使用pde4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物的制作方法

专利名称：使用pde4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物的制作方法
专利说明使用PDE4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物 1.发明领域 本发明涉及治疗、预防和/或控制中枢神经系统损伤/损害和相关综合症的方法，该方法包括给予PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.
背景技术：
2.1.中枢神经系统损伤 中枢神经系统(CNS)损伤/损害可以分成三类(a)由对脑的机械损害引起的CNS损伤/损害；(b)由对脑的供血降低引起的CNS损伤/损害，在缺血性或出血性中风或缺氧时发生；和(c)与创伤，感染或毒性引起的脊髓损伤相关的CNS损伤/损害。
创伤性脑损伤(TBI)是一种机械损害的例子，它是现在美国死亡和终生残疾的主导原因之一。Greenwald等人，ArchPhys.Med.Rehabil.2003；84(3 Supp.l)S3。TBI的病理生理学可以分成原发性损伤和继发性损伤。出处同上，p.S4。原发性损伤在撞击时发生，而继发性损伤在身体响应原发性损伤之后的继发影响中发生。出处同上。原发性和继发性损伤可以再分成局部和弥漫型。出处同上。局部损伤倾向于由接触力引起，而弥漫性损伤可能是由非接触、加速-减速或旋转力引起。出处同上。
具体类型的原发性损伤包括头皮损伤、颅骨骨折、颅底骨折、震荡、挫伤、颅骨内出血、蛛网膜下出血、硬脑膜外血肿、硬脑膜下血肿、脑室内出血、蛛网膜下出血、穿通损伤、和弥漫性轴突损伤。原发性局部损伤由皮层挫伤和颅骨内血肿引起。Greenwald等人，p.S4。挫伤通常在对头骨的骨突出部分直接损伤后发生。常受影响的区域是眼额和前颞区。出处同上。颅骨内血肿分为硬脑膜外血肿、硬脑膜下血肿、和蛛网膜下出血。出处同上。硬脑膜外血肿源于中脑膜动脉破裂。出处同上。它们因脑皮层区内压力增大而引起局部损伤。出处同上。硬脑膜下血肿和蛛网膜下出血因在它们各自空间中的桥连血管破坏而产生。出处同上。它们都因颅内压(ICP)增大引起局部损伤。出处同上。
弥漫性轴突损伤(DAI)是由与加速-减速和旋转损伤相关的力造成的。Greenwald等人，p.S5。这类损伤最常见是由机动车辆事故的高冲击碰撞引起的。这种损伤也可能是接触性运动造成的。出处同上。DAI是一种轴突的轴突剪切损伤，最常在中线结构中看到，包括大脑皮层、胼胝体、和与上大脑脚邻近的脑桥-中脑节点的矢状窦旁白质。出处同上。
创伤后综合症在创伤性损伤后发展而成。这种综合症包括脑积水、认识水平变化、头痛、偏头痛、恶心、呕吐、记忆损失、头昏眼花、复视、视力模糊、情绪不稳定、睡眠干扰、易怒、不能集中、神经过敏、行为损伤、认知缺失、和癫痫症。颠痫发作通常在挫伤、凹陷性颅骨骨折和严重头部损伤中观察到。颅骨内感染是另一种可能的TBI并发症。当存在颅底骨折或脑脊髓液漏管时，感染的危险增大。此外，如果患者进行脑室切开以进行ICP检测，那么脑室炎或脑膜炎的感染危险也增大。感染机率在穿通式大脑损伤和开放式凹陷性颅骨骨折中增大。
CNS损伤/损害的其它原因包括神经化学和细胞变化、低血压、缺氧、缺血、电解质失衡、伴随脑灌流压(CPP)下降的ICP增加和形成疝的可能。Greenwald等人，p.S6。脑区域的急性循环损失导致缺血和神经功能相应的损失。尽管分成出血性或缺血性，但中风通常表现为局部神经功能缺损的突然发作，如虚弱、感觉丧失、或语言困难。缺血性中风具有不同种原因，包括血栓症、栓塞和低灌流，而出血性中风可以是间质内或蛛网膜下的。随着血流下降，神经元机能终止以及不可逆神经元缺血和损伤在小于18mL/100mg/min的血流速度下开始发生。
中风损伤中涉及的细胞水平过程称作缺血性联级。在输送到神经元的葡萄糖和氧损失的数秒至数分钟内，细胞缺血性联级开始。此过程从细胞的电生理功能终止开始。在中风后的数小时至数天内，造成的神经元和神经胶质损伤产生水肿，对周围神经元组织造成进一步损伤。
尽管不限于理论，CNS损伤或脊髓损伤可以活化神经胶质细胞(小神经胶质细胞或星形胶质细胞)，随后除了谷氨酸盐之外还释放细胞因子、趋化因子、和其它感染介质。
脊髓损伤(SCI)是一种对脊髓的损害，导致其正常活动、感觉或自律机能发生临时或永久性变化。SCI在各国家的年发生率占15-40例/百万人。C.H.Tator，Brain Pathology 5407-413(1995)。临床和实验研究证实，急性SCI后脊髓会发生原发性和继发性损害。出处同上，407。原发性SCI起因于机械破坏、横断、硬脑膜外病理变化、或神经元素错乱。出处同上。这种损伤通常伴有脊骨的骨折和/或错位。然而，原发性SCI也可在没有脊柱骨折或错位存在时发生。子弹或武器的穿通损伤也可以引起原发性SCI。Burney等人，Arch Surg 128(5)596-9(1993)。更通常地，移位骨片段引起将脊髓穿通或造成分段脊髓神经损伤。硬脑膜外病理改变也可引起原发性SCI。脊髓硬脑膜外血肿或脓肿引起急性脊髓压迫和损伤。转移性疾病引起的脊髓压缩是一种常见的肿瘤急症。有或没有脊柱弯曲和/或延展的纵向错乱可在没有脊柱骨折或错位的情况下导致原发性SCI。
继发性SCI的病理生理学包括在损伤后头几天发生的多种细胞和分子事件。C.H.Tator，Brain Pathology 5407-413(1995)。继发性SCI的最重要病因是因休克引起的动脉破坏、动脉血栓症、和低灌流对脊髓造成的血管损伤。SCI可能因对脊髓动脉的损害或撞击所造成缺血而持续。缺血造成的SCI在临时堵住大动脉血流的手术中会发生。
脊髓损伤可因感染引起。涉及椎管的感染包括硬脑膜外脓肿(硬脑膜外空间中的感染)、脑膜炎(脑膜感染)、硬脑膜下脓肿(硬脑膜下空间的感染)、和脊髓内脓肿(脊髓内感染)。感染的机理包括脊髓外感染病灶的血液传播，相邻感染病灶的邻接传播、直接感染(即，穿通创伤或神经外科手术后)、和隐匿性机理(即，没有可证实的脊髓外感染病灶)。细菌，如葡萄球菌和链球菌，是这些感染的最常见有机体。然而，感染也可以是病毒性的、真菌性的，或由囊虫病、结核分支杆菌、单核细胞增生李斯特氏菌、刚地弓形虫、或其它寄生虫引起的。开始时，细菌所在处渗透多形核细胞，导致化脓性脊髓炎。这发展成中枢坏死和液化，并可以沿长的脊髓束扩展。在感染的周围，纤维原细胞增生，中心含脓区域被纤维性肉芽组织包封。最常见的受感染区是背胸脊髓。
脊髓损伤也可因毒性引起。Tator，p.408-9。脊髓损伤中最引人关注的一种毒性是兴奋性氨基酸神经传递素所导致的累积和继发的损害。谷氨酸盐诱导的兴奋性毒性使细胞内钙上升。出处同上。然后，上升的细胞内钙可以活化钙依赖性的蛋白酶或脂肪酶，并因为细胞骨架成分(包括神经丝和溶解的细胞膜)的破坏造成进一步的损害。出处同上。花生四烯酸和类花生酸如前列腺素的过度生产可能与脂质过氧化和氧自由基有关。出处同上。从受损害的神经元膜释放血管活性的类花生酸可能通过诱导血管痉挛引起进展性创伤后缺血。出处同上。内源性阿片通过它们对局部或全身性循环的影响或对受损伤的脊髓的直接影响，也可以涉及到继发性损伤过程。出处同上。
上升的细胞内钙似乎以各种方式触发神经毒性。在脊髓损伤后，细胞外和细胞内区室发生主要的电解质迁移。Tator，p.409。过量的细胞内游离钙离子在所有神经损伤的发病机理中起到基础作用，尤其是在缺血和创伤性损伤中。出处同上，第410页。创伤后，钙可以各种方式迁移到神经元中，如通过破坏的细胞膜，或通过去极化并经过电压敏感的钙通道进入，或通过被谷氨酸盐活化的受体介导的钙通道。出处同上。继发性缺血也可通过谷氨酸盐释放增加细胞内钙。出处同上。
显著的和进展性的水肿在脊髓损伤后发生。Tator，第410页。还不清楚水肿是自身损害，或者是另一种损伤机理如缺血或谷氨酸盐毒性的附带现象。出处同上。在实验模型和临床病例中，在脊髓中水肿可能从损伤位置向嘴部和尾部扩散相当的距离。出处同上。
根据美国脊髓损伤协会(ASIA)的损害等级，依据损伤程度将SCI分成完全或不完全的。在完全SCI中，在最低骶骨片段中没有感觉和运动机能。Waters等人，Paraplegia 29(9)573-81(1991)。在不完全SCI中，在包括最低骶骨片段在内的损伤水平之下有感觉和运动机能。Waters等人，Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 75(3)306-11(1994)。不完全的脊髓损伤可以发展成完全损伤。更具体而言，在原始事件之后，在数小时或数天内，损伤水平上升一或二个脊髓水平。出处同上。
其它SCI类型包括中央脊髓综合症、Brown-Sequard综合症、前脊髓综合症、脊髓圆椎综合症和马尾综合症。中央脊髓综合症经常与颈部损伤相关，在上肢中导致的虚弱比骶骨感觉保留的下肢更严重。Brown-Sequard综合症包括脊髓的切断损伤，引起相对较大的同侧本体感觉和运动损失，并伴有对侧对疼痛和温度敏感性的损失。前脊髓综合症通常与导致各种运动功能及对疼痛和温度敏感性的损失的损伤相关，而保留了本体感受。脊髓圆椎综合症与骶脊髓和腰神经根的损伤有关。这种综合症的特征在于在膀胱、肠和下肢中无反射，而骶段偶尔表现出保留的反射(例如，球海绵体和排尿反射)。马尾综合症是由于椎管中腰骶神经根的损伤引起的，导致无膀胱、肠和下肢无反射。
神经性休克可以源于SCI。C.H.Tator，Brain Pathology 5407-413(1995)。神经性休克指低血压、心搏徐缓和源于植物神经异常和急性SCI中交感神经系统控制中断的外围血管舒张的血液动力学三元组，与脊髓和低血容量性休克不同。低血容量性休克与心动过速相关。脊髓性休克定义成所有神经功能完全丧失，包括反射和直肠节律，低于与植物神经异常相关的具体水平。血压的开始增高是因为儿茶酚胺释放，随后血压降低。观察到松弛性瘫痪，包括肠和膀胱的松弛性瘫痪，并有时发展成持续性阴茎异常勃起。这些症状持续几小时到几天，直到低于损伤水平的反射弧开始再次起作用。
现有的SCI治疗针对改善这种疾病患者的运动功能和感觉。目前，没有药剂能够持续有效地治疗这种疾病。皮质类固醇是主要的治疗法。糖皮质激素如甲基强的松龙被认为可以降低急性SCI的继发影响，在非穿通急性SCI中使用高剂量甲基强的松龙已经成为北美的标准疗法。然而，结果的有效性还令人置疑。Nesathurai S等人，J Trauma 1998 Dec；45(6)1088-93。因此，需要能够治疗SCI和相关综合症的新方法和化合物。
2.2.PDE4 3，5-环一磷酸腺苷(cAMP)是一种在许多疾病和病症中起作用的酶，所述疾病和病症例如但不限于哮喘和炎症(Lowe和Cheng，Drugs of theFuture，17(9)，799-807，1992)。已经表明，cAMP在炎性白细胞中的增加会抑制其活化以及随后释放包括TNF-α和核因子κB(NF-κB)在内的炎性介质。cAMP水平增加也会导致呼吸道平滑肌松弛。
认为，cAMP失活的主要细胞机制是由称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族分解cAMP(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990)。已知PDE家族有12个成员。已经知道，抑制IV型PDE(PDE4)在抑制炎症介导的释放和呼吸道平滑肌松弛中都特别有效(Verghese等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995)。因此，特异性抑制PDE4的化合物可抑制炎症并有助于呼吸道平滑肌松弛，并且具有最少的不想要的副作用，例如心血管效应或抗血小板效应。
对cAMP具有特异性的PDE4家族目前是最大的家族，由至少4种同工酶(a-d)和多种剪接变异体组成(Houslay，M.D.等人，Advances inPharmacology 44，J.August等编著，第225页，1998)。有超过20种PDE4同种型，它们以受到许多不同启动子调节的细胞特异性方式进行表达。已经为包括以下的疾病状态探索了选择性PDE4抑制剂哮喘、特应性皮炎、抑郁症、再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合征、自身免疫性糖尿病、尿崩症、多梗塞性痴呆、AIDS、癌症、节段性回肠炎、多发性硬化、脑缺血、银屑病、同种异体移植物排斥、再狭窄、溃疡性结肠炎、恶病质、脑型疟、变应性鼻结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、嗜酸性肉芽肿和自身免疫性脑脊髓炎(Houslay等，1998)。PDE4存在于脑和大量炎性细胞中，已经发现其在包括过敏性皮炎或湿疹、哮喘和枯草热在内的许多疾病中水平异常升高(参考OHSU flyer和J.of Allergy and Clinical Immunology，70452-457，1982，Grewe等人)。在患有过敏性疾病的个体中，在其外周血单核白细胞、T细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞中都发现PDE-4活性升高。这样升高的PDE活性降低了cAMP水平并导致这些细胞中cAMP控制的破坏。这造成在受其影响的血和组织中免疫应答增加。
活化cAMP被提出作为诱导神经元以克服SCI后的抑制性信号的有希望的策略。Damien D Pearse等人，Nature Medicine，2002年5月23日在线公开。作者表示通过用咯利普兰(一种PDE4抑制剂)抑制cAMP水解，可以防止在脊髓挫伤后cAMP水平下降，并在与许旺氏细胞移植联合使用时，可促进显著的脊椎和本体感受的轴突保留和髓鞘形成。此外，还证实将咯利普兰与db-cAMP(一种cAMP类似物)组合，可以将cAMP水平提高到高于未损伤的对照受试者，增强轴突保留、髓鞘形成和血清素能纤维的生长，并增强运动力。出处同上，第2-5页。
据报道，一些PDE4抑制剂具有广谱抗炎活性，在哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它变应性疾病(例如过敏性皮炎和枯草热)的模型中具有很高活性。已经使用的PDE4抑制剂包括咯利普兰(rolipram)、登布茶碱(denbufylline)、ARIFLO、罗氟司特(ROFLUMILAST)、CDP 840(三芳基乙烷)和CP80633(嘧啶酮)。已经表明，PDE4抑制剂会影响嗜酸性粒细胞反应，降低嗜碱性粒细胞释放组胺，降低IgE、PGE2、IL10的合成，降低抗CD3刺激的Il-4生成。同样，已经表明，PDE4抑制剂能阻断嗜中性粒细胞的功能。嗜中性粒细胞在哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它变应性疾病中起重要作用。已经表明，PDE4抑制剂能抑制粘附分子、各种活性氧、白介素(IL)-8和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，这些都与破坏肺部结构从而破坏呼吸道功能的嗜中性粒细胞有关。PDE4抑制剂影响多种功能性途径，对多种免疫和炎症途径起作用，因而影响许多免疫介质的合成或释放。(J.M.Hanifin和S.C.Chan，″Atopic Dermatitis-Therapeutic Implicationfor New Phosphodiesterase Ihibitors″Monocyte uysreguianon of T Cells inAACI News，7/2，1995；J.M.Hanifin等人，″Type 4 Phosphodiesterase IhibitorsHave clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effects in Atopic Dermatitis″Journal of Investigative Dermatology，1996，107，pp51-56)。
一些第一代PDE-4抑制剂能有效抑制PD E4活性并缓解由该酶过量表达而引起的许多炎症问题。然而，其有效性因副作用而受到限制，特别是当用于全身时，例如恶心和呕吐。Huang等人，Curr.Opin.In Chem.Biol.2001，5432-438。实际上，迄今为止开发的所有PDE4抑制剂都是具有以下中枢神经系统副作用和胃肠副作用的小分子化合物例如头痛、恶心/呕吐和胃液分泌。
