专利名称：在ph高于2.5的情况下制备奥美沙坦酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备含有降低水平的杂质的奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的方法。
背景技术：
奥美沙坦酯的化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(Merck索引第13版)。
奥美沙坦酯的化学结构为 化学分子式为C29H30N6O6。
分子量为558.58。
奥美沙坦酯是一种前药，其在吸收期间水解，并且它是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。奥美沙坦酯被Yanagisawa等人在美国专利号5,616,599中公开。它以BENICAR且5mg、20mg和40mg的薄膜包衣片剂形式销售，用于人类高血压的治疗。
奥美沙坦酯(OLM-Mod)本身的合成方法如下所述(也参见Annu.Rep.Sankyo Res.Lab 2003，55，1-91)
现有技术的合成方法集中在取代咪唑与取代联苯亚甲基溴化物之间的偶联上。这些奥美沙坦酯中间体的其他合成方法描述于JP11302260，JP 11292851，JP 07053489，JP 06298683，US 5621134，EP838458，DE 19757995，US 6111114，以及US 6214999。
现有技术合成方法的步骤(vi)(脱保护步骤)说明如下 ′599专利的实施例61(b)公开了一种从三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)与含水醋酸的混合物制备粗奥美沙坦酯的方法。第176栏，第24-37行。′599方法的脱保护步骤使用的pH低于2.5。持续暴露在酸性条件下可能会导致产物分解。由于酸性条件和水的存在，在酯键的水解反应期间也形成了杂质OLM-酸。
需要一种改进的制备奥美沙坦酯的方法。
发明概述一方面，本发明提供了一种制备奥美沙坦酯的方法，包括以下步骤在一个有机溶剂，优选乙腈，和水混合物中溶解三苯甲基奥美沙坦酯形成pH至少为约2.5的第一溶液；加热第一溶液得到奥美沙坦酯。第一溶液的pH优选为约3-5，更优选为约4-5。该方法还包括在加热步骤中添加水的步骤。
发明详述本发明提供了一种制备奥美沙坦酯的方法，其包括以下步骤在一种有机溶剂和水的混合物中溶解三苯甲基奥美沙坦酯形成第一溶液，其中第一溶液的pH值至少为2.5；并且加热第一溶液得到奥美沙坦酯。如前所述，本发明的方法如下图所示 在一个优选实施例中，第一溶液的pH约为3-5，更优选约为4-5。
根据本发明，在溶剂中溶解一种物质形成一种溶液包括，但是并不要求，完全溶解。溶解步骤也包括溶剂中物质的不完全溶解，由此形成混合物或浆液。
第一溶液中水的量取决于所使用的有机溶剂。优选，三苯甲基奥美沙坦酯溶解于一种有机溶剂和约10％-50％的水，最优选20％的水的混合物。
第一溶液的有机溶剂是一种极性溶剂，可以是质子或非质子的。第一溶液的有机溶剂可以是，例如，乙腈(ACN)，异丙醇(IPA)，叔丁醇(t-BuOH)，正丙醇，正丁醇(n-BuOH)，2-丁醇(2-BuOH)，异戊醇，二甲胺(DMA)，或二甲基甲酰胺(DMF)。最优选乙腈。在一个优选实施例中，有机溶剂是乙腈，异丙醇，或叔丁醇，并且在加热步骤期间加入额外量的水以完成反应。当加水时，优选的量是额外的1体积的水。
第一溶液加热到约50℃至约第一溶液的回流温度。回流温度取决于使用的有机溶剂。用上述举例的有机溶剂，第一溶液加热到约80℃-110℃的温度。
反应方法，例如，三苯甲基奥美沙坦酯的量，可以通过本领域任何已知的方法测量，例如，HPLC，GC，TLC，NMR，以及质谱法。
第一溶液优选搅拌直到三苯甲基奥美沙坦酯的量少于约4％HPLC面积，优选直到三苯甲基奥美沙坦酯的量少于约2％HPLC面积。这一段时间是由溶剂决定的。用上述举例的有机溶剂，反应时间约为2.5-24小时，优选约2.5-7小时。
该方法可进一步包括通过本领域任何已知方法从第一溶液中回收产物，奥美沙坦酯。优选，回收奥美沙坦酯通过蒸发第一溶液得到残留物；在C1-6烷基酯中溶解残留物形成第二溶液；选择性的加热第二溶液；冷却第二溶液以沉淀奥美沙坦酯；通过例如过滤的方法从第二溶液中回收奥美沙坦酯。
C1-6烷基酯包括叔-丁基甲酯，乙酸甲酯，乙酸叔-丁酯，乙酸乙酯和乙酸异丙酯。优选C1-6烷基酯是乙酸乙酯。
