发怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外综合症、痉挛病、多动腿综合症、迟发性运动障碍、睡眠相关的饮食疾病、夜间进食综合症、应激性尿失禁、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病变、纤维肉瘤综合症、慢性疲劳综合症、性功能障碍、早泄和雄性阳萎。在此提供的化合物特别可以用于治疗这些疾病和其它疾病，这至少部分是由于相对于其它神经化学品的转运蛋白，它们具有以更强的亲合性选择性地结合某些神经化学品的转运蛋白的能力。
本发明化合物、它们的制备方法和它们的生物活性将通过以下实施例的测试得到更清楚地表明，这些实施例仅仅是例证性的，不应当认为其将本发明限定于该范围内。
实施例列于下表I中的化合物通过上述方法进行制备。制备2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例1)、2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例4)、2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例6)、2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例28)、4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例70)、4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例78)和4-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例80)的具体反应和处理条件给于下表中。

表I
表I实施例的盐形式的脚注a-单盐酸盐b-单马来酸盐c-单盐酸盐.0.2水合物d-单富马酸盐e-游离碱-质谱表示分子离子f-单盐酸盐.0.25水合物g-单盐酸盐.0.10水合物h-单盐酸盐.0.75水合物i-1.5富马酸盐.0.25水合物j-单富马酸盐.0.5乙醚k-单氢溴酸盐.0.25水合物l-单盐酸盐.0.33水合物m-单富马酸盐.0.25水合物n-单氢溴酸盐o-单马来酸盐.0.25水合物p-单盐酸盐.0.5水合物
q-0.25水合物r-单马来酸盐.0.25水合物.0.13乙醇s-单硫酸盐t-二盐酸盐.0.5水合物u-二马来酸盐实施例12，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A在0℃下，在氮气中，在甲醇(16ml)中对间-甲苯甲醛(500mg，4.16mmol)和γ-(甲基氨基甲基)苄醇(630mg，4.16mmol)和乙酸(0.5ml)溶液进行搅拌，同时将氰基硼氢钠(784mg，12.5mmol)分成小份加入其中。在0℃下将上述反应混合物搅拌5分钟，和在环境温度下将其搅拌两天。用2N氢氧化钠将上述反应混合物的pH值调节为12、用水稀释并且用乙醚对其进行提取(3×)。合并的有机提取物用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并且在真空中将溶剂除去，从而得到期望的中间体(1.24g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.35(m，9H)，4.73-4.77(m，1H)，3.71(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝13.0Hz，1H)，2.46-2.67(m，2H)2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；CI MS m/z＝256[C17H21NO+H]+.
步骤B在二氯甲烷(208ml)中对得自于步骤A的产品(1.24g，4.90mmol)进行搅拌，并且在3分钟时间内通过滴加浓硫酸(98％，10ml)对其进行处理。搅拌20分钟之后，用冰屑对反应进行稀释并且用25％氨水溶液对其进行碱化。用二氯甲烷对上述反应混合物进行提取(3×)，将有机提取物合并、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。通过用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱的柱色谱法对其进行纯化，从而得到期望的四氢异喹啉(0.23g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，5H)，6.87-6.89(m，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.72(d，J＝14.8Hz，1H)，3.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.96-3.10(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H).
步骤C用醚制HCl的甲醇溶液(5ml)对得自于步骤B的产品(0.23g)进行处理，从而得到沉淀。在真空中将溶剂和过量HCl除去，并且在乙醇/乙醚中对所得固体进行重结晶，从而得到为白色固体的目标化合物的HCl盐(0.21g)。
mp 245-250℃；1H NMR(CD3OD)δ6.86-7.40(m，7H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52-4.64(m，3H)，3.72-3.88(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.08(s，3H)，2.32(s，3H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)□130.6，130.3，129.1，127.8，59.3，56.8，44.5，44.0，21.1；IR(KBr)2937，2474，1454，701cm-1；CI MS m/z＝238[C17H19N+H]+.计算C17H19N-HClC，74,57；H，7.36；N，5.12.实测C，74.20；H，7.34；N，4.82.
实施例42，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A在室温下，在甲醇(20ml)中，用甲胺(40％水溶液，1.39ml，18.0mmol)对间-甲苯甲醛(1.66g，14.0mmol)进行处理。将上述反应搅拌20分钟并且通过分份加入硼氢化钠(0.26g，7.0mmol)对其进行处理。将上述反应搅拌1小时并且用3’-氟-2-溴苯乙酮(3.0g，14.0mmol)对其进行处理，随后在室温下将其搅拌45分钟。最后，通过分份加入硼氢化钠(0.52g，14.0mmol)对上述反应进行处理，并且将其持续搅拌过夜。用水(100ml)对上述反应进行稀释并且用二氯甲烷(3×100ml)进行提取。合并的有机提取物用盐水洗涤并且用无水硫酸钠进行干燥，随后对其进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱的硅胶上通过柱色谱法对其进行纯化，从而得到为黄色油的氨基醇(4.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.30(m，7H)，4.73(t，J＝6.0Hz，1H)，3.60(ABq，JAB＝14.0Hz，2H)，2.55(d，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)；CI MS m/z＝274[C17H20NFO+H]+.
步骤B在二氯甲烷(100ml)中对得自于步骤A的产品(1.0g，4.0mmol)进行搅拌，并且在3分钟时间内通过滴加浓硫酸(98％，7.0ml)对其进行处理。搅拌1小时之后，用冰屑对反应进行稀释并且用25％氨水溶液对其进行碱化。用二氯甲烷对上述反应混合物进行提取(3×100ml)，将有机提取物合并、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。通过用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱的柱色谱法对其进行纯化，从而得到为黄色油的期望四氢异喹啉。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89-7.00(m，5H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.02(m，1H)，2.56(m，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)；CIMS m/z＝256[C17H18NF+H]+.
步骤C使得自于步骤B的产品经受手性HPLC分离，使用ChiralTechnologies ChiracelAD柱(5cm×50cm)，用己烷/异丙醇(9/1)洗脱，从而以洗脱顺序得到(R)、[α]25D-16.3(c＝0.498，MeOH)和(S)，[α]25D+16.3(C＝0.476，MeOH)对映异构体。用马来酸(1.0当量)对(S)-(+)对映异构体进行处理，对所得马来酸盐进行过滤并且将其干燥至恒重。(S)-(+)-2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐mp 172-173.5℃。
实施例62，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A在室温下，在甲醇(40ml)中，用甲胺(40％水溶液，3.36ml，43.0mmol)对间-甲苯甲醛(4.0g，33.0mmol)进行处理。将上述反应搅拌20分钟并且通过分份加入硼氢化钠(0.64g，33.0mmol)对其进行处理。将上述反应搅拌1小时并且用4’-氟-3’-甲基-2-溴苯乙酮(7.69g，33.0mmol)对其进行处理，随后在室温下将其搅拌45分钟。最后，通过分份加入硼氢化钠(1.0g，33mmol)对上述反应进行处理，并且将其持续搅拌过夜。用水(100ml)对上述反应进行稀释并且用二氯甲烷(3×100ml)进行提取。合并的有机提取物用盐水洗涤并且用无水硫酸钠进行干燥，随后对其进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱的硅胶上通过柱色谱法对其进行纯化，从而得到为黄色油的氨基醇(65.3g)；CI MSm/z＝286[C18H22NFO+H]+。
步骤B将得自于步骤A的产品(0.52g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，并且通过滴加浓硫酸(98％，3ml)对其进行处理。在室温下将上述反应搅拌过夜，然后用冰屑对其进行稀释并且用25％氨水对其进行碱化。用二氯甲烷(3×50ml)对上述反应混合物进行提取，将有机提取物合并、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。通过用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱的柱色谱法对其进行纯化，从而得到期望的四氢异喹啉(0.08g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87-7.00(m，5H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.01(m，1H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H).2.29(s，3H)，2.23(s，3H)；CI MS m/z＝270[C18H20NF+H]+.