3.发明概述 本发明包括治疗和预防中枢神经系统(CNS)损伤/损害和相关综合症的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。CNS损伤/损害和相关综合症包括但不限于原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴突损伤、头部损伤、震荡、震荡后综合症、大脑挫伤和破裂、硬脑膜下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫症、慢性植物状态、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、中央脊髓综合症、Brown-Sequard综合症、前脊髓综合症、脊髓圆椎综合症、马尾综合症、神经性休克、脊髓性休克、认识水平变化、头痛、恶心、呕吐、记忆损失、头昏眼花、复视、视力模糊、情绪不稳定、睡眠干扰、易怒、不能集中、神经过敏、行为损伤、认知缺失、和颠痫。
本发明还包括控制CNS损伤/损害和相关综合症的方法(例如，延长它们的症状缓解时间)，该方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。每一种这些方法都包括具体的剂量或剂量方案。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害和相关综合症的包含一种或多种PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。
下面详细说明的PDE4调节剂或本发明的化合物是有机小分子，即分子量小于1,000g/mol。优选的化合物抑制PDE4活性和TNF-α的产生。
在本发明的具体实施方案中，PDE4调节剂与用于治疗、预防或控制CNS损伤/损害和相关综合症的一种或多种第二种活性制剂一起使用、给予或配制。第二种活性制剂包括但不限于抗炎制剂包括非甾族抗炎药(NSAID)和甾族化合物、cAMP类似物、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压制剂、抗惊厥制剂、纤维蛋白溶解制剂、抗精神病制剂、抗抑郁制剂、苯二氮卓、丁螺环酮、刺激物、金刚烷胺、和CNS损伤/损害和相关综合症用的其它标准疗法。
4.发明详述 本发明的第一个实施方案包括治疗或预防CNS损伤/损害和相关综合症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。CNS损伤/损害和相关综合症包括但不限于原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴突损伤、头部损伤、震荡、震荡后综合症、大脑挫伤和破裂、硬脑膜下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫症、慢性植物状态、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、中央脊髓综合症、Brown-Sequard综合症、前脊髓综合症、脊髓圆椎综合症、马尾综合症、神经性休克、脊髓性休克、认识水平变化、头痛、恶心、呕吐、记忆损失、头昏眼花、复视、视力模糊、情绪不稳定、睡眠干扰、易怒、不能集中、神经过敏、行为损伤、认知缺失、和颠痫。
本发明的另一个实施方案包括控制CNS损伤/损害和相关综合症的方法，所述方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害和相关综合症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和治疗或预防有效量的第二种活性制剂。虽然不受缚于理论，但是相信某些PDE4调节剂可以以互补或协同的方式与CNS损伤/损害和相关综合症使用的常规试剂起作用来治疗或控制这些疾病。相信这些试剂的联合使用可减轻或消除与施用一些PDE4调节剂有关的不利作用，从而可以给患者施用更大量的PDE4调节剂和/或提高患者顺应性。还相信，PDE4调节剂也可减轻或消除与施用一些常规治疗剂有关的不利作用，从而可以给患者施用更大量的常规治疗剂和/或提高患者配合性。
本发明另一个实施方案包括一种逆转、减少或消除与施用治疗CNS损伤/损害和相关综合症的常规治疗相关的不良反应的方法，该方法包括给予有这种逆转、减少或消除需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括一种药物组合物，该组合物包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该组合物适于胃肠外或口服给药，其量足以治疗或预防CNS损伤/损害和相关综合症，或改善所述综合症的症状或进展。
本发明还包括含有PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的单一单位剂型。
本发明还包括含有PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和第二种活性制剂的试剂盒。第二种活性制剂的例子包括但不限于抗炎制剂，包括非甾族抗炎药(NSAID)和甾族化合物如糖皮质激素，cAMP类似物、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压制剂、抗惊厥制剂、纤维蛋白溶解制剂、抗精神病制剂、抗抑郁制剂、苯二氮卓、丁螺环酮、刺激物、金刚烷胺、和用于CNS损伤/损害和相关综合症患者中的其它公知或常规制剂。
4.1.PDE4调节剂 本发明使用的化合物包括外消旋的、立体异构体纯的和立体异构体富集的PDE4调节剂，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构体纯和对映体纯化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。
如用于此处并且除非特别声明，术语“PDE4调节剂”包括小分子药物，例如非肽类、蛋白质、核酸、寡糖或其它大分子的有机小分子。优选的化合物抑制TNF-α的产生。化合物还可能对LPS诱导的IL1β和IL12具有适度的抑制作用。更优选地，本发明的化合物是PDE4强效抑制剂。
PDE4调节剂的具体实例包括但不限于美国专利5,605,914和5,463,063公开的环状亚胺；美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281公开的环烷基酰胺和环烷腈；美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780公开的芳香基酰胺(例如，一个实施方案是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如3-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙-1-醇)；美国专利5,658,940公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如甲基3-(3，4，5，6-五氢邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸酯)；美国专利6,214,857和WO 99/06041公开的酰亚氨基和酰氨基取代的链烷异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜化合物；2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；在美国专利6,429,221中公开的取代的酰亚胺(例如2-邻苯二甲酰亚氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷)；在美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；在美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位被α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代，并且在4-和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮化合物；在WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的酰亚氨基和酰氨基取代的酰基异羟肟酸(例如(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯。其它PDE4调节剂包括作为在2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931(该申请要求2003年3月5日提交的美国临时专利申请60/452,460的优先权)的部分继续申请(CIP)，而在2004年9月3日提交的美国专利申请10/934,974中公开的二苯基乙烯化合物。其它PDE4调节剂包括2004年7月28提交的美国专利申请10/900,332和10/900,270中公开的异吲哚啉化合物。其它PDE4调节剂包括2004年9月3日提交的美国临时专利申请60/607,408中公开的取代的杂环化合物。本文所提及的每一专利和专利申请均全文引入本文以供参考。
另外的PDE4调节剂属于合成的化合物家族，其典型的实施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的PDE4调节剂属于在美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO 95/01348中公开的非多肽环状酰胺类化合物，这些专利均引入本文以供参考。代表性环状酰胺包括具有下式的化合物
其中n的值为1、2或3； R5是未取代或由1～4个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素； R7是(i)苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素，(ii)未取代或由1～3个取代基取代的苄基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基； R12是-OH、1～12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和 R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基、或苯基。
这类的具体化合物包括但不限于 3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸； 3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺； 3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸； 3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺； 3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸； 3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺； 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸； 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺； 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺； 3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸； 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯； 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸； 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺； 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺； 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的环酰胺包括具有下述结构式的化合物
其中Z是

或R4- 其中 R1是(i)3，4-吡啶、(ii)吡咯烷、(iii)咪唑、(iv)萘、(v)噻吩、或(vi)2-6个碳原子的直链或支链烷烃的二价残基，未取代或由苯基或者由硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素取代的苯基取代，其中所述残基的二价键在临近环的碳原子上； R2是-CO-或-SO2-； R3是(i)由1～3个取代基取代的苯基、每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素；(ii)吡啶基；(iii)吡咯基；(iv)咪唑基；(v)萘基；(vi)噻吩基；(vii)喹啉基；(viii)呋喃基；或(ix)吲哚基； R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、蛋氨酰基、脯氨酰基、十二烷基肌氨酰基、丝氨酰基、同型丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰、酪氨酰基、缬氨酰基、苯甲亚胺-2-基、苯丙噁唑-2-基、苯磺基、甲苯磺基或苯基氨甲酰基；和 n的值为1、2、或3。其它代表性的环酰胺包括具有下述结构式的化合物
其中R5是(i)未取代或由1～4个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘、或噻吩的二价残基，其中二价键在临近环的碳原子上； R6是-CO-、-CH2-或-SO2-； R7是(i)当R6是-SO2-时为氢，(ii)1～12个碳原子的直链、支链、或环烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)1～10个碳原子的烷基，(vi)未取代或由1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基； R12是-OH、1～12个碳原子的烷氧基，或
n的值为0、1、2或3； R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和 R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10、其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基、或苯基。
其它代表性的酰亚胺包括具有下述结构式的化合物
其中R7是(i)1～12个碳原子的直链、支链、或环烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iv)未取代或由1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基； R12是-OH、1～12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基，或
其中n的值为0、1、2或3； R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和 R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10、其中R10是氢、1～4个碳原子的烷基、或苯基。
其它具体的PDE4调节剂包括WO 99/06041和美国专利6,214,857公开的酰亚氨基和酰氨基取代的链烷异羟肟酸，其引入本文作为参考。这些化合物的例子包括但不限于
其中R1和R2各自彼此独立地是氢、低级烷基，或R1和R2与其结合的碳原子一起构成o-苯撑、o-萘撑、或环己烯-1，2-二基，未取代或由1～4个取代基取代，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素； R3是由1～4个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、1～10个碳原子的硫代烷基、苄氧基、3～6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧基(indanyloxy)、和卤素； R4是氢、1～6个碳原子的烷基、苯基、或苄基； R4是氢或1～6个碳原子的烷基； R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、或-NHCO-； n的值为0、1、或2；和 含有一个能够被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
