醛糖类减碳化合物的制造方法

专利名称：醛糖类减碳化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及将醛糖类的碳原子减少1个的化合物的制造方法，特别涉及作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血症治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮(二盐酸盐是通用名盐酸沙丙喋呤(sapropterin hydrochloride))的合成中间体有用的5-脱氧-L-阿拉伯糖的工业上优异的新制造方法。
背景技术：
表示的L-赤型生物蝶呤是自然界中广泛存在的喋啶类的一种，是在微生物、昆虫、藻类、两性类和哺乳类等中存在的化合物(非专利文献1)。作为其四氢体的下式(B)[化学式2] 表示的(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮(以下有时也简称为R-THBP)由于具有作为生物体内羟基化反应或加氧酶反应中必须的辅酶的功能，因此其二盐酸盐以ビオプテン(注册商标)(通用名盐酸沙丙喋呤)的商品名，在包括日本的一部分国家内，已作为对已知的难治疗性疾病非典型高苯丙氨酸血症唯一有效的治疗药物被许可制造并出售。
此外，在另一方面，由于还具有作为NO合成酶(一氧化氮合成酶)辅酶的功能，因此，近年来还报道了作为各种疾病治疗药物的可能性。
然而，对于该R-THBP的制造方法，在此之前报道了多种方法，但是作为实用优异的方法，仅已知由式(A)的L-赤型生物蝶呤制造式(B)的R-THBP的方法(专利文献1)。因此，式(B)表示的R-THBP的工业制造方法的关键点是如何高效率地制造作为起始化合物的式(A)表示的L-赤型生物蝶呤。
此外，迄今为止，作为式(A)表示的L-赤型生物蝶呤的合成方法，已知通过将适当的糖中间体与三氨基尿嘧啶，即2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶或其类似化合物缩合而获得的方法。
例如，J.M.Andrews等报道了将由5-脱氧阿拉伯糖衍生的α-氨基酮化合物与2-氨基-4-氯-3-硝基-6-羟基嘧啶缩合的方法(非专利文献2)和对其进行进一步改良的方法(非专利文献3、4)，但这些方法的光学纯度和化学纯度均不足，不能满足作为工业的制造方法。
此后，J.Welustock等(专利文献2)和E.C.Taylor等(非专利文献5)提出了光学选择性高的更实用的方法。该方法以如下化学式所示[化学式3] 以L-鼠李糖(V)为起始原料，与乙硫醇(C2H5SH)反应，合成式(IX)表示的L-鼠李糖二乙基缩硫醛，接着通过氧化反应形成式(X)表示的二砜后，进行脱碳，形成将L-鼠李糖脱去一个碳原子的式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖，将其与式(XI)表示的三氨基尿嘧啶，即2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶进行缩合环化，从而获得式(A)表示的L-赤型生物蝶呤的方法。
此后，该方法由Schircks等(非专利文献6)进行了进一步的改善，但该合成方法的关键点是如何高效率地工业制造式(VIII)表示的重要的合成中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖，即如何高效率地工业制造从L-鼠李糖减去一个碳原子的5-脱氧-L-阿拉伯糖。
现在上述方法作为R-THBP的唯一工业制造方法而实用化，但在从式(V)表示的L-鼠李糖转换至式(IX)表示的L-鼠李糖二乙基缩硫醛的工序中，使用沸点为35℃的低沸点化合物，放出难以忍受的恶臭的乙硫醇，即乙基硫醇。因此，不仅仅使操作环境恶化，还是造成周边区域中大气污染的一个要因，无法通过一般的制造设施进行制造，为了防止环境污染，必须使用特别的防臭和脱臭装置。
因此，现状是为了更廉价、工业规模地制造R-THBP，期望确立通过通常的简单制造设施，就能高效率地制造该制造工序中不可缺的式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的代替方法。
专利文献1US4713453专利文献2US3505329非专利文献1E.L.Patterson等；J.Am.Chem.Soc.，785868(1956)非专利文献2J.M.Andrews等；J.Chem.Soc.，928(1969)非专利文献3M.Viscontini等；Helv.Chem.Acta.，55570(1972)非专利文献4H.Rembold；Chem.Ber.，961395(1963)非专利文献5E.C.Taylor等；J.Am.Chem.Soc.，982301(1979)非专利文献6B.Schircks等；Helv.Chem.Acta.，681639(1985)非专利文献7M.Node等；Tetrahedron Lett.，429207(2001)此外，如果能发现无需特别的防臭和脱臭装置的L-鼠李糖的减碳化合物的简便制造方法，就不仅能用于式(V)所示的L-鼠李糖，还能广泛地用于将醛糖类，即具有醛基的单糖类的碳原子数减去一个的化合物的制造方法中。