实施例282，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A在0℃下，在氮气下，通过滴加2-氟-3-甲基苄基溴(1.0g，4.9mmol)的乙腈(25ml)溶液，对γ-(甲基氨基甲基)苄醇(745mg，4.9mmol)和三乙胺(0.79ml，5.66mmol)的乙腈(45ml)溶液进行处理。在0℃下将上述反应搅拌1小时，然后在室温下将其搅拌1.5小时，随后用水进行稀释并且用二氯甲烷对其进行提取(3×)。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩，从而得到烷基化产品(1.35g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.23(m，5H)，7.08-7.17(m，2H)，6.97-7.06(m，1H)，4.71-4.82(m，1H)，3.79(d，J＝13.1Hz，1H)，3.62(d，J＝13.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H).
步骤B用硫酸(3.7ml)对得自于步骤A的产品(0.5g，1.8mmol)进行处理，并且如实施例1步骤B所述通过柱色谱法对其进行纯化，从而得到为油的期望产品(0.33g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.06-7.37(m，5H)，6.88(t，J＝7.8Hz，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，4.18-4.27(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，2.94-3.04(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，2.22(s，3H).
步骤C如实施例1步骤C所述，用醚制HCl对得自于步骤B的产品(0.33g，1.3mmol)进行处理，从而得到预期的盐酸盐(0.30g)。
mp 215-216℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.44(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67-4.78(m，1H)，4.42-4.62(m，2H)，3.77-3.88(m，1H)，3.55(t，J＝12.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.26(s，3H)；IR(KBr)3432，2954，2376，1497，1457，1216，1043，704cm-1；CI MSm/z＝256[C17H18NF+H]+.计算C17H18NF-HClC，69.98；H，6.56；N，4.80.实测C，69.64；H，6.49；N，4.65.
实施例704-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A在氮气气氛下，在-78℃下，在5分钟时间内，将甲基溴化镁滴加加入到搅拌的4-氯-3-氟苯甲醛(10.86g，68.5mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。搅拌15分钟之后，将冷却浴除去并且使得该溶液升温至室温。将其搅拌3小时之后，在搅拌的同时，将上述溶液缓缓倾倒入饱和氯化铵溶液(100ml)中，然后用水(50ml)进行稀释并且用乙醚进行提取。所得有机提取物用水和饱和氯化钠溶液进行洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为透明黄色油的苄基化醇(11.89g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，4.83-4.92(m，1H)，2.01(d，J＝3.6Hz，1H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)，CI MS m/z＝175[C8H8ClFO+H]+.
步骤B在氮气下，通过套管将得自于步骤A的产品(9.0g，52.0mmol)的无水二氯甲烷(60ml)溶液加入到0℃的在氮气下搅拌的氯铬酸吡啶(16.7g，77.0mmol)和硅藻土(15g)的无水二氯甲烷(150ml)悬浮液中。搅拌26小时之后，用乙醚(300ml)对所得多相混合物进行稀释，将其搅拌1小时，然后对其进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且在用己烷/乙酸乙酯(9/1)洗脱的硅胶(60g)上通过柱色谱法对所得挥发性产品进行纯化，从而以定量粗产率得到期望的苯乙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.75(m，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，2.60(s，3H)，CI MS m/z＝173[C8H6ClFO+H]+.
步骤C在氮气下，在甲醇/二氯甲烷(1/3，240ml)中，用四丁基三溴化铵(25.5g，52.9mmol)对得自于步骤B的产品(52mmol)进行处理。在室温下搅拌3天之后，在真空中将溶剂除去，将所得残余物溶于乙醚(200ml)中、用水(4×50ml)洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在用己烷/乙酸乙酯(30/1)洗脱的硅胶(120g)上通过柱色谱法对其进行纯化，从而得到为结晶固体的期望γ-溴苯乙酮(6.23g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.81(m，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，4.39(s，2H)；CI MS m/z＝251[C8H5BrClFO+H]+.
步骤D在氮气下，将甲胺(40wt％水溶液，18.0mmol)加入到进行搅拌的苯甲醛(1.8g，17mmol)的甲醇(20ml)溶液中。在室温下搅拌10分钟之后，将该溶液冷却至0℃并且通过分份加入硼氢化钠(0.32g，8.5mmol)对其进行处理。将上述反应搅拌15分钟，将其升温至室温并且再另外将其搅拌1小时，此时将得自于步骤C的产品(4.3g，17mmol)加入其中。将上述反应搅拌1小时、冷却至0℃并且再次用硼氢化钠(0.32g，8.5mmol)进行处理，将其搅拌过夜，同时将其升温至室温。所得溶液用水进行稀释(100mL)，并且用二氯甲烷(3×50mL)进行提取。所得有机提取物用无水硫酸钠进行干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到为透明黄色油的期望产品(1.77g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.39(m，6H)，7.17(dd，J＝1.8，10.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝5.8，8.2Hz，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，1H)，2.45-2.57(m，2H)，2.32(s，3H)，CI MS m/z＝294[C16H17ClFNO+H]+.
步骤E在室温下，在浓硫酸(4.0ml)和二氯甲烷(40ml)中，对得自于步骤D的产品(1.77g，6.0mmol)进行搅拌15分钟。将该反应倾倒在冰上、用浓氨水对其进行碱化并且用乙醚对其进行提取。合并的醚提取物用硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到为浑浊黄色油的粗产品(1.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06-7.22(m，3H)，6.92-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，4.28(t，J＝6.7Hz，1H)，3.77(d，J＝15.1Hz，1H)，3.70(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.6，11.9Hz，1H)，2.62(dd，J＝8.0，11.5Hz，1H)，2.46(s，3H).
步骤F在甲醇(20ml)中，用醚制HCl(1.0M，12.0ml，12.0mmol)对得自于步骤E的产品(1.7g，6.0mmol)进行处理，从而得到沉淀。在真空中将溶剂和过量HCl除去，并且在甲醇/乙醚中对所得固体进行重结晶，从而得到为白色固体的目标化合物的HCl盐(1.1g)。
mp 230-235℃；1H NMR(CD3OD)δ7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.18(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.3，11.3Hz，1H)，4.59(bs，2H)，3.87(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.56(t，J＝11.8Hz，1H)，3.08(s，3H)；IR(Kbr)3448，2928，2365，1491，1060，747cm-1；CI MS m/z＝276[C16H15NClF+H]+；计算C16H15NClF-HClC，61.55；H，5.17；N，4.49.实测C，61.20；H，5.07；N，4.32.
步骤G使用己烷/异丙醇(9/1)洗脱的Chiral TechnologiesChiracelOD柱(2cm×20cm)，对得自于步骤E的产品进行手性HPLC分离，从而按洗脱顺序得到(S)和(R)对映异构体。用马来酸(1.0当量)对各个对映异构体进行处理，对所得马来酸盐进行过滤并且将其干燥至恒重。(S)-(+)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐mp 171-172℃；[α]25D+16.0(c＝0.200，甲醇)。(R)-(-)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐mp171-172℃；[α]25D-15.5(c＝0.200，甲醇)。
实施例784-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A在室温下，在氮气中，用乙酸(250ml)和溴(8.23ml，160.0mmol，13ml乙酸溶液)对3，4-二氟苯乙酮(25.0g，160.0mmol)进行处理。在室温下将此反应搅拌1小时并且在真空中对其进行浓缩，从而除去乙酸。将所得残余物悬浮在饱和碳酸钠溶液中并且用二氯甲烷提取几次。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到为黄色结晶固体的期望溴苯乙酮衍生物(37.0g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.32(m，1H)，4.39(s，2H).