本发明中使用的其它具体PDE4调节剂包括但不限于 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺； N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺； N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺； N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺； N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺； N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺； 3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺； N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺； 3-(4-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺； 3-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺； N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺； 3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和 N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。
本发明使用的其它PDE4调节剂包括在苯基上由氧代异吲啶基(oxoisoindine)取代的取代的苯乙基砜。这些化合物的例子包括但不限于在美国专利6,020,358中公开的化合物，该专利引入本文以供参考，其中包括下列化合物
其中用*标注的碳原子构成手性中心； Y是C＝O、CH2、SO2、或CH2C＝O； 每个R1、R2、R2、和R4彼此独立地是氢、卤素、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、或-NR8R9；或相邻碳原子上的R1、R2、R2、和R4中任意二个与所示亚苯基环共同是亚萘基； 每个R5和R6彼此独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、氰基、或最多18个碳原子的环烷氧基； R7是羟基、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基、或NR8R9； 每个R8和R9彼此独立地是氢，1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基，或R8和R9中的一个是氢且另外一个是-COR10或-SO2R10，或R8和R9共同是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-，-S-或-NH-；和 每个R8和R9彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基，或R8和R9中的一个是氢且另外一个是-COR10或-SO2R10，或R8和R9一起构成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应当理解，尽管为方便起见，上述化合物被确定为苯乙基砜，但是当R7是NR8R9时，它们包括磺酰胺。
所述化合物的具体的组中Y是C＝O或CH2。
所述化合物的进一步具体的组中，R1、R2、R2、和R4彼此独立地是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基、或-NR8R9，其中每个R8和R9彼此独立地是氢或甲基，或R8和R9其中一个是氢且另一个是-COCH3。
具体化合物是其中R1、R2、R3和R4中一个是-NH2，其余R1、R2、R3和R4是氢的那些化合物。
具体化合物是其中R1、R2、R3和R4中一个是-NHCOCH3，其余R1、R2、R3、和R4是氢的那些化合物。
具体化合物是其中R1、R2、R3和R4中一个是-N(CH3)2，其余R1、R2、R3和R4是氢的那些化合物。
所述化合物的进一步优选的组中，R1、R2、R3和R4中一个是甲基，其余R1、R2、R3和R4是氢的那些化合物。
具体化合物是其中R1、R2、R3和R4中一个是氟，其余R1、R2、R3和R4是氢的那些化合物。
具体化合物是其中R5和R6各自彼此独立地是氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基、或环己氧基的那些化合物。
具体化合物是其中R5是甲氧基且R6是单环烷氧基、多环烷氧基、和苯并环烷氧基的那些化合物。
具体化合物是其中R5是甲氧基且R6是乙氧基的那些化合物。
具体化合物是其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基、或NR8R9，其中每个R8和R9独立地是氢或甲基的那些化合物。
具体化合物是其中R7是甲基、乙基、苯基、苄基、或NR8R9，其中每个R8和R9独立地是氢或甲基的那些化合物。
具体化合物是其中R7是甲基的那些化合物。
具体化合物是其中R7是NR8R9，其中每个R8和R9独立地是氢或甲基的那些化合物。
其它PDE4调节剂包括于2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中所公开的氟烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请全文引入本文以供参考。代表性的化合物是具有下式的化合物
其中 Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-，或SO2； Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN； R1和R2分别独立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，并且R1和R2中至少有一个是CHF2； R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基； R4和R5分别独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6； R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基； X1、X2、X3和X4分别独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基环(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或者X1和X4可以形成可以是芳族的3、4、5、6或7元环，由此形成具有异吲哚基环的双环系统)；和 R7和R8彼此独立地为H、C1-9-烷基、C3-6环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它PDE4调节剂包括2003年3月19日提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交的国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/452,460；以及2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184中公开的对映体纯化合物，所有专利均引入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
本发明优选使用的PDE4调节剂是可以从Celgene Corp.Warren，NJ得到的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-酰胺。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构式如下
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281，以及WO 97/08143和WO 97/23457中的环烷基酰胺和环烷基腈，每项专利均引入本文作为参考。代表性化合物的结构如下
其中 R1和R2之一是R3-X-，且另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、或R3-X-； R3是最多18个碳原子的单环烷基、二环烷基、或苯并环烷基； X是碳-碳键、-CH2-、或-O-； R5是(i)未取代或由1～3个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、或氨基甲酰基，未取代或由低级烷基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、或低级烷氧基取代；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘、或噻吩的相邻二价残基，其中二价键在临近环的碳原子上；(iii)4～10个碳原子的相邻二价环烷基或环烯基，未取代或由1～3个取代基取代，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基、或苯基；(iv)由低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代或由低级烷基单取代或二取代的乙烯； R6是-CO-、-CH2-、或-CH2CO-； Y是COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基、或芳基； Z是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、或-OR9； R8是氢或低级烷基； R9是低级烷基或苄基；和 n的值为0、1、2、或3。
在另一个实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，且另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、或R3-X-； R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基、或最多10个碳原子的苯并环烷基； X是-CH2-或-O-； R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘、或噻吩的相邻二价残基，其中二价残基的两个键在临近环的碳原子上； (ii)4～10个碳原子的相邻二价环烷基，未取代或由1～3个取代基取代，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或苯基； (iii)二取代的亚乙烯基，由硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素取代； (iv)未取代或由1～2个取代基取代的乙烯，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素； R6是-CO-、-CH2-、或-CH2CO-； Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基、或芳基； X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9、或1～5个碳原子的烷基； R8是氢或低级烷基； R9是烷基或苄基；和 n的值为0、1、2、或3。
在另一个实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，且另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-； R3是最多18个碳原子的单环烷基、二环烷基、苯并环烷基，四氢吡喃、或四氢呋喃； X是碳-碳键、-CH2-、-O-、或-N＝； R5是(i)末取代或由1～3个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、或氨基甲酰基、未取代或由低级烷基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、或低级烷氧基取代；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘、或噻吩的相邻二价残基，其中二价键在临近环的碳原子上；(iii)4～10个碳原子的相邻二价环烷基或环烯基，未取代或由一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基、或苯基；(iv)由低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代或由低级烷基单取代或二取代的乙烯； R6是-CO-、-CH2-、或-CH2CO-； Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基、或芳基； X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9、或1～5个碳原子的烷基； R8是氢或低级烷基； R9是烷基或苄基；和 n的值为0、1、2、或3。
其它代表性化合物的结构式是
其中 Y是-C≡N或CO(CH2)mCH3； m是0、1、2、或3； R5是(i)未取代或由1～3个取代基取代的o-亚苯基、每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘、或噻吩的二价残基，其中二价键在临近环的碳原子上；(iii)4～10个碳原子的二价环烷基，未取代或由一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)二取代的亚乙烯基，被硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素取代；或(v)未取代或由1～2个取代基取代的乙烯，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素； R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-、或-SO2-； R7是(i)1～12个碳原子的直链或支链烷基；(ii)1～12个碳原子的环烷基或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基或二环烷基、1～10个碳原子的直链烷氧基、支链烷氧基、环烷氧基或二环烷氧基、CH2R，其中R是1～10个碳原子的环烷基或二环烷基、或卤素；(v)被1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～4个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和 n的值为0、1、2、或3。
在另一个实施方案中，特定PDE4调节剂的结构式是
其中 R5是(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘、或噻吩的二价残基、其中二价键在临近环的碳原子上；(ii)4～10个碳原子的二价环烷基，未取代或被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)二取代的亚乙烯基、被硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素取代；或(iv)未取代或被1～2个取代基取代的乙烯，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素； R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-、或-SO2-； R7是(i)4-12个碳原子的环烷基或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，1～10个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基或二环烷基、1～10个碳原子的直链烷氧基、支链烷氧基、环烷氧基或二环烷氧基、CH2R，其中R是1～10个碳原子的环烷基或二环烷基、或卤素；(iv)被1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～4个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和 Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基、或芳基； X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9、或1～5个碳原子的烷基； R8是氢或低级烷基； R9是烷基或苄基；和 n的值为0、1、2、或3。