发明内容
因此，鉴于上述现状，本发明提供了一种将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的无需防臭和脱臭装置的简便制造方法，其中，尤其是提供了一种能避免目前产生的恶臭、即使在简单的制造设备中也能工业规模的高效率地制造式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的方法，所述5-脱氧-L-阿拉伯糖用作非典型高苯丙氨酸血症治疗药物的式(B)所示的(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮(R-THBP)的重要的制造原料。
迄今为止的式(VIII)的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造中最大的问题是使用具有难以忍受的恶臭的乙硫醇。如果能新发现无需使用乙硫醇，具有同样的化学反应性，且在工业规模下也可使用的无臭硫醇类的代替制备方法，就可改善作业环境、防止大气污染，无需特殊的防臭或脱臭装置的式(VIII)的5-脱氧-L-阿拉伯糖目标物的廉价制造方法。
然而，在本领域技术人员中“硫醇是臭的”是常识性的认识，推翻该概念的无臭硫醇类由野出等报道(非专利文献7)。由此，伴随着恶臭的硫醇是碳原子数为10以下的直链烷基硫醇化合物，相反，碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物的沸点在200℃以上，在常压下缺乏挥发性，在6阶段臭味强度表示法中报道为几乎没有臭味。
本发明者认为使用碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物是以式(VIII)的5-脱氧-L-阿拉伯糖为代表的将醛糖类的碳原子减去1个的化合物极其有效的新制造方法，无需解决使用乙硫醇时的多个课题。因此，本发明者对市售的长链烷基硫醇类进行了调查，认为可以使用几乎无臭的碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物，此外，特别是这些物质中的碳原子数为12的十二烷基硫醇，由于使用岛津制作所(株)制造的半导体传感器臭味识别装置(Fragrance & Flavor Analyzer；FF-1)识别其是无臭的，因此认为是更优选的物质。
碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物与醛糖类的反应除了木糖以外全是未知的，此外，通过使用碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的一系列制造方法也全是未知的。
因此，对使用这些无臭的硫醇化合物的各种反应条件进行了研究，结果发现在简单的装置、设施中就能高效率地制造式(VIII)的5-脱氧-L-阿拉伯糖。
因此，作为基本的方式，本发明提供了将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的制造方法，具体地说，是一种将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的制造方法，其特征在于在酸催化剂的存在下，将下式(IV)[化学式4] (式中，Ra表示醛糖类中的残基)表示的醛糖类与碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物反应，形成下式(III)[化学式5] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基，Ra与上述定义相同)表示的二烷基缩硫醛化合物，然后对所得式(III)化合物进行氧化反应，形成下式(II)[化学式6] (式中，Ra和Rb与上述定义相同)表示的二磺酰基衍生物，对所得式(II)的二磺酰基衍生物进行碱处理，形成下式(I)[化学式7]Ra-CHO(I)(式中，Ra与上述定义相同)表示的化合物。
具体地说，式(IV)表示的醛糖类是D-葡萄糖、L-鼠李糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-木糖或D-来苏糖，尤其是L-鼠李糖的制造方法。
进而，更具体地说，本发明是作为R-THBP制造原料的重要的式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造方法，详细地说，是将式(V)表示的L-鼠李糖减去1个碳原子的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造方法。