步骤B将得自于步骤A的产品(37.0g，158.0mmol)溶于二氯甲烷(290ml)中，并且将其滴加加入到N-苄基-N-甲胺(20.3ml，158.0mmol)和三乙胺(22.0ml，158.0mmol)的二氯甲烷(312ml)溶液中。在0℃下加入45分钟，然后将其升温至室温并且再另外将其搅拌4小时。用水(300ml)对上述反应进行稀释并且用二氯甲烷对其进行提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩。在用己烷/乙酸乙酯(7/3)洗脱的硅胶(600g)上通过柱色谱法对所得产品进行纯化，从而得到为透明浅褐色油的期望烷基化产品(30.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.73(m，2H)，7.35-7.15(m，6H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H).
步骤C将得自于步骤B的产品(15.0g，54.0mmol)溶于甲醇(65ml)中，在冰浴中对其进行淬火并且用硼氢化钠(1.38g，36.0mmol)对其进行处理。在0℃下将上述反应搅拌1小时，然后在室温下将其搅拌1小时，随后用水将其猝灭并且用二氯甲烷对其进行提取。合并的有机提取物用硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而直接得到为黄色油的纯苄基醇(14.4g)。
1HNMR(300MHz.CDCl3)δ7.38-7.00(m，8H)，4.67(t，J＝7.0Hz，1H)，3.74和3.35(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H).计算C16H17N1O1F2C，69.30；H，6.19；N，5.05.实测C，68.94；H，6.21；N，4.94.
步骤D在室温下，在浓硫酸(27.0ml)和二氯甲烷(333ml)中，将得自于步骤C的产品(14.4g，52.0mmol)搅拌15分钟。将该反应倾倒在冰上、用浓氨水对其进行碱化并且用乙醚对其进行提取。合并的醚提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩。在用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱的硅胶上通过柱色谱法对上述所得产品进行纯化，从而得到纯四氢异喹啉(11.4g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.36(m，1H)，6.83-7.20(m，6H)，4.20(t，J＝6.3Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.95(dd，J＝5.4，11.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，2.41(s，3H).
步骤E如实施例1步骤F所述，用醚制HCl对得自于步骤D的产品(0.8g，3.0mmol)进行处理，从而得到预期的盐酸盐(0.6g)。Mp 200℃(sublimed)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24-7.39(m，4H)，7.14-7.23(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，11.4Hz)，4.58(s，2H)，3.85(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.54(t，J＝11.8Hz，1H)，3.07(s，3H)；IR(KBr)3448，2932，2549，1512，1465，1276，742cm-1；CI MSm/z＝260[C16H15NF2+H]+.计算C16H15NF2-HCl-0.25H2OC，64.00，H，5.54；N，4.66.实测C，64.11；H，5.30；N，4.62.
步骤F使用用己烷/异丙醇(9/1)洗脱的Chiral TechnologiesChiracelOD柱(2cm×20cm)，对得自于步骤D的产品进行手性HPLC分离，从而按洗脱顺序得到(S)和(R)对映异构体。用马来酸(1.0当量)对各个对映异构体进行处理，对所得马来酸盐进行过滤并且将其干燥至恒重。(S)-(-)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐mp 138-139℃；[α]25D-2.6(c＝0.366，甲醇)。(R)-(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐mp 138-139℃；[α]25D+2.5(c＝0.386，甲醇)。
实施例804-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A在氮气下，将四丁基三溴化铵(18.6g，38.6mmol)加入到搅拌的3，5-二氟苯乙酮(6.0g，38.6mmol)的甲醇/二氯甲烷(1/3，180ml)溶液中。在室温下将其搅拌72小时之后，在真空中将溶剂除去。将所得残余物溶于乙醚(200ml)中、用水(4×50ml)洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到α-溴苯乙酮和相应的二甲基缩酮的混合物(9.0g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，7.08(m，1H)，4.39(s，2H).
步骤B向得自于步骤A的产品混合物(3.5g，14.7mmol)和N-甲基-N-苄胺(1.8g，14.7mmol)的二氯甲烷(15ml)混合物中加入二异丙基乙胺(3.0ml，17mmol)。在室温下将上述反应搅拌5.5小时，然后用水洗涤并且用无水硫酸钠对其进行干燥。在过滤和在真空中进行浓缩之后，在用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脱的硅胶(140g)上通过柱色谱法对所得物质进行纯化，从而得到为橙色油的期望烷基化产品(1.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，7.33(m，5H)，7.00(m，1H)，3.69(s，2H)，3.66(s，2H)，2.36(s，3H).
步骤C将得自于步骤B的产品(1.1g，4.0mmol)溶于甲醇中，在冰浴中对其进行淬火并且用硼氢化钠(0.1g，2.7mmol)对其进行处理。在0℃下将上述反应搅拌1小时，然后在室温下将其搅拌1小时，随后用水将其猝灭并且用二氯甲烷对其进行提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到为橙色油的苄基醇(0.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.90-6.82(m，1H)，6.70-6.60(m，1H)，4.70(m，1H)，3.73(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52(d，J＝14.0Hz，1H)，2.55-2.40(m，2H)，2.29(s，3H).
步骤D在室温下，在浓硫酸(1.5ml)和二氯甲烷(10ml)中，将得自于步骤C的产品(0.4g，1.4mmol)搅拌15分钟。将该反应倾倒在冰上、用浓氨水对其进行碱化并且用乙醚对其进行提取。合并的醚提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩。在用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脱的硅胶(15g)上通过柱色谱法对其进行纯化，从而得到目标化合物(70mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.07(m，4H)，6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，6.77-6.62(m，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，1H)，3.66(d，J＝2.0Hz，2H)，2.95(dd，J＝5.0，6.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝6.0Hz，7.0Hz，1H)，2.41(s，3H).
步骤E用在甲醇(1.4ml)中的醚制HCl(1.0M，0.6ml，0.6mmol)对得自于步骤D的产品(70mg，0.27mmol)进行处理，从而得到沉淀。在真空中将溶剂和过量HCl除去，并且在甲醇/乙醚中对所得固体进行重结晶，从而得到为白色固体的目标化合物的HCl盐(53mg)。
mp 230-233℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.28(m，3H)，6.99-6.90(m，4H)，4.67(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，4.58(bs，1H)，3.87(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)2931，2473，1625，1598，1462，1119cm-1；CI MS m/z＝260[C16H15F2N+H]+；计算C16H15F2N-HCl-0.1H2OC，64.58；H，5.49；N，4.71.实测C，64.45；H，5.43；N，4.49.
实施例85(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A将硝基甲烷(1.6mL，30mmol)滴加加入到四丁基氟化铵(7.5mmol)的无水THF(20mL)的冰冷溶液中。将3，5-二氟苯甲醛(2.85g，20.1mmol)的无水THF(5mL)溶液滴加加入其中。然后，将三乙胺(2.8mL，20mmol)滴加加入其中。将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.54g，30.1mmol)的无水THF(15mL)溶液滴加加入其中，从而形成白色沉淀。在0℃下将上述反应搅拌30分钟，然后对其进行过滤。用醚/己烷对所得固体进行洗涤。用水对所得滤液进行洗涤(2×)。所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且在减压下对其进行浓缩，从而得到黄色油。在用30％EtOAc/己烷洗脱的硅胶(300g)上通过柱色谱法对上述所得黄色油进行纯化，从而得到为无色油的产品化合物(2.65g，65％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.98-6.95(m，2H)，6.80(tt，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.56-4.53(m，2H)，3.00(d，J＝2.9Hz，1H).