其它特定PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中的芳香族酰胺(例如，一个实施方式是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，每项专利均引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式为
其中 Ar是(i)1～12个碳原子的未取代的直链烷基、支链烷基、或环烷基；(ii)1～12个碳原子的取代的直链烷基、支链烷基、或环烷基；(iii)苯基；(iv)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素； R是-H、1～10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH、或CH2COZ、其中Z是1～10个碳原子的烷氧基、苄氧基、或NHR1、其中R1是H或1～10个碳原子的烷基；和 Y是i)未取代或由一个或多个取代基取代的苯基或杂环、每个取代基彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素；或ii)萘基。所述化合物的具体实例具有下述结构式
其中 Ar是3，4-二取代苯基，其中每个取代基彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素； Z是1～10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基、或1～10个碳原子的烷基氨基；和 Y是(i)未取代或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素；或(ii)萘基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,703,098公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-邻苯二甲酰亚氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该专利引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下
其中 R1是(i)1～12个碳原子的未取代的直链烷基、支链烷基、或环烷基；(ii)1～12个碳原子取代的直链烷基、支链烷基、或环烷基；(iii)苯基；或(iv)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基、1～10个碳原子的烷基、3～10个碳原子的环烷基、5～12个碳原子的二环烷基、1～10个碳原子的烷氧基、3～10个碳原子的环烷氧基、5～12个碳原子的二环烷氧基、和卤素； R2是氢、1～8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基、或烷氧基甲基； R3是(i)乙烯基，(ii)亚乙烯基，(iii)3～10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3～10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代或由一个或多个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、由1～6个碳原子的烷基取代的氨基、由1～6个碳原子的酰基取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vi)未取代或被一个或多个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～6个碳原子的烷基取代的氨基、1～6个碳原子的酰基取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vii)未取代或由一个或多个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～6个碳原子的烷基取代的氨基、1～6个碳原子的酰基取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～12个碳原子的烷氧基、和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基； R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-； X是O或S；和 n的值为0、1、2或3。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,658,940公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3，4，5，6-四氢邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该专利引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下
其中 R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-； R2和R3一起构成(i)未取代或被1～10个碳原子的烷基或苯基取代的乙烯，(ii)被两个取代基取代的亚烯基，每个取代基彼此独立地选自1～10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代或由一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、未取代或被1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、冰片基、苯基或卤素； R4是(i)4-8个碳原子未取代的直链烷基或支链烷基，(ii)未取代或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代氨基、1～10个碳原子的支链烷基、直链烷基或环烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素，(iii)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、3～10个碳原子的环烷基或二环烷基、3～10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素，(iv)未取代或由一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和 R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基、或-CH2OH， 其中X是NH2、OH、NHR、或OR6， 其中R是低级烷基；和 其中R6是烷基或苄基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,429,221公开的取代的酰亚胺(例如，2-邻苯二甲酰亚氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷)，该专利引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下
其中 R1是(i)1～12个碳原子的直链烷基、支链烷基、或环烷基，(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的直链或支链烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iii)苄基或由一个或多个取代基取代的苄基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素，或(iv)-Y-Ph，其中Y是1～12个碳原子的直链烷基、支链烷基、或环烷基，并且Ph是苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或卤素； R2是-H、1～10个碳原子的支链或非支链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基、或-CH2-杂环； R3是i)乙烯基，ii)亚乙烯基，iii)3～10个碳原子的支链亚烷基，iv)3～10个碳原子的支链亚烯基，v)未取代或被1～2个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素，vi)未取代或由1～2个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素，vii)未取代或由1～2个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、或卤素；和 R4是-CX-或-CH2-； X是O或S。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,326,388公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该专利引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式是
其中 用*标注的碳原子构成手性中心； Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O； X是氢、或1～4个碳原子的烷基； 各R1、R2、R3、和R4彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1～8个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、或-NR8R9，或 相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中任意二个与所示的苯环一起构成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑； 每个R5和R6彼此独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基； 每个R8和R9彼此独立地是氢、1～8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基，或R8和R9中一个是氢，另外一个是-COR10，或-SO2R10，或R8和R9一起构成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-； R10是氢，1～8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15、或NR11R12； 其中R14和R15彼此独立地是氢、甲基、乙基、或丙基，和 其中R11和R12彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基、或苄基；和 含有一个易于被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
所述化合物的特定实例的结构式如下
其中 用*标注的碳原子构成手性中心； Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O； X是氢、或1～4个碳原子的烷基； (i)各R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1～8个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、或-NR8R9，或 (ii)相邻碳原子上R1、R2、R3、和R4中任意二个与所示的苯环共同是亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑； 每个R5和R6彼此独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基； (i)每个R8和R9彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基，或 (ii)R8和R9中一个是氢，另外一个是-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12或CH2R14R15，其中R11和R12彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基、或苄基，并且R14和R15彼此独立地是氢、甲基、乙基、或丙基；或 (iii)R8和R9共同为四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，-CH＝NCH＝CH-，或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-，-S-，或-NH-。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，该专利引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下
其中 (a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，并且R1是1～10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基、或最多10个碳原子的苯并环烷基，或 (b)X是-CH＝并且R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基、或最多10个碳原子的二环亚烷基； R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素； R3是(i)未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基、或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代吡啶、吡咯烷、咪唑、萘、或噻吩；(iii)未取代或被一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的环烷基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、苯基； 每个R4和R5彼此独立地是氢，或者R4和R5一起构成碳-碳键； Y是-COZ、-C≡N、或1-5个碳原子的低级烷基； Z是-OH、-NR6R6、-R7、或-OR7；R6是氢或低级烷基；和R7是烷基或苄基。所述化合物的具体实例的结构式如下
其中 (a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2、或3，并且R1是1～10个碳原子的烷基、最多10个碳原子以内的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基、或最多10个碳原子的苯开环烷基，或 (b)X是-CH＝并且R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基、或最多10个碳原子的二环亚烷基； R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素； R3是未取代或由一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑、或噻吩，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或苯基； 每个R4和R5彼此独立地是氢，或者R4和R5一起构成碳-碳键； Y是-COZ、-C≡N、或1-5个碳原子的低级烷基； Z是-OH、-NR6R6、-R7、或-OR7；R6是氢或低级烷基；和R7是烷基或苄基。
特别优选的腈的结构式如下