即，更具体地说，是一种式(VIII)[化学式11] 表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造方法，其特征在于在酸催化剂的存在下，将下式(V)[化学式8] 表示的L-鼠李糖与碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物反应，形成下式(VI)[化学式9] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二烷基缩硫醛化合物，然后对所得式(VI)化合物进行氧化反应，形成下式(VII)[化学式10] (式中，Rb与上述定义相同)表示的二磺酰基衍生物，对所得式(VII)的二磺酰基衍生物进行碱处理。
在上述一系列的制造方法中，发现碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物的反应性良好，与乙硫醇同样能与醛糖类容易地反应，此外，在另一方面，在最终工序中，生成1当量的碳原子数为11～16的二烷基磺酰基甲烷分子量大，伴随着反应的进行以结晶形式沉淀，能容易地从反应体系中除去，无需包含通过硅胶柱色谱进行的复杂的精制工序，在整个工序中没有恶臭，操作环境得到大幅改善。
此外，作为其他的方式，本发明提供了下式(VI)[化学式12] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二烷基缩硫醛化合物，其是上述制造方法中重要的新中间体。
此外，本发明提供了下式(VII)[化学式13] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二磺酰基衍生物，其是另外的新中间体。
通过本发明提供的制造方法，可以不产生难以耐受的恶臭且高效率地制造将醛糖类的碳原子减去1个的化合物。尤其是本发明的制造方法不必使用具有特别的防臭或脱臭装置的特殊制造设备，在通常的制造设备中就能高效率地制造将醛糖类的碳原子减去1个的目标化合物，从该点出发，其工业实用性是极高的。
其中，尤其是不必使用具有特别的防臭或脱臭装置的特殊的制造设备，在通常的制造设备中就能高效率地制造作为R-THBP制造原料的重要的式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖，因而能提高操作效率，从而可以廉价地提供用作针对非典型高苯丙氨酸血症的治疗药物有用的R-THBP，其对医疗的贡献很大。
具体实施例方式
作为本发明提供的第一方式是将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的制造方法，通过如下具体化学反应式所示[化学式14] (式中，Ra表示醛糖类中的残基，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)在该情况下，作为式(IV)表示的醛糖类是具有醛基的单糖类，具体地说，可以列举D-葡萄糖、L-鼠李糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-木糖或D-来苏糖。这些化学结构式如下所示[化学式15] D-葡萄糖 L-鼠李糖 D-甘露糖 D-半乳糖 L-阿拉伯糖 D-木糖D-来苏糖因此，上述化学反应式中Ra表示的醛糖类中的残基是指这些醛糖类的残基。
具体地说，本发明提供的通过式(IV)表示的醛糖类的减碳化制造式(I)表示的化合物的方法是在酸催化剂的存在下，将醛糖类(IV)与碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物(XII)反应，形成式(III)表示的二烷基缩硫醛化合物，然后，对所得化合物(III)进行氧化反应，形成式(II)表示的二砜衍生物，通过对该二砜衍生物(II)进行碱处理，从而制造式(I)表示的目标化合物。
本发明的特征是使用式(XII)表示的碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物代替目前式(I)的制造方法中使用的乙硫醇。
作为该(XII)表示的碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物，具体地说，可以列举十一烷硫醇(C11)、十二烷硫醇(C12)、十三烷硫醇(C13)、十四烷硫醇(C14)、十五烷硫醇(C15)和十六烷硫醇(C16)。其中，特别优选使用碳原子数为12的十二烷硫醇。
这些硫醇化合物没有挥发性，几乎没有硫醇类特有的恶臭，非常容易处理，作为使用这些化合物的反应设备，无需设置具有特别的防臭或脱臭装置的特殊设备，其在这个方面是特殊的。特别是碳原子数为12的十二烷硫醇在这些硫醇化合物中是特别无臭的化合物，非常容易处理，是适合的硫醇化合物。
通过该制造方法，可以衍生式(I)所示的目标化合物，本发明由对应的式(V)表示的L-鼠李糖减去1个碳原子制造作为R-THBP制造原料的重要的式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的方法。