步骤B在40psig压力下，将得自于步骤A的产品(2.35g，11.6mmol)和氧化铂(0.20g)的绝对乙醇(20mL)浆液氢化4小时。将上述反应滤过硅藻土塞，另外用绝对乙醇对该塞进行洗涤。在真空中将溶剂除去，从而得到为白色固体的胺产品(1.97g，98％)。
mp 54-58℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.01-6.98(m，2H)，6.87-6.81(m，1H)，4.70(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.0，8.2Hz，1H).
步骤C在氮气下，将3-甲基苯乙酮(1.36g，10.1mmol)和得自于步骤B的产品(1.75g，10.1mmol)的甲苯(20mL)溶液加热回流4小时，同时共沸除去水。在真空中将甲苯除去，从而得到橙色油。向上述所得橙色油的甲醇(10mL)冰冷溶液中加入NaBH4(0.44g，12mmol)。在0℃下将该反应搅拌1小时，然后在4小时时间内使其缓缓升温至室温。在减压下对上述反应进行浓缩。将所得残余物吸收在水中并且用醚对其进行提取(3×)。合并的有机提取物用Na2SO4进行干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到为黄色油的非对映异构体混合物产品(3.00g，＞100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.18(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，6.70-6.64(m，1H)，4.69-4.45(m，1H)，3.81-3.67(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.58-2.40(m，1H)，2.34(s，3H)，1.39-1.36(m，3H).
步骤D将浓H2SO4(12.0mL)加入到搅拌的得自于步骤C的粗产品(3.00g，10.3mmol)的CH2Cl2(105mL)冰冷溶液中。搅拌15分钟之后，将上述混合物倾倒在冰上、用过量浓NH4OH使其成为强碱性并且用Et2O对其进行提取(2×)。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂除去。在用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷、然后用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶(145g)上通过柱色谱对所得残余物(1.75g)进行纯化，从而得到为黄色油的产品，为非对映异构体混合物(426mg，15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04-6.61(m，6H)，4.22-3.99(m，2H)，3.49-3.29(m，1H)，3.19-2.92(m，1H)，2.34-2.32(m，3H)，1.52-1.47(m，3H).
步骤E将甲醛(37wt％，0.70mL，9.4mmol)加入到得自于步骤D的产品(426mg，1.56mmol)的甲醇(16mL)溶液中。1.5小时之后，将Raney镍(0.51g)加入其中，并且在35psig压力下，使该反应氢化21小时。将上述反应滤过硅藻土垫片，用甲醇对该垫片进行洗涤。在真空中对所得滤液进行蒸发，从而得到乳状液体，用醚对该液体进行提取。所得醚提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂除去。在用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脱的硅胶(150g)上通过柱色谱法对所得残余物(392mg)进行纯化，从而得到为无色油的期望化合物(82mg，18％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(s，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78-6.61(m，4H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.65(q，J＝6.6Hz，1H)，3.04-2.86(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H).
步骤F将1M HCl的醚溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加加入到搅拌的得自于步骤E的产品(82mg，0.28mmol)的甲醇(3mL)溶液中。30分钟之后，在真空中将溶剂和过量HCl除去，沉淀从醚中析出，将其超声处理30分钟。通过过滤对灰白色固体进行分离，然后在室温下，在真空中将其干燥24小时，从而得到为灰白色固体的产品(78mg，83％)。mp 194-197℃(发生分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14-7.12(m，2H)，7.00-6.81(m，4H)，4.65-4.59(m，2H)，3.66-3.64(m，2H)，3.03(s，3H)，2.35(s，3H)，1.75(d，J＝6.5Hz，3H)；IR(KBr)2928，2480，1624，1599，1464，1119，975，859cm-1；CI MS m/z＝288[C18H19F2N+H]+；HPLC＞99％，tr＝16.96min；计算C18H19F2N-HCl-0.25H2OC，65.85；H，6.29；N，4.27.实测C，65.98；H，6.12；N，4.16.
实施例89(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺的制备步骤A在室温下，将甲胺(15.3mL，40％水溶液，177mmol)加入到搅拌的3-氟苯甲醛(20.0g，161mmol)的甲醇(150mL)溶液中。搅拌6小时之后，将上述反应冷却至0℃，然后将NaBH4(6.10g，161mmol)分份加入其中。将冷却浴除去，将上述反应升温至室温并且将其搅拌16.5小时。用H2O将上述反应猝灭，用2N HCl小心翼翼地对其进行酸化，然后用CH2Cl2进行提取(3×)。然后，用6 NNaOH对水相进行碱化，随后用CH2Cl2对其进行提取(4×)。将后面的有机提取物合并，用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩，从而得到为澄清油的产品(21.51g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.14-6.98(m，2H)，3.80(s，2H)，2.45(s，3H)，1.47(br s，1H).
步骤B在室温下，在N2中，将三乙胺(8.40mL，60.0mmol)加入到搅拌的得自于步骤A的产品(8.35g，60.0mmol)和苯甲酰甲基(phenacyl)溴化物(11.94g，60.0mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。搅拌18小时之后，用H2O/6N NaOH的10∶1混合物(33mL)将上述反应猝灭，所得有机层用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂蒸发，从而得到为黄色油的粗产品(17.08g，理论＝15.44g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.94(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.30-7.21(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，3.85(s，2H)，3.79(s，2H)，2.39(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)3055，2925，2850，1682，1598，1490，1450，1266，1225，738，703cm-1；CI MS m/z＝258[C16H16FNO+H]+.
该物质不需进一步处理即可使用。
步骤C在N2下，将硼氢化钠(4.54g，120mmol)分份加入到搅拌的冷却至0℃的得自于步骤B的产品(17.1g，-60.0mmol)的甲醇(150mL)溶液中。在室温下搅拌4.5小时之后，用H2O(300mL)对上述反应进行稀释并且用CH2Cl2进行提取(4×)。将有机提取物合并、用饱和NaCl溶液洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂蒸发。使用二氧化硅(200g)并且用50％EtOAc/己烷洗脱，对所得残余黄色油(15.81g)进行色谱分离，从而得到为黄色油的产品(14.81g，2步骤的产率95％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.22(m，7H)，7.15-7.01(m，2H)，4.75(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝13.3Hz，1H)，3.64(d，J＝13.3Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.33(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)3062，2849，1587，1491，1455，1333，1266，1228，1094，1062，1023，897，877，758，738，701cm-1；CI MS m/z＝260[C16H18FNO+H]+.
步骤D将浓硫酸(24mL)滴加加入到搅拌的使用冰水浴冷却至0℃的得自于步骤C的产品(14.8g，57.1mmol)的CH2Cl2(280mL)溶液中。加入完成之后，将冰水浴除去，在室温下将该反应剧烈搅拌20分钟。然后，将上述反应倾倒入冰/水混合物(400mL)中，并且用浓NH4OH溶液将所得混合物碱化至pH～10。用CH2Cl2对所得水层进行提取(3×)。将有机提取物合并、用饱和NaCl溶液/1N NaOH的2∶1混合物洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。使用二氧化硅(450g)并且用33％EtOAc/己烷洗脱，对所得残余物(13.91g)进行色谱分离，从而得到为黄色油的产品(12.66g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.15(m，5H)，7.08-6.98(m，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.66(d，J＝7.7Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.53(d，J＝15.6Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.4，5.6，1.1Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，2.47(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)2941，2782，1583，1494，1468，1457，1378，1248，1139，1040，887，792，764，736，701cm-1；CI MS m/z＝242[C16H16FN+H]+.