其中 (a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2、或3，并且R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基、或最多10个碳原子的苯并环烷基，或 (b)X是-CH＝，并且R1是最多10个碳原子的亚烷基，或最多10个碳原子的单环亚烷基； R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、或卤素；和 R3是(i)未取代或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、或1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-5个碳原子的烷基取代的氨基、1～10个碳原子的烷氧基或环烷氧基；或(ii)未取代或被一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的环烷基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、或苯基。
特别优选的腈的结构式如下
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于WO 01/34606和美国专利6,667,316公开的在2-位被α-(3，4-二取代苯基)烷基基团和在4-位和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，WO 01/34606和美国专利6,667,316被引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下
并包括其药学上可接受的盐和立体异构体， 其中 X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O； n为1、2或3； R1和R2每一个独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基； R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟烷基，其中 Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基； Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基； R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，每一个可任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代； R7是H或(C1-C4)烷基； R4和R5一起构成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-、或-N＝CH-R8-，其中 R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N、或N＝CH；或 R4和R5中的一个是氢，并且R4和R5中的另一个是咪唑基，吡咯基，噁二唑基，三唑基，或式(A)的结构
其中 z是0或1； R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、或(C4-C6)环烷酰基，任选地被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基、或(C1-C4)二烷基-氨基；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨基甲酰基；用(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨基甲酰基；或甲磺酰基；和 R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基、或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或 R9和R10一起构成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或(C1-C2)亚烷基，可选择地被氨基、(C1-C4)烷基-氨基、或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或 R4和R5都具有式(A)的结构。
在一个实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y-，-COZ，或-CN和(ii)R4或R5是氢时，z不是零。在另一个实施方案中，R9和R10一起构成被氨基、(C1-C4)烷基-氨基、或(C1-C4)二烷基-氨基取代的-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或(C1-C2)亚烷基。在另一个实施方案中，R4和R5都具有式(A)的结构。
具体化合物的结构式为
及其对映体。其它具体化合物的结构式为

其它实例包括但不限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-甲氧基羧酰胺；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；(3R)-3-[7-(乙酰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰基氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(2-氯乙酰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰基氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；4-[双(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[双(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于WO 01/45702和美国专利6,699,899公开的亚氨基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基)丙酸酯，WO01/45702和美国专利6,699,899被引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下
其中 用*标注的碳原子构成手性中心， R4是氢或-(C＝O)-R12， R1和R12彼此独立地是1～6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或 CHR*(CH2)nNR*R0 其中R*和R0彼此独立地是氢，1～6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，并且n是0、1、或2； R5是C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2； R6和R7彼此独立地是硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-(茚满基)氧基、2-(茚满基)氧基、C4-C8-环亚烷基甲基、或C3-C10-亚烷基甲基； 每个R8、R9、R10和R11彼此独立地是 (i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、卤素，或 (ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有一个低级烷基的酰基氨基，其余的R8、R9、R10和R11是氢，或 (iii)氢，如果R8和R9一起构成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基，或 (iv)氢，如果R10和R11一起构成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基，或 (v)氢，如果R9和R10一起构成苯并。
其它具体的PDE4调节剂包括于2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中的7-酰氨基-异吲哚基化合物，该申请被引入本文以供参考。代表性的化合物具有如下结构
其中 Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2； X是H； Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)、或CH2NSO2(C1-4-烷基)； R1和R2独立地是C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基； R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)； R4是H； R5是-OH或-OC(O)R6； R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6环烷基、苯基、苄基或芳基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，或下式的化合物
其中 Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2； X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3， Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)； W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-CHR9-(C0-4-烷基)-NR7R8，； R1和R2独立地是C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基； R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)； R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6； R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基； R7和R8分别独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以与连接它们的原子一起形成3-7元杂环烷基或杂芳基环； R9是C1-4-烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-4烷基)-杂环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在另一个实施方案中，W是


或
在另一个实施方案中，代表性化合物结构式如下
其中 R1、R2和R3独立地是H或C1-8烷基，条件是R1、R2和R3中至少一个不是H； 和其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或前药。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,332中公开的异吲哚啉化合物，该申请引入本文以供参考。代表性化合物如下面的表1所示，和其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物，和立体异构体 表1

在另一个实施方案中，本发明也包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮和其酸加成盐。在具体的实施方案中，本发明包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮的盐酸盐。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,270中公开的异吲哚啉化合物，该申请在此引入作为参考。代表性化合物是具有下面的化学结构的环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于在于2003年3月12日提交的美国临时申请第60/454,149号和Man等人于2004年3月12日提交的美国非临时申请第10/798,372号(题目为“N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolylcompounds and their pharmaceutical uses”)中描述的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，该申请全文引入本文以供参考。代表性化合物结构式如下
其中 Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2； R1和R2独立地是C1-8-烷基、CF2H、CF3，CH2CHF2、环烷基或(C1-8烷基)环烷基； Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5； Z2是H或C(O)R5； X1、X2、X3和X4分别独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环； R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基； R6和R7独立地为H或C1-6-烷基； R8和R9分别独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7杂环烷基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于作为在2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931的CIP，而在2004年9月3日提交的美国专利申请10/934,974中公开的二苯基乙烯化合物，该申请要求2003年3月5日提交的美国临时专利申请60/452,460的优先权，该申请引入本文以供参考。代表性化合物结构式如下
和其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物， 其中 R1是卤素、-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基； R4是H、-NO2、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2； R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的链烯基； X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩、或取代或未取代的环烷基； 每个R9独立地是-H或取代或未取代的低级烷基；和 每个R10独立地是-H或取代或未取代的低级烷基。在另一个实施方案中，代表性化合物结构式如下
和其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物， 其中 R1和R2独立地是-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环； 每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3与Ra或与R4一起构成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-； R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； R7是-H，取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8与Rc或与R7一起构成-OC(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-； 每个R9独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的环烷基； 每个R10独立地是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基、或R10和其相连的氮形成取代或未取代的杂环，或者在适合时R10是-H；和 每个R16和R17独立地是-H或卤素。
其它具体的PDE4调节剂包括2004年9月3日提交的美国临时专利申请60/607,408中公开的取代的杂环化合物，该申请在此引入作为参考。代表性化合物结构式如下