例如，自第一溶液的沉淀物可以溶于小量体积的C1-6烷基酯，例如1体积。将酯蒸发，得到的固体溶解于大量的酯，例如12体积。加热该C1-6烷基酯溶液，优选至回流，冷却，优选至约0℃-25℃，最优选至约0℃；并且搅拌，优选约2-24小时，最优选约2小时。然后将最后的产物，奥美沙坦酯从C1-6烷基酯溶液中过滤。奥美沙坦酯也可以经洗涤并干燥。例如，奥美沙坦酯可用1体积的C1-6烷基酯洗涤并在真空下、在45℃干燥。
实施例实施例1使用乙酸的比较实施例MTT溶于10体积乙酸(75％)的溶液在60℃下加热1.5小时至得到pH2.21-2.23，搅拌反应物直到MTT的量少于2％。将混合物蒸干。将乙酸乙酯(EtOAc，1体积)加入到残留物中接下来再蒸发(两次)。得到的固体溶解于EtOAc(12体积)并加热至回流。冷却溶液(2℃)并搅拌2小时。将产物过滤，洗涤(EtOAc，1体积)并在真空(45℃)下干燥。
实施例2MTT在有机溶剂和水(20％)中的溶液加热回流4-8小时。当溶剂是乙腈(ACN)，异丙醇(IPA)或叔丁醇(叔-BuOH)时，加入1体积的水，搅拌反应物直到MTT的量少于2％。将混合物蒸干。将乙酸乙酯(EtOAc，1体积)加入到残留物中接下来再蒸发(两次)。得到的固体溶解于EtOAc(12体积)并加热至回流。冷却溶液(2℃)并搅拌2小时。将产物过滤，洗涤(EtOAc，1体积)，并在真空(45℃)下干燥。
表1显示了使用不同有机溶剂的方法的细节表1
已经参考具体的优选实施方案和说明性实施例如此描述了本发明，则本领域技术人员能够理解对所描述与说明的本发明所进行的不背离在说明书中所公开的本发明的精神和范围的修改。前文所列举的实施例有助于理解本发明但并不意味着，也不应当理解为在任何方面限制其范围。所述实施例不包括常规方法的详细说明。
权利要求
1.一种制备奥美沙坦酯的方法，包括a)在一种有机溶剂和水的混合物中溶解三苯甲基奥美沙坦酯形成第一溶液，其中第一溶液的pH值至少为2.5；b)加热第一溶液得到奥美沙坦酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中第一溶液的pH值为约3-5。
3.如权利要求2所述的方法，其中第一溶液的pH值为约4-5。
4.如权利要求1所述的方法，其中有机溶剂是正丙醇，正丁醇，2-丁醇，异戊醇，二甲胺，或二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的方法，其中有机溶剂是乙腈，异丙醇或叔丁醇。
6.如权利要求5所述的方法，其中有机溶剂是乙腈。
7.如权利要求5所述的方法，进一步包括在加热步骤b)中向溶液加入额外量的水。
8.如权利要求7所述的方法，其中添加的水的量约为1体积。
9.如权利要求1所述的方法，其中有机溶剂和水的混合物含有约10％-50％的水。
10.如权利要求9所述的方法，其中有机溶剂和水的混合物含有约20％的水。
11.如权利要求1所述的方法，其中加热第一溶液至约50℃至约第一溶液的回流温度。
12.如权利要求11所述的方法，其中第一溶液加热到约80℃-110℃的温度。
13.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)进一步包括搅拌第一溶液直到三苯甲基奥美沙坦酯的量少于约4％。
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤b)进一步包括搅拌第一溶液直到三苯甲基奥美沙坦酯的量少于约2％。
15.如权利要求13所述的方法，其中搅拌第一溶液约2.5-24小时。
16.如权利要求15所述的方法，其中搅拌第一溶液约2.5-7小时。
17.如权利要求1所述的方法，进一步包括通过蒸发第一溶液得到残留物；将残留物溶于一种C1-6烷基酯中形成第二溶液；冷却第二溶液以沉淀奥美沙坦酯；从第二溶液中回收奥美沙坦酯的方法回收奥美沙坦酯。
18.如权利要求17所述的方法，其中C1-6烷基酯是叔丁基甲基酯，乙酸甲酯，乙酸叔-丁酯，乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
19.如权利要求18所述的方法，其中C1-6烷基酯是乙酸乙酯。
全文摘要
本发明提供一种在pH高于2.5的情况下制备奥美沙坦酯的方法。
文档编号C07D403/10GK101094849SQ200580045602
公开日2007年12月26日 申请日期2005年9月2日 优先权日2004年12月30日
发明者L·赫瓦蒂, G·皮拉斯基, N·申卡－佳西亚 申请人:特瓦制药工业有限公司