步骤E在N2下，将叔丁基锂(30mL，1.7M戊烷溶液，50.5mmol)滴加加入到搅拌的冷却至-60℃的得自于步骤D的产品(5.50g，22.8mmol)和TMEDA(7.6mL，50.2mmol)的Et2O(120mL)溶液中。搅拌45分钟之后，将DMF(7.0mL，91.2mmol)加入其中，并且在-60℃下将上述反应混合物搅拌1.5小时。用甲醇(10mL)将上述反应猝灭、将其升温至室温和然后用H2O(200mL)进行稀释和用CH2Cl2对所得水层进行提取(4×)。合并的CH2Cl2提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩。使用二氧化硅(350g)并且用33％EtOAc/己烷洗脱，对所得残余物(9.05g)进行色谱分离，从而得到为棕色油的产品(1.21g，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19-7.10(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.31-4.23(m，1H)，3.90(d，J＝15.8Hz，1H)，3.58(d，J＝15.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.9，5.6，1.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，2.49(s，3H)；CI MS m/z＝270[C17H16FNO+H]+步骤F在室温下，将甲胺(0.05mL，40％水溶液，0.62mmol)加入到搅拌的不纯醛147(0.15g，～0.57mmol)的甲醇(3mL)溶液中。搅拌6小时之后，将反应冷却至0℃，然后将NaBH4(0.022g，0.57mmol)加入其中。将冷却浴除去，将反应升温至室温并且将其搅拌18小时。用H2O将反应猝灭并且用CH2Cl2对其进行提取(4×)。将有机提取物合并、用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。使用二氧化硅(10g)和用88∶12∶1 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH洗脱，对所得残余物(0.18g)进行色谱分离，从而得到为棕色油的甲胺147(0.10g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.12(m，5H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.52(d，J＝15.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，5.6，0.9Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝285[C18H21FN2+H]+.
步骤G在室温下，将醚制HCl溶液(1.80mL，1N，1.80mmol)加入到得自于步骤F的产品(0.10g，0.35mmol)的甲醇(0.5mL)和Et2O(5mL)溶液中，从而导致形成灰白色固体。将上述固体分离，然后在MeOH/Et2O(3×)中对其进行重结晶，并且在真空中对其进行干燥(54℃)，从而得到为亮绿色固体的盐(0.083g，66％)。
mp185-205℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.24(m，6H)，6.86-6.78(m，1H)，4.80-4.50(m，3H)，4.29(s，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.15(s，3H)，2.76(s，3H)；IR(KBr)3422，2956，2698，1635，1497，1456，1218，1032，895，770，703，560cm-1；CI MS m/z＝285[C18H21FN2+H]+；HPLC 95.5％，tr＝10.96min；计算C18H21FN2-2HCl.0.5H2OC，59.02；H，6.60；N，7.65.实测C，59.13；H，6.73；N，7.42.
实施例90(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺的制备步骤A在N2下，将甲胺(40wt％水溶液，2.6mL，30mmol)加入到搅拌的3-溴苯甲醛(5.44g，29.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中。搅拌1小时之后，将无色溶液冷却至0℃，然后将NaBH4(0.60g，16mmol)分份加入其中。搅拌1小时之后，将冷却浴除去。搅拌90分钟之后，将上述反应冷却至0℃，然后在30分钟时间内，将苯甲酰甲基(phenacyl)溴化物(5.90g，29.6mmol)分份加入其中。使上述反应升温至室温。在室温下将其搅拌2小时之后，将溶液冷却至0℃，然后在10分钟时间内，将NaBH4(1.20g，31.7mmol)分份加入其中。将所得溶液搅拌24小时，在此期间将温度从0℃升高至25℃。所得溶液用H2O(400mL)稀释并且用醚进行提取(4×)。用Na2SO4对所得醚提取物进行干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为黄色油的产品(9.21g，98％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.21(m，9H)，4.77(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.51(d，J＝13.3Hz，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.32(s，3H).
步骤B在15分钟时间内，将浓H2SO4(40.0mL)滴加加入到搅拌的得自于步骤A的产品(9.18g，28.7mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中。搅拌45分钟之后，将上述混合物倾倒在冰上、用过量NH4OH使其成为强碱性并且用Et2O对其进行提取(3×)。用Na2SO4对所得醚提取物进行干燥，过滤，在真空中将溶剂除去，并且在用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脱的硅胶(300g)上通过柱色谱法对所得残余物(7.29g)进行纯化，从而得到为橙色油的产品(2.05g，24％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，4H)，7.25-7.14(m，3H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.71(d，J＝15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.54(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.42(s，3H).
步骤C在83℃下，将得自于步骤B的溴化物产品(1.15g，3.81mmol)、氰化锌(271mg，2.31mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(266mg，0.230mmol)的无水DMF(5mL)浆液加热24小时。将上述反应冷却至室温之后，用甲苯对该反应进行稀释并且用2N NaOH对其进行洗涤。甲苯提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩。在用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶(95g)上通过柱色谱法对所得残余物(1.20g)进行纯化，从而得到为黄色固体的产品(673mg，71％)。
mp 103-104℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.34-7.23(m，4H)，7.16-7.14(m，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27(t，J＝7.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.2Hz，1H)，3.61(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.59(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，2.44(s，3H)；CI MS m/z＝249[C17H16N2+H]+.
步骤D将得自于步骤C的产品(201mg，0.809mmol)的无水THF(4mL)溶液滴加加入到冰冷的氢化铝锂(61mg，1.6mmol)的无水THF(2mL)浆液中。在冷却的同时将该反应搅拌90分钟，然后使其升温至室温。将该反应搅拌5小时，然后用EtOAc和饱和Na2SO4溶液将其猝灭。用醚对该反应进行稀释、用固体Na2SO4进行干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在用含有1％浓NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脱的硅胶(26g)上通过柱色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到为无色油的产品(134mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.60(d，J＝14.9Hz，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.56(dd，J＝11.4，8.7Hz，1H)，2.43(s，3H).
步骤E在40℃水浴中，对得自于步骤D的产品(53mg，0.21mmol)和马来酸(25mg，0.22mmol)的绝对EtOH(10ml)浆液进行加热，直至所有固体都得到溶解为止。1小时之后，在真空中对该反应进行浓缩。在乙醇/醚中对所得残余物进行重结晶，从而得到为绿色固体的二马来酸盐(43mg，42％)。mp 176-177℃(发生分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.40-7.30(m，5H)，7.22(dd，J＝8.0，1.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.58(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.12(s，2H)，3.78(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.45(t，J＝11.8Hz，1H)，3.02(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝10.81min；计算C17H20N2-2(C4H4O4)C，61.98；H，5.82；N，5.78.实测C，61.86；H，5.82；N，5.60.
实施例91N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺的制备步骤A将1M HCl的醚溶液(3.0mL，3.0mmol)滴加加入到得自于实施例90步骤C的产品(82mg，0.32mmol)的甲醇(6mL)溶液中。在真空中将溶剂和过量HCl除去，从而留下绿色固体。在50℃下，将该绿色固体、碳酸钾(199mg，1.44mmol)和氯甲酸乙酯(0.20mL，2.1mmol)的甲醇(1mL)和丙酮(6mL)浆液加热20小时。将该反应冷却至室温之后，用盐水对该反应进行稀释并且用EtOAc(4×)对其进行提取。合并的有机提取物用固体Na2SO4进行干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而留下为橙色油的氨基甲酸酯产品(99mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.14(m，5H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，4.30-4.10(m，5H)，3.77-3.58(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；CI MS m/z＝325[C20H24N2O2+H]+.