和其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物， 其中 X是取代的或未取代的咪唑、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的吡咯烷、取代的或未取代的噻吩、取代的或未取代的吲哚、取代的或未取代的2，3-二氢苯并呋喃、取代的或未取代的3，4-二氢-2H-苯并(b)(1，4)噁嗪、取代的或未取代的1H-苯并(d)(1，2，3)三唑、取代的或未取代的喹啉、取代的或未取代的苯并呋喃、取代的或未取代的苯并(d)噁唑-2(3H)酮或取代的或未取代的嘧啶； R1和R2独立地是-H、-CN、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环； 每个Ra和Rb独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3与Ra或与R4一起构成-OC(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-； R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2； 每个R9独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的环烷基； 每个R10独立地是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基，或者R10和其相连的氮一起构成取代或未取代的杂环，或者在适合时R10是-H；和 每个R16和R17独立地是-H或卤素。
本发明的化合物可以从市场购得到，也可以根据本文公开的专利或专利出版物中描述的方法制备得到。此外，可以不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准的合成有机化学技术拆分光学纯组合物。
当在本文使用时，除非另外说明，术语“药学上可接受的盐”包括这个术语涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些来源于本领域已知的有机酸和无机酸或碱的盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、embolic acid、庚酸等。
本质上是酸性的化合物能够和不同的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐，也就是含有药理学上可接受阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐的那些碱。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
当在本文使用时，除非另外说明，术语“前药”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其它反应从而提供化合物的该化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于包含可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的PDE4调节剂的衍生物。前药的其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的PDE4调节剂的衍生物。前药一般可以用众所周知的方法来进行制备，例如在Burger’S Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafded.，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
当在本文使用时，除非另外说明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”是指具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰化合物的生物活性，但是在体内可赋予化合物有利的性质，例如摄取、作用持续时间或作用开始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、内酯基酯(例如酞基酯和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
各种PDE4调节剂含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物存在。本发明包括这种化合物的立体异构体纯的形式的应用以及那些形式的混合物的应用。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的PDE4调节剂的对映异构体的混合物。此处公开的具体化合物的纯(R)或(S)对映体可以在基本上不含其它对映体时使用。
当在本文中使用时，除非另外指明，术语“立体异构体纯”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物相对的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物其它的非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
当在本文中使用时，除非另外指明，术语“立体异构体富集”指含有大于约60％重量的化合物的一种立体异构体的组合物，优选含有大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。
当在本文中使用时，除非另外指明，术语“对映体纯”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。相似地，术语“对映体富集”指具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
应当注意，如果在所述结构与所给出的该结构的名称之间有差异，则所述的结构应该具有更高的权重。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构的一部分的立体化学，则应当解释为该结构或结构的一部分包括其所有立体异构体。
4.2.第二种活性制剂 如上所述，第二种活性成分或活性制剂可以与PDE4调节剂一起用于本发明的方法和组合物中以治疗、预防或控制CNS损伤/损害和相关综合症。具体的第二种活性制剂可以改善CNS损伤/损害和相关综合症患者的运动功能和感觉，或预防患者并发症。
在一个实施方案中，第二种活性制剂是甾族化合物，如糖皮质激素，例如但不限于甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松。
在另一个实施方案中，第二种活性制剂为抗炎制剂，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆。
在另一个实施方案中，第二种活性制剂是cAMP类似物，包括但不限于db-cAMP。尽管不限于理论，但是认为某些PDE4调节剂和cAMP类似物以互补或协同方式在疾病的治疗或控制中起作用。也认为，联合使用这些试剂可以提高cAMP水平，增强轴突保留，含血清素纤维的髓鞘形成和生长，和提高运动性。
在另一个实施方案中，第二种活性制剂包括哌醋甲酯药物。在一个实施方案中，哌醋甲酯药物包括1-苏式哌醋甲酯，基本上没有任何其它哌啶。在一个实施方案中，哌醋甲酯药物包括d-苏式哌醋甲酯，基本上没有任何其它哌啶。在一个实施方案中，哌醋甲酯药物包括1-赤式哌醋甲酯，基本上没有任何其它哌啶。在一个实施方案中，哌醋甲酯药物包括d-赤式哌醋甲酯，基本上没有任何其它哌啶。在一个实施方案中，哌醋甲酯药物包括dl-苏式哌醋甲酯。在一个实施方案中，哌醋甲酯药物包括dl-赤式哌醋甲酯。在一个实施方案中，哌醋甲酯药物包括一些1-苏式哌醋甲酯、d-苏式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯、和1-赤式哌醋甲酯中的两种或多种的混合物。在一个实施方案中，当使用哌醋甲酯药物治疗CNS损伤/损害和相关综合症时，施用含有快释剂量和缓释二次剂量的剂型可以降低滥用的可能，提高给药的方便性，并使患者的依从性更好。哌醋甲酯(例如，d-苏式哌醋甲酯)的施用剂型(例如，脉冲片、颗粒和大丸剂)和方法公开在美国专利5,837,284和6,602,887中，在此引入这两个专利的全部内容作为参考。
在另一个实施方案中，第二种活性制剂是利尿剂。利尿剂用于降低脑体积和颅内压(ICP)。通常使用甘露醇、利尿磺胺、甘油和脲。代谢治疗也被设计成通过降低大脑代谢速率来减小ICP。巴比妥酸盐(酯)是用于抑制大脑代谢的最常见类药物。
在另一个实施方案中，第二种活性制剂是免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压制剂、抗惊厥制剂、纤维蛋白溶解制剂、抗血小板制剂、抗精神病制剂、抗抑郁制剂、苯二氮卓、丁螺环酮、金刚烷胺，和CNS损伤/损害和相关综合症患者中所用的其它公知或常规药剂。
手术干预如颅减压术也可用在难控制的ICP上升的患者中。在手术中，取下大部分头骨，硬脑膜膨胀。这样增大了总颅骨内体积，因而降低了ICP。
在另一个实施方案中，PDE4调节剂与神经移植联合使用以治疗CNS损伤/损害和相关综合症。
4.3.治疗和预防方法 本发明方法包括预防、治疗和/或控制CNS损伤/损害和相关综合症的方法。CNS损伤/损害和相关综合症包括但不限于原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴突损伤、头部损伤、震荡、震荡后综合症、大脑挫伤和破裂、硬脑膜下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫症、慢性植物状态、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、中央脊髓综合症、Brown-Sequard综合症、前脊髓综合症、脊髓圆椎综合症、马尾综合症、神经性休克、脊髓性休克、认识水平变化、头痛、恶心、呕吐、记忆损失、头昏眼花、复视、视力模糊、情绪不稳定、睡眠干扰、易怒、不能集中、神经过敏、行为损伤、认知缺失、和颠痫。
除非另外说明，否则本文所用术语“治疗”指CNS损伤/损害和相关综合症症状发作后给予组合物，而“预防”指症状发作前给药，特别是有CNS损伤/损害和相关综合症危险的患者发作前。本文中，除非另外指明，术语“预防”包括但不限于抑制或转移与CNS损伤/损害和相关综合症相关的症状。除非另外说明，本文所用术语“控制”包括防止曾经患有CNS损伤/损害和相关综合症的患者的CNS损伤/损害和相关综合症复发，延长曾经患有CNS损伤/损害和相关综合症的患者的症状缓解时间，和/或防止处于患CNS损伤/损害和相关综合症风险的患者的CNS损伤/损害和相关综合症发生。
与CNS损伤/损害和相关综合症相关的症状包括但不限于运动肌无力(特别是下肢轻瘫或四肢轻瘫，伴随有呼吸困难或没有)；感觉或肠或膀胱控制损失；性机能不良；神经性休克症状，如轻度头痛、盗汗、心搏徐缓、降低体温、没有补偿性心动过速的低血压；疼痛；呼吸不足；四肢麻痹，没有上肢或下肢肢端反射；受影响水平以下的感觉缺失；直肠和膀胱括约肌伸缩性损失；尿道和肠停滞导致腹部膨胀、肠梗阻、和延迟的胃倒空；同侧下垂、瞳孔缩小、缺汗症；瘫痪、没有疼痛和温度感觉；接触、振动和本体感受相对保留；分离性感觉缺失；手臂无力、损伤水平以下的贴皮感缺失；损伤水平以下的振动和位置感缺失、反射亢进和趾伸肌症；同侧分段感觉缺失；和伴有疼痛的多发性神经根病，神经根感觉变化，不对称低运动神经元型腿无力，和括约肌失调。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有CNS损伤/损害和相关综合症的患者(例如人)一种或多种PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
另一种方法包括给予1)PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和2)第二种活性制剂或活性成分。在本文公开了PDE4调节剂的实例(参见例如4.1部分)；在本文公开了第二种活性制剂的实例(参见例如4.2部分)。
可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序将PDE4调节剂和第二种活性制剂给予患者。对于具体的活性制剂来说，所使用的特定给药途径是否适宜取决于活性制剂自身(例如是否能口服给药而在进入血液之前没有分解)和所治疗的疾病。PDE4调节剂的优选给药途径是口服。本发明第二种活性制剂或活性成分的优选给药途径对本领域所属技术人员来说是已知的。
在本发明的一个实施方案中，对于所述疾病而言，PDE4调节剂的推荐日剂量为约1mg～约10,000mg/天，一天一次，或优选一天内分次给予。更具体来说，将日剂量以均分剂量每天给药2次。具体的日剂量为约1mg-约5,000mg/天，更具体来说，约10mg-约2,500mg/天，约100mg-约800mg/天，约100mg-约1,200mg/天或约25mg-约2,500mg/天。在控制患者的疾病时，治疗应当从较低的剂量开始，根据患者全身反应，大概为约1mg-约2,500mg/天，如果需要的话增加至约200mg-约5,000mg/天，作为单次剂量分成几份剂量给药。在具体的实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺优选以每天约400、800或1,200mg的剂量给药，分成2份剂量给药。
4.3.1.与第二种活性制剂进行联合治疗 本发明的具体方法包括联合施用本发明的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和一种或多种第二种活性制剂、手术或神经移植物。在本文公开了本发明的PDE4调节剂的实例(参见例如4.1节)。在本文也公开了第二种活性制剂的实例(参见例如4.2节)。
可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序将PDE4调节剂和第二种活性制剂给予患者。对于具体的活性制剂来说，所使用的具体给药途径是否适宜取决于活性制剂自身(例如是否能口服给药而在进入血液之前没有分解)和所治疗的疾病。PDE4调节剂的优选给药途径是口服。本发明第二种活性制剂或活性成分的优选给药途径对本领域所属技术人员来说是已知的，例如参见Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，第二种活性制剂每日一次或两次、以约1mg至约1,000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg的量经口、静脉内或皮下给药。第二种活性制剂的具体量将取决于所使用的具体药物、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段、以及本发明的PDE4调节剂和任何协同给予患者的任选的其它活性药物的量。在具体实施方案中，第二种活性制剂是甲基强的松龙、地塞米松、db-cAMP或其组合. 在一个实施方案中，甲基强的松龙的施用量是15分钟内30mg/kg静脉注射大丸剂，然后在23小时内5.4mg/kg/h；大丸剂结束后，静脉灌液45分钟。
在一个实施方案中，哌醋甲酯的施用量约为0.01mg/kg至约1mg/kg。
在另一个实施方案中，地塞米松的施用量约为静脉注射10-100mg，然后24小时内每隔6小时静脉注射6-10mg。
在该方法的具体实施方案中，本发明的PDE4调节剂和db-cAMP可以一起给予患有CNS损伤/损害和相关综合症的患者。
4.3.2.和移植疗法一起使用 本发明包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害和相关综合症的方法，包括给予本发明的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及神经移植和干细胞移植。
尽管不限于理论，但是可以认为，联合使用本发明的PDE4调节剂和Schwann细胞或干细胞移植可以对CNS损伤/损害和相关综合症患者提供累加或协同作用。特别地，认为当与Schwann细胞或干细胞联合使用时，本发明的PDE4调节剂显著促进脊椎上和本体感受的轴突保留和髓鞘形成。
本发明包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害和相关综合症的方法，包括在手术或Schwann细胞或干细胞移植之前、期间或之后给予患者(例如，人)本发明的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.4.药物组合物 药物组合物可用于制备单独的、单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含本发明的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种另外的活性制剂。因此，本发明药物组合物和剂型包含这里公开的活性制剂(例如PDE4调节剂和第二种活性制剂)。本文公开了任选的第二种或另外的活性制剂(参见例如4.2节)。