步骤B将氢化铝锂(60mg，1.6mmol)分份加入到得自于步骤A的产品(99mg，0.30mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将上述反应加热回流6小时，然后将其冷却至室温。用EtOAc和接着用饱和Na2SO4溶液将该反应猝灭。用醚对上述反应进行稀释、用固体Na2SO4进行干燥、过滤并且在真空中对其进行浓缩。在用含有1％浓NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脱的硅胶(8g)上通过柱色谱法对所得残余物(81mg)进行纯化，从而得到为无色油的产品化合物(49mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.17(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(t，J＝7.1Hz，1H)，3.83-3.57(m，4H)，3.0.7-3.01(m，1H)，2.54(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝267[C18H22N2+H]+.
步骤C在40℃水浴中对得自于步骤B的产品(20mg，0.075mmol)和马来酸(9mg，0.08mmol)的绝对EtOH(5mL)浆液进行加热，直至所有固体都得到溶解为止。2小时之后，在真空中对该反应进行浓缩。在乙醇/醚中对所得残余物进行重结晶，从而得到为棕褐色固体的二马来酸酯产品(13mg，35％)。mp 160-163℃(发生分解)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.31(m，5H)，7.24-7.21(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.57(dd，J＝10.9，5.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.18(s，2H)，3.76(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.00(s，3H)，2.72(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝11.09min.
实施例928-羟基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉腈的制备步骤A在冰水浴中，对N-甲基-2-甲氧基胺(8.00g，52.9mmol)和三乙胺(5.40g，53.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液进行冷却。将2-溴苯乙酮(10.5g，53.0mmol)加入其中，并且使该反应升温至室温。用水(200mL)和MTBE(200mL)对上述反应混合物进行稀释。将各层分离，所得有机层用H2O和盐水洗涤。所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩，从而得到红色油，对其进行色谱分离(SiO2，20％EtOAc/己烷)之后，得到为黄色油的期望氨基酮(12.6g，89％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.4Hz，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，2.39(s，3H).
步骤B将得自于步骤A的产品(12.6g，46.8mmol)吸收在甲醇(120mL)中，并且在冰水浴中对其进行冷却。将硼氢化钠(1.76g，46.8mmol)分份加入其中。在环境温度下将上述反应搅拌1小时。将上述反应混合物浓缩至其原始体积的一半。将水(100mL)加入其中，并且用二氯甲烷对所得混合物进行提取(3×)。合并的有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且对其进行浓缩，从而得到为淡黄色油的期望氨基醇(10.0g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.21(m，6H)，6.94-6.85(m，3H)，4.78(dd，J＝4.3，9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.47(d，J＝12.8Hz，1H)，2.62-2.57(m，2H)，2.28(s，3H).
步骤C在环境温度下，将甲磺酸(47.7mL，735mmol)加入到得自于步骤B的产品(4.20g，13.7mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。在氮气气氛下，在室温下将上述反应混合物搅拌24小时。反应完成之后，用2N NaOH对该反应进行碱化(pH～11)并且用二氯甲烷对其进行提取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且真空中对其进行浓缩。通过色谱法(SiO2，EtOAc/己烷，2/3)对所得残余物进行纯化，从而得到为黄色油的期望产品(5.67g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(m，5H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(d，J＝16.2Hz，1H)，3.36(d，J＝16.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝4.1，15.3Hz，1H)，2.58(dd，J＝8.5，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H).
步骤D在100℃下，将得自于步骤C的产品(5.60g，22.1mmol)的48％氢溴酸(60mL)溶液回流3小时。在真空中对上述反应混合物进行浓缩并且在乙醇中对其进行重结晶，从而得到期望的产品(4.74g，67)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，7.48-7.25(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(d，J＝15.8Hz，1H)，3.32(d，J＝15.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝5.2，11.3Hz，1H)，2.66(dd，J＝7.1，11.4Hz，1H)，2.39(s，3H).
步骤E在80℃下，将得自于步骤D的产品(4.79g，14.7mmol)和六亚甲基四胺(2.06g，14.7mmol)的三氟乙酸(50mL)混合物加热7小时。在真空中对上述反应混合物进行浓缩，然后用水(100mL)对其进行稀释。用固体Na2CO3对所得溶液进行碱化。用乙醚对所得溶液进行提取(3×)并且在真空中对合并的有机层进行浓缩。通过色谱法(SiO2，EtOAc/己烷，4/1)对所得残余物进行纯化，从而得到为灰白色固体的期望产品(2.47mg，49％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.42(bs，1H)，9.82(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-6.90(m，3H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.1Hz，1H)，3.72(d，J＝16.1Hz，1H)，3.62(d，J＝16.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝11.9，6.28Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.47(s，3H).
步骤F将得自于步骤E的产品(1.00g，2.87mmol)溶于水(20mL)中，随后用硫酸钠(100mg)和羟基胺磺酸盐(0.32mg，2.87mmol)对其进行处理。将上述反应搅拌2小时。在冰水浴中对该反应进行冷却并且用CH2Cl2(20mL)对其进行处理。将碳酸氢钠(600mg)加入其中，并且使反应升温至环境温度。将固体滤出并且与有机层合并。对该混合物进行浓缩和色谱分离(SiO2，EtOAc/己烷，1/1)。两种化合物同时得到了洗脱。用乙醇(5mL)对所得混合物进行处理并且将其过滤。对所得滤液进行浓缩，从而得到为灰白色粉末的期望腈(130mg，17％)。mp 234-238℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.14(m，6H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.1Hz，1H)，4.12(bs，1H)，3.61-3.50(m，2H)，2.72(dd，J＝5.4，11.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，2.38(s，3H).IR(KBr)3427，3026，2940，2207，1590，1454cm-1；ESI MS m/z＝265[C17H16N2O+H]+；HPLC96.3％，tr＝13.54min.
实施例93(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)甲醇的制备步骤A将实施例90步骤C的产品(127mg，0.511mmol)的无水甲苯(13mL)溶液冷却至-16℃，然后将1M DIBAL-H的甲苯溶液(1.7mL，1.7mmol)滴加加入其中。在冷却的同时将上述反应搅拌45分钟，然后将EtOAc(1.1mL)加入其中。使上述反应升温至室温。将上述反应搅拌45分钟，然后将1N H2SO4(12mL)加入其中。将上述反应加热回流30分钟。使上述反应冷却至室温之后，用水对该反应进行稀释、用2N NaOH进行碱化并且用CH2Cl2(2×)进行提取。CH2Cl2提取物用Na2SO4进行干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到为黄色油的期望产品(112mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.62(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.34-7.16(m，5H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(t，J＝7.1Hz，1H)，3.84(d，J＝15.1Hz，1H)，3.67(d，J＝15.1Hz，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.60(dd，J＝11.6，8.6Hz，1H)，2.46(s，3H).
步骤B向得自于步骤A的产品(110mg，0.438mmol)的甲醇(20mL)冰冷溶液中加入NaBH4(36mg，0.95mmol)。使上述反应缓慢升温至室温过夜。用水和盐水将上述反应猝灭，然后用CH2Cl2对其进行提取(3×)。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在减压下进行浓缩。在用EtOAc洗脱的硅胶(31g)上通过柱色谱法对所得残余物(106mg)进行纯化，从而得到为黄色油的期望醇(44mg，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，3H)，7.17(dd，J＝6.6，1.6Hz，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.26(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，3.69(d，J＝14.9Hz，1H)，3.55(d，J＝14.9Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.53(dd，J＝11.5，9.1Hz，1H)，2.42(s，3H).
步骤C将1M HCl的醚溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加加入到搅拌的得自于步骤B的产品(44mg，0.17mmol)的甲醇(2mL)溶液中。在真空中将溶剂和过量HCl除去，并且在甲醇-Et2O中对所得残余物进行重结晶，从而得到为绿色固体的盐(32mg，62％)。mp237-240℃(发生分解)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42-7.31(m，3H)，7.27-7.23(m，4H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(bs，5H)3.84(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.65-3.45(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)3356，2934，2596，1495，1456，1428，1049，758，703cm-1；ESI MS m/z＝254[C17H19NO+H]+；HPLC 94.9％，tr＝12.83min；计算C17H19NO-HCl-0.33H2OC，69.03；H，7.04；N，4.74.实测C，68.89；H，6.87；N，4.61.
实施例942-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤A用N2对乙二醇二甲醚(20mL)和2N Na2CO3(12.2mL)进行鼓泡，并且将它们加入到含有4-溴异喹啉(2g，9.6mmol)、苯基硼酸(1.76g，14.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.11g，0.96mmol)的圆底烧瓶中。用N2对所得整个溶液进行鼓泡。在N2下将所得反应混合物加热回流过夜。将溶液冷却、用饱和NaHCO3(230mL)将其猝灭并且用乙醚提取五次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到橙色油。对其进行柱色谱分离(1∶1乙酸乙酯/己烷)，通过冷冻，得到为黄色油的纯异喹啉(2.21g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.52(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(m，2H)，7.46(m，5H).
步骤B在0℃下，在N2中，将三氟甲磺酸乙酯(383mg，2.15mmol)滴加加入到得自于步骤A的产品(400mg，1.95mmol)的CH2Cl2(24mL)溶液中。在室温下将上述溶液搅拌15分钟。在真空中将溶剂除去，从而得到为白色固体的异喹啉三氟甲磺酸盐(420mg，56％产率)。将所得三氟甲磺酸盐(420mg，1.09mmol)溶于甲醇(16mL)中，并且将NaCNBH3(159mg，2.53mmol)加入到该溶液中。将所得反应混合物搅拌5分钟并且将几滴溴甲酚绿的甲醇溶液加入其中。将甲醇化HCl加入到上述溶液中，直至观察到溶液变为黄色为止。在室温下将上述混合物搅拌30分钟，同时加入甲醇化HCl以保持溶液为黄色。用H2O(100mL)将上述反应混合物猝灭，并且用5％NaOH对其进行碱化，直至观察到溶液变为蓝色为止。用乙醚将所得溶液提取四次。合并的有机物用盐水洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤并且在真空中将溶剂除去，从而得到为透明油的四氢异喹啉产品(140mg，产率30％)。
步骤C通过将马来酸(68mg，0.59mmol)和EtOH(2mL)加入到得自于步骤B的产品中，制备其马来酸盐。在冷冻和除去EtOH之后，得到白色固体(130mg)。mp 172-174℃。游离碱1H NMR CDCl3δ7.17(m，8H)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，4.28(t，1H，J＝7.5Hz)，3.89(d，1H，J＝14.65Hz)，3.62(d，1H，J＝14.65Hz)，3.15(dd，1H，J＝5.7，11.7Hz)，2.57(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz).
结合测定主要结合测定为了评价多种化合物对NE、DA和5HT转运蛋白的相对亲合性，发展HEK293E细胞系以表达三种人类转运蛋白。通过来源于人类大脑数据库的PCR，含有各种转运蛋白的完全编码区的cDNAs得到了放大。对包含在pCRII矢量中的cDNAs进行排序，以检验它们的等同性，然后将它们亚克隆入Epstein-Barr病毒基表达质粒中(E.Shen，GM Cooke，RA Horlick，Gene 156235-239，1995)。将含有一种人类转运蛋白的编码序列的质粒转染入HEK293E细胞中。由已知的再摄取阻断剂抑制氚化NE、DA或者5HT的摄取的能力对成功转染进行证实。
为了进行结合，对细胞进行均质化、离心和然后将其再悬浮于培养缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.4)中。然后，将适当的放射性配体加入其中。对于NET结合，将[3H]Nisoxetine(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)加入至最终浓度大约是5nM。对于DAT结合，以15nM的浓度将[3H]WIN 35,428(84.5Ci/mmol)加入其中。对于5HTT结合，以1nM的浓度将[3H]Citolapram(85.0Ci/mmol)加入其中。然后，将多种测试化合物浓度(10-5～10-11M)加入其中，以转移放射性配体。在96孔板中，在室温下进行培养1小时。在培养之后，将该板置于采集机中并且用缓冲液(50mM tris，0.9％NaCl，pH 7.4)进行四次快速洗涤，其中含有结合放射性标记的细胞膜被分离在Whatman GF/B过滤器上。将闪烁鸡尾酒加入到过滤器中，然后在Packard TopCount上对其进行计数。利用GraphPadPrism 2.01软件，通过非线性曲线回归对测试化合物的结合亲合性进行确定。通过用10微摩尔氯苯咪吲哚取代，对非特异性结合进行确定。
TBZ测定为了评价化合物对NE和DA转运蛋白的体内活性，对它们防止四苯纳嗪(TBZ)镇静作用的能力进行确定(G.Stille，Arzn.Forsch14534-537，1964)。在小心控制的环境条件(22.2+1.1℃；50％平均湿度；12小时光照周期/24小时)下，将测试时重量为18-25gm的雄性CFI鼠(Charles River Breeding Laboratories)圈养至少6天。在测试之前，将鼠禁食过夜(16-22小时)。然后，将鼠置入透明的聚碳酸酯“鞋”箱(17cm×28.5cm×12cm)中。p.o给药随机化和编码的测试化合物剂量。在计时之前30分钟，i.p.给药45mg/kg剂量的四苯纳嗪。所有化合物都以0.1ml/10gm体重的体积进行给药。在药物给药之后的特定时间间隔时，对动物对四苯纳嗪诱发的探索损失和眼睑下垂的拮抗作用进行测定。在所示时间间隔时，对鼠探索活性和眼睑下垂的特征进行测试。通过将动物置于5英寸圆圈的中心处，对探索活性进行测定。允许动物移动和横贯周边的时间是15秒钟。该时间认定为四苯纳嗪的拮抗作用，给定分数为0。不能离开圆圈，则认为其探索损失，给定分数为4。如果动物的眼睑闭合至少50％，则认为该动物上睑下垂，如果眼睑完全闭合，则给定分数为4。没有闭合的话，给定分数为0。预期大于95％的对照(赋形剂处理的)鼠表现出探索损失和眼睑下垂。将鼠不能响应四苯纳嗪挑战剂量的百分比计算认定为药物活性计算。
统计学评价通过Thompson(1947)和Litchfield与Wilcoxon(1949)的方法对中值有效剂量(ED50)和95％置信限度进行数值确定。
权利要求
1.一种治疗选自以下的疾病的方法认知损伤、泛化性焦虑症、急性紧张病、社会恐怖症、简单恐怖症、月经前烦躁症、社交焦虑症、成年人抑郁症、饮食疾病、肥胖病、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食症、物质滥用病、化学品依赖症、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒瘾、安非他明成瘾、莱希-尼亨综合症、神经变性疾病、晚期黄体期综合症、嗜眠病、精神病状发怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外综合症、痉挛病、多动腿综合症、迟发性运动障碍、睡眠相关的饮食疾病、夜间进食综合症、糖尿病性神经病变、纤维肉瘤综合症、慢性疲劳综合症、性功能障碍、早泄和雄性阳萎，其中所述方法包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的具有以下结构的式LA-IF化合物 其中标记*的碳原子为R或者S构型；R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或者C1-C6卤代烷基；R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-O(苯基)或者-O(苄基)，其中-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各自出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，或者其中R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；条件是对于式IA化合物，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；条件是对于式IB化合物，R3为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R4为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-O(苯基)或者-O(苄基)，其中-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代，和当其中R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代；条件是对于式IC化合物，R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被取代；条件是对于式ID化合物，R4为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13、-NR11R12或者-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)各自任选被取代；各个式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物中的R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，其中R5、R6和R7各自为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R5和R6或者R6和R7可以为-O-C(R12)2-O-；条件是对于式IE化合物，R5或者R7中至少一个为氟、氯或者甲基；或者在式IE化合物中，R5和R6各自独立地为-O-C(R12)2-O-，但仅仅其中R7为氟、氯或者甲基时；或者在式IE化合物中，R7和R6还可以独立地为-O-C(R12)2-O-，但仅仅其中R5为氟、氯或者甲基时；R8为H、卤素或者OR11，条件是对于式IF化合物，R8为卤素；R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者苄基，其中苯基或者苄基任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R9和R10与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉；R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或者苄基，其中R11为C1-C4烷基、苯基或者苄基时，那么所述基团任选被1～3个在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代；R12为H、氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或者苄基，其中苯基或者苄基任选被1～3个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者R11和R12与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉；条件是仅仅一个R9和R10或者R9和R10与它们连接的氮原子合起来形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或者硫代吗啉；R13为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者苯基；n为0、1或者2，和；芳基为任选被卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基取代1～3次的苯基，或者其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者其前药。
2. 根据权利要求1的方法，其中R1为C1-C3烷基。
3. 根据权利要求2的方法，其中R1为CH3。
4. 根据权利要求1的方法，其中R2为H、C1-C4烷基或者C1-C6卤代烷基。
5. 根据权利要求4的方法，其中R2为H或者CH3。
6. 根据权利要求1的方法，其中R3为H或者R3为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R3为-O(苯基)或者-O(苄基)，其任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
7. 根据权利要求6的方法，其中R3为甲基、乙基、丙基或者异丙基。