本发明单一单位剂型适于通过以下途径给患者施用口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或胃肠外(例如皮下、静脉内、大丸注射、肌内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼用制剂)、透皮或经皮给药。剂型的实例包括但不限于片剂；囊片剂；胶囊，例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；药片；锭剂；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水或非水液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者胃肠外给药的液体剂型；滴眼剂或适于局部给药的其它眼用制剂；和可以被重新配制以提供适于对患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(例如晶形或非晶固体)。
本发明剂型的组成、形状和类型一般取决于其应用。例如，与用于相同疾病的长期治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更大量的一种或多种活性制剂。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，胃肠外剂型可含有更小量的一种或多种活性制剂。本发明具体剂型从一种改变为另一种的这些和其它途径对于本领域所属技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药物领域众所周知的，本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于给患者施用剂型的途径。例如，口服剂型如片剂可以含有不适于胃肠外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适合性还可以取决于剂型中的具体活性制剂。例如，当暴露于水时，某些活性制剂的降解可能被某些赋形剂例如乳糖加速。包含伯胺或仲胺的活性制剂特别容易发生这样加速的降解。因此，本发明的药物组合物和剂型含有很少(如果有的话)乳糖和其它单糖或二糖。本文所用术语“不含乳糖”是指所存在的乳糖(如果有的话)的量不足以显著增加活性成分的降解速度。
本发明不含乳糖的组合物可包含本领域众所周知并且列在例如U.S。Pharmacopeia (USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。不含乳糖的组合物一般包含药学上相容并且药学上可接受的量的活性制剂、粘合剂/填充剂以及润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性制剂、微晶纤维素、预凝胶化淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性制剂的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如加入水(例如5％)在制药领域是广泛接受的模拟长期储存的方式，以确定制剂的性质例如保存期或随时间的稳定性。参见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability Principles & Practice，2d。Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热会加速某些化合物的降解。因此，水对制剂的影响可能很严重，因为水分和/或湿度在生产、处理、包装、储存、运输和制剂使用期间会经常遇到。
本发明无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量组分以及低水分或低湿度条件下制得。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿度实质性接触，包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性制剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当在保持其无水性质的情况下制备和储存。因此，优选使用已知能防止它们暴露于水分的材料来包装无水组合物，例如它们可被包装在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、压泡包装和条带包装。
本发明还包括含有能降低活性制剂降解速度的一种或多种化合物这样的药物组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的这样的化合物包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或缓冲盐。
就象赋形剂的量和类型一样，剂型中活性制剂的量和具体类型可随各种因素而改变，例如但不限于对患者给药的途径。然而，典型的本发明剂型包含约1-约1,200mg的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体的实施方案中，优选的剂型包含约400、800或1,200mg3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型还包含约1-约1,000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg的第二种活性制剂。当然，第二种活性制剂的具体量将取决于所用的具体活性制剂、所治疗或控制的病症类型以及对患者联合施用的PDE4调节剂和任何任选的另外的活性制剂的量。
4.4.1.口服剂型 适于口服给药的本发明药物组合物可以作为不连续剂型提供，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体(例如矫味糖浆剂)。这样的剂型包含预定量的活性成分，并且可以通过本领域所属技术人员众所周知的制药方法制得。参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明典型的口服剂型是通过依据常规药物混合技术将活性制剂与至少一种赋形剂充分混合来制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，其中使用固体赋形剂。如果需要，可通过标准的水或非水技术将片剂包衣。这样的剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要把产物制成所需形状。
例如，片剂可通过压片或模制来制得。压缩的片剂可通过将任选与赋形剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性制剂在合适的机器中压缩来制得。模制片可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物在合适的机器上模制来制得。
可用于口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、黄蓍胶粉末、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208号、2906号、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、dextrate、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂通常为药物组合物或剂型重量的约50-约99％。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供当暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用足量的崩解剂来形成本发明固体口服剂型，所用量既不太多也不太少以至于不利地改变了活性成分释放。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且本领域所属技术人员可以容易地决定。典型的药物组合物包含约0.5-约15％重量的崩解剂，优选约1-约5％重量的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、蓖麻油、橄榄油、棉籽油和豆油)、硬脂酸锌、油酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成的二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量。
优选的固体口服剂型包含本发明的PDE4调节剂、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶状无水二氧化硅和明胶。
4.4.2.缓释剂型 本发明活性制剂可以通过控释装置或本领域所属技术人员众所周知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别引入本文以供参考。这样的剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，其中使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或它们以不同比例的组合，以提供具有不同性质的所需释放特性。本领域所属技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文所述的那些，可容易地选择用于本发明活性制剂。本发明因此包括适于缓释的适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、胶丸和囊片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标相对于通过其非控释产品，改善药物治疗。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于，用最少的药物，在最短的时间内来治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者配合性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂设计成在开始时释放能迅速产生所需疗效的药物(活性成分)的量，并且逐渐和连续地释放其它量的药物以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，药物必须以这样的速度从剂型中释放，即能够替代代谢以及从体内排泄的药物的量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3.胃肠外剂型 胃肠外剂型可通过多种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括大丸注射)、肌内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者抗污染物的自然防御，所以胃肠外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于注射用溶液、待溶解或悬浮在药学上可接受的注射载体中的干燥产品、待注射的悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明胃肠外剂型的合适的载体是本领域所属技术人员众所周知的。实例包括但不限于注射用水USP；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐Ringer′s注射液；可与水混溶的载体例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高本发明PDE4调节剂及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，其引入本文以供参考。
4.4.4.局部和粘膜药剂型 本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮液、滴眼剂或其它眼用制剂，或本领域所属技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于提供本发明的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员众所周知的，并且取决于指定药物组合物或剂型所用施用的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒并且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要还可以将润湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。另外成分的实例是本领域众所周知的。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，16th和18th eds，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来改善一种或多种活性制剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来改善递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以改善递送。在这方面，硬脂酸酯可以作为制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性制剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5.试剂盒 本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同给药途径来施用。因此，本发明包括试剂盒，当由医务人员使用时，所述试剂盒可简化适当量的活性成分对患者的给药。
本发明典型的试剂盒包含本发明的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的剂型。本发明的试剂盒还可以包含另外的活性成分。另外的活性成分的例子包括但不限于所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明试剂盒还可以包含用于施用活性成分的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入器。
本发明试剂盒还可以包含移植用的细胞或血液以及用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分以必须重新配制以进行胃肠外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包含适当载体的密封容器，活性成分可溶解在所述载体中以形成适于胃肠外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于注射用水USP；水性载体例如但不限于氯化钠注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐Ringer′s注射液；可与水混溶的载体例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例 以下的非限制性实施例阐明了本发明的某些实施方案。
5.1.药理学研究 进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持本发明的PDE4调节剂在人患者中的临床评价。除非另外说明，否则这些研究按照国际上承认的研究设计准则并符合良好实验室规范(GLP)的条件下进行。
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学特性包括与沙利度胺的活性比较，在体外研究中表征。研究检测了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对各种细胞因子生成的作用。另外，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的安全性药理学研究在犬身上进行，并且作为在灵长类动物中三个重复剂量毒性研究的一部分，进一步测试了该化合物对ECG参数的影响。