8. 根据权利要求6的方法，其中R3为-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，它们各自任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
9. 根据权利要求6的方法，其中R3为H。
10. 根据权利要求1的方法，其中R4为H，或者R4为-NR11R12或者R4为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被取代，或者其中R4为-O(苯基)或者-O(苄基)，它们各自任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
11.根据权利要求10的方法，其中R4为甲基、乙基、丙基或者异丙基。
12.根据权利要求10的方法，其中R4为-O(苯基)或者-O(CH2)苯基，它们各自任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次。
13.根据权利要求10的方法，其中R4为H。
14.根据权利要求1的方法，其中R3和R4各自为H，或者其中R3和R4各自为卤素。
15.根据权利要求1的方法，其中R3和R4中之一为H和另一个为CH3。
16.根据权利要求1的方法，其中R5、R6和R7各自为H、卤素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
17.根据权利要求16的方法，其中R5、R6和R7各自为H。
18.根据权利要求16的方法，其中R5或者R7中之一为F、Cl或者Me，和R5或者R7中另一个与R6为H、卤素、-OR11、-NR11R12或者任选取代的C1-C6烷基。
19.根据权利要求18的方法，其中R5为F、Cl或者Me；和R7为H。
20.根据权利要求18的方法，其中R5为F、Cl或者Me；和R6为H。
21.根据权利要求1的方法，其中R8为卤素。
22.根据权利要求21的方法，其中R8不氟。
23.根据权利要求1的方法，其中R1为C1-C3烷基；R2为H、C1-C4烷基或者C1-C6卤代烷基；R3为各自任选被取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，或者R3为各自任选被取代的-O(苯基)或者-O(苄基)，或者R3为H；R4为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者C4-C7环烷基烷基，它们各自任选被1～3个在各次出现时独立地选自C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10的取代基取代，或者R4为-NR11R12、-O(苯基)或者-O(苄基)，其中所述-O(苯基)或者-O(苄基)任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；或者R3和R4各自为卤素；R5、R6和R7各自为H、卤素、-OR11、-NR11R12，其任选被C1-C6烷基取代，或者R5和R7中之一为Cl、F或者Me，和R5和R7中另一个与R6为H、卤素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或者取代的C1-C6烷基。
24.根据权利要求23的方法，其中R1为CH3；R2为H或者CH3；R3为H、F、甲基、乙基、丙基、异丙基、-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，其中所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R4为H、F、甲基、乙基、丙基、异丙基、-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)，其中所述-O(苯基)或者-O-CH2-(苯基)任选被在各次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或者C1-C4烷氧基的取代基取代1～3次；R5、R6和R7各自为H，或者R5为F、Cl或者Me，或者R6或者R7中之一为H和R6与R7中另一个为卤素、-OR11、-NR11R12或者任选取代的C1-C6烷基。
25.根据权利要求23的方法，其中R8为卤素。
26.根据权利要求1的方法，其中*标记的碳原子为R构型。
27.根据权利要求1的方法，其中*标记的碳原子为S构型。
28.根据权利要求1的方法，其中*标记的碳原子为S或者R构型。
29.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-甲氧基)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-乙基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氟-4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-氰基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-苯基-2，7，8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-7-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，7-二甲基-8-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-甲氧基-4-(3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-7-苯氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-(4-甲氧基)苯氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-苄氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2-甲基-4-(3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲氧基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氰基)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-三氟甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-8-(N-甲基氨基)甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；8-(羟基)甲基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-苯基-8-磺酰胺-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-8-(N-甲基)磺酰胺-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-甲基-4-(3，4，5-三氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-乙酰苯胺)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；4-(4-氯)苯基-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；8-羟基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉腈；(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)甲醇；和2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者其前药。
30.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自表C。
31.根据权利要求1的方法，其中所述对映异构体选自表D。
32.根据权利要求30的方法，其中所述化合物为(+)立体异构体。
33.根据权利要求30的方法，其中所述化合物为(-)立体异构体。
34.根据权利要求1的方法，其中所述化合物与药学上可接受的载体一起给药。
35.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为认知损伤。
36.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为泛化性焦虑症。
37.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为急性紧张病。
38.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为社会恐怖症。
39.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为简单恐怖症。
40.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为月经前烦躁症。
41.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为社交焦虑症。
42.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为成年人抑郁症。
43.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为饮食疾病。
44.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为肥胖病。
45.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为神经性厌食症。
46.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为神经性贪食症症。
47.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为暴食症。
48.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为物质滥用疾病。
49.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为化学品依赖症。
50.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为尼古丁成瘾。
51.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为可卡因成瘾。
52.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为酒瘾。
53.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为安非他明成瘾。
54.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为莱希-尼亨综合症。
55.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为神经变性疾病。
56.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为晚期黄体期综合症。
57.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为嗜眠病。
58.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为精神病状发怒。
59.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为拒绝敏感。
60.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为运动障碍。
61.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为锥体外综合症。
62.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为痉挛症。
63.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为多动腿综合症。
64.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为迟发性运动障碍。
65.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为与睡眠相关的饮食疾病。
66.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为夜间进食综合症。
67.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为糖尿病性神经病变。
68.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为纤维肉瘤综合症。
69.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为慢性疲劳综合症。
70.根据权利要求1的方法，其中所述疾病为性功能障碍。
71.根据权利要求70的方法，其中所述疾病为早泄。
72.根据权利要求70的方法，其中所述疾病为雄性阳萎。
全文摘要
本发明涉及通过给药式IA－IF化合物治疗疾病的方法。这些化合物为以下结构的四氢异喹啉其中各个式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物中的R
文档编号C07D217/00GK101094672SQ200580045776
公开日2007年12月26日 申请日期2005年11月21日 优先权日2004年11月22日
发明者B·F·莫利诺, B·伯科维茨, M·科亨 申请人:Amr科技公司