5.2.毒理学研究 用麻醉的犬研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对心血管功能及呼吸功能的作用。使用了两组Beagle犬(2/性别/组)。一组仅接受三个剂量的溶媒而另一组接受三个递增剂量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(400、800及1,200mg/kg/天)。在所有的情况中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的剂量或溶媒的剂量间隔至少30分钟、先后通过颈静脉经输注给药。
与溶媒对照组相比，由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺引起的心血管及呼吸变化在所有剂量下均最小。
5.3.细胞因子产生的调节 在体外研究了由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对LPS-刺激后人PBMC和人全血的TNF-α生成的抑制(Muller等，Bioorg.Med.Chem.，Lett.91625-1630，1999)。测定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对LPS-刺激后人PBMC和人全血的TNF-α生成抑制的IC50。
体外研究表明3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性特征与沙利度胺类似，但比其强度高约5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理作用源自其作为细胞对受体-引发的营养性信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的反应抑制剂的作用及其它作用。结果，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制炎症细胞因子的生成、下调粘着分子和细胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)、提高对死亡受体引发的程序性细胞死亡的敏感性及抑制血管生成反应。
例如，按照前述方法(Muller等人，1996，J.Med Chem.393238)，测定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制LPS-诱导人PBMC的TNF-α生成的能力。通过Ficoll Hypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)密度离心法，从正常供血者获得PBMC。将细胞置于RPMI(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)中培养，补加10％AB±型人血清(Gemini Bio-products，Woodland，CA，USA)、2mM L-谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Life Technologies)。
PBMC(2×105细胞)平铺于96孔平底Costar组织培养板(Corning，NY，USA)，一式三份。用加或不加化合物的100ng/ml的LPS(Sigma，St.Louis，MO，USA)刺激细胞。将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺溶于DMSO(Sigma)中，临用前，在培养基中进行进一步的稀释。在样品中，DMSO的终浓度均为0.25％。在LPS刺激1小时前，将化合物加至细胞中。在37℃、5％的CO2条件下培养细胞18-20小时，然后收集上清液，用培养基稀释，并通过ELISA(Endogen，Boston，MA，USA)测定TNF-α水平。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的TNF-α IC50为21μM。
在炎性疾病的过程中，通常是细胞因子IL-1β而不是细菌衍生的LPS刺激TNF-α生成。按照上述LPS-诱导TNF-α生成的方法，测定3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制IL-1β诱导的人PBMC TNF-α的生成的能力，PBMC是通过Ficoll-Paque Plus(AmershamPharmacia，Piscataway，NJ，USA)离心，从白细胞来源单位(Source leukocyteunit)(Sera-Tec Biologicals，North Brunswick，NJ，USA)中分离得到，以3×105细胞/孔的密度，将PBMC平铺于96-孔组织培养板中的含10％的热灭活的胎牛血清(Hyclone)、2mM L-谷酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素(完全培养基)的RPMI-1640培养基(Bio Whittaker，Walkersville，Maryland，USA)中，在37℃、5％的CO2条件下，在湿润的培养箱中，分别用浓度为10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064和0μM的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，一式两份预处理1小时，然后用50ng/ml的重组人IL-Iβ(Endogen)刺激18小时。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的TNF-α IC50为16μM。
5.4.PDE4抑制 按照前述凝胶过滤层析法(Muller等人，1998，Bioorg.& Med Chem Lett82669-2674)，由U937人单核细胞纯化得到PDE4酶。30℃下在50mM TrisHCl pH 7.5、5mM MgCl2、1μM cAMP、10nM[3H]-cAMP中进行磷酸二酯酶反应30分钟，然后通过煮沸终止，用1mg/ml的蛇毒处理，并按照前述方法(Muller等人，1998，Bioorg.& Med Chem Lett 82669-2674)，用AG-IXS离子交换树脂(BioRad)分离。反应消耗的有效底物小于15％。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的PDE4IC50为15μM。
5.5.临床试验 用本发明的PDE4调节剂治疗CNS损伤/损害患者(约1～5,000mg口服日剂量)。例如，单独给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，或与强的松龙或地塞米松联用。这种治疗对CNS损伤/损害患者有效，不这样治疗这些患者的预后将非常糟糕。
上文所述的本发明的实施方案仅为示例性的，本领域所属技术人员都可以认识到或者可以确定许多的特定化合物、材料和操作的等价物，而不需要进行超出常规的试验。所有这些等价物都在本发明范围之内，并且被权利要求所包含。
权利要求
1.一种治疗或预防中枢神经系统损伤的方法，所述方法包括给予有此治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.一种控制中枢神经系统损伤的方法，所述方法包括给予有此控制需要的患者预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴突损伤、头部损伤、震荡、震荡后综合症、大脑挫伤和破裂、硬脑膜下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫症、慢性植物状态、完全脊髓损伤、不完全脊髓损伤、急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、中央脊髓综合症、Brown-Sequard综合症、前脊髓综合症、脊髓圆椎综合症、马尾综合症、神经性休克或脊髓性休克。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴突损伤、头部损伤、震荡、震荡后综合症、大脑挫伤和破裂、硬脑膜下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫症、慢性植物状态、完全脊髓损伤、不完全脊髓损伤、急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、中央脊髓综合症、Brown-Sequard综合症、前脊髓综合症、脊髓圆椎综合症、马尾综合症、神经性休克或脊髓性休克。
5.一种治疗或预防中枢神经系统损伤的方法，所述方法包括给予有此治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和治疗或预防有效量的第二种活性制剂。
6.一种控制中枢神经系统损伤的方法，所述方法包括给予有此控制需要的患者预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和治疗或预防有效量的第二种活性制剂。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述第二种活性制剂是抗炎制剂、甾族化合物、cAMP类似物、抗高血压制剂、抗惊厥制剂、纤维蛋白溶解制剂、抗血小板制剂、抗精神病制剂、抗抑郁制剂、苯二氮卓、丁螺环酮、刺激物、金刚烷胺、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫抑制剂或免疫调节剂。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述第二种活性制剂是抗炎制剂、甾族化合物、cAMP类似物、抗高血压制剂、抗惊厥制剂、纤维蛋白溶解制剂、抗血小板制剂、抗精神病制剂、抗抑郁制剂、苯二氮卓、丁螺环酮、刺激物、金刚烷胺、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫抑制剂或免疫调节剂。
9.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其中所述PDE4调节剂的立体异构体是对映体纯的。
10.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其中所述PDE4调节剂是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述PDE4调节剂是R或S对映异构体纯的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酰胺。
12.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其中所述PDE4调节剂是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
13.如权利要求12所述的方法，其中PDE4调节剂是R或S对映异构体纯的环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
14.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其中所述PDE4调节剂具有式(I)
其中n的值为1、2或3；
R5是未取代或由1～4个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷基、和卤素；
R7是(i)苯基或由1个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素，(ii)未取代或由1～3个取代基取代的苄基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基、或苯基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述PDE4调节剂是具有式(I)的对映体纯化合物。
16.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其中所述PDE4调节剂具有式(II)
其中R1和R2各自彼此独立地是氢、低级烷基，或者当R1和R2与它们各自结合的碳原子一起构成未取代或由1～4个取代基取代的o-苯撑、o-萘撑、或环己烯-1，2-二基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、和卤素；
R3是由1～4个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、1～10个碳原子的硫代烷基、苄氧基、3～6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧基(indanyloxy)、和卤素；
R4是氢、1～6个碳原子的烷基、苯基、或苄基；
R4是氢或1～6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、或-NHCO-；和
n的值为0、1或2。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述PDE4调节剂是式(II)的对映体纯化合物。
18.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其中所述PDE4调节剂具有式(III)
其中用*标注的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2、或CH2C＝O；
每个R1、R2、R3、和R4彼此独立地是氢、卤素、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、或-NR8R9；或相邻碳原子上的R1、R2、R3、和R4中任意二个与所示亚苯基环一起构成亚萘基；
每个R5和R6彼此独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、氰基、或最多18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基、或NR8R9；
每个R8和R9彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢且另外一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9共同是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
每个R8和R9彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢且另外一个是-COR10或-SO2R10，或R8和R9一起构成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述PDE4调节剂是式(II)的对映体纯化合物。
20.一种减少或消除与向患有中枢神经系统损伤的患者施用第二种活性制剂相关的不良作用的方法，所述方法包括给予有这种减少或消除需要的患者一定量的所述第二种活性制剂和治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
21.一种药物组合物，所述组合物包含其量足以治疗、预防或控制中枢神经系统损伤的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及第二种活性制剂，其中所述第二种活性制剂是抗炎制剂、甾族化合物、cAMP类似物、抗高血压制剂、抗惊厥制剂、纤维蛋白溶解制剂、抗血小板制剂、抗精神病制剂、抗抑郁制剂、苯二氮卓、丁螺环酮、刺激物、金刚烷胺、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫抑制剂或免疫调节剂。
全文摘要
公开了治疗、预防和/或控制中枢神经系统损伤/损害和相关综合症的方法。具体方法包括单独或与第二种活性制剂联合给予PDE4调节剂。也公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。
文档编号C07D413/04GK101309585SQ200580045223
公开日2008年11月19日 申请日期2005年10月26日 优先权日2004年10月28日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯, 赫伯特·费莱克, 唐纳德·C·曼宁 申请人:细胞基因公司