该方法通过如下化学反应式所示[化学式16] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基。括号内的数字表示各工序编号)因此，本发明以上述具体的5-脱氧-L-阿拉伯糖(VIII)的详细制造为代表例进行详细地说明。
工序1是在酸催化剂的存在下，将式(V)表示的L-鼠李糖与碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物(XII)反应，衍生成式(XIII)表示的L-鼠李糖二烷基缩硫醛的工序。
作为反应中使用的酸催化剂，可以列举对通常的醛基通过硫醇类进行硫缩醛反应中使用的酸，从工业制造方法的观点来看，可以优选使用盐酸。
反应在酸催化剂的存在下，通过使用相对于1当量的式(V)表示的L-鼠李糖2倍当量的式(XII)表示的硫醇化合物，在有机溶剂中室温搅拌处理5～20小时而进行。作为使用的有机溶剂，只要是不影响该反应的溶剂，没有特别的限定，优选的是能同时溶解式(V)和式(XII)表示的两种化合物的二烷、四氢呋喃等环醚类、异丙醇、叔丁醇等仲或叔醇类、乙酸等，优选的是使用二烷。
在该工序中，作为反应产物的式(XIII)表示的L-鼠李糖二烷基缩硫醛具有如下优点通常从反应体系内以结晶形式析出，将其收集，用适当有机溶剂洗净后干燥，无需进一步的精制就能用于以下的工序中。
工序2是通过将由此获得的式(XIII)表示的L-鼠李糖二烷基缩硫醛氧化而转化为式(XIV)表示的二磺酰基衍生物的工序。反应通常可以通过在适当的溶剂中溶解式(XIII)表示的L-鼠李糖二烷基缩硫醛，向其中添加氧化剂，在0℃～80℃左右，优选在室温下搅拌进行。
作为使用的氧化剂，可以列举过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂(oxone)等，在考虑工业制造方法的情况下，优选使用过氧化氢。作为该过氧化氢水的浓度，没有特别的限定，在能使用市售的通常为30％过氧化氢水的方面，其是特别优选的氧化剂。此外，对使用的溶剂没有特别的限定，优选的是能溶解式(XIII)表示的化合物的溶剂，特别优选乙酸。
对反应时间也没有特别的限定，在室温反应的情况下，优选进行10～25小时左右完成该氧化反应。反应结束后，可以通过本身公知的处理，例如通过有机溶剂萃取、洗净、浓缩等方法，以结晶形式获得式(XIV)表示的二磺酰基衍生物目标物。
工序3是对工序2所得式(XIV)表示的二磺酰基衍生物进行脱碳(减碳)处理，从而制备本发明的一个目标化合物式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的工序。该脱碳处理是在适当的有机溶剂中溶解式(XIV)的化合物，通过碱处理而进行，作为该碱处理，通过加入适当浓度的氨水，进行搅拌处理而进行。
作为使用的溶剂，优选的是能溶解式(XIV)的化合物，且能与氨水混合的溶剂，例如可以通过使用二烷适当进行。添加的氨水浓度并不能一概限定，从工业制造法的观点出发，可以使用市售的通常为28％氨水适当进行。
对脱碳的处理温度和处理时间也不能一概限定，可以通过附加搅拌处理，在室温下，例如处理0.5～5小时左右而完成脱碳处理。
在该工序中，脱碳处理的结果使下式(XV)CH2(SO2Rb)2(XV)(式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二烷基磺酰基甲烷以结晶形式从反应体系中除去。因此，作为反应处理，可以通过过滤等处理除去式(XV)的二烷基磺酰基甲烷，将滤液通过本身公知的方法，例如将反应液浓缩后，通过有机溶剂萃取、洗净、浓缩等形成残渣，从而能以油状物的形式获得作为本发明的式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖目标物。
通过以上的工序，能避免以往产生的恶臭，在简单的制造设备中高效率地工业制造式(VIII)表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖目标物，所得(VIII)的5-脱氧-L-阿拉伯糖直接与式(XI)所示的三氨基尿嘧啶，即2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶进行缩合反应，从而转化为式(A)表示的L-赤型生物蝶呤，再进行还原反应，从而衍生为用作对非典型高苯丙氨酸血症有效的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮(R-THBP)。
以式(IV)的醛糖类，具体的由式(V)表示的L-鼠李糖为起始化合物说明了本发明的方法，但是也可使用其他醛糖类的D-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-木糖或D-来苏糖，通过与上述方法相同的方法进行。
实施例以下通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛(XVI)的制造[化学式17] 在20mL二烷中加热溶解4.00g(22mmol)L-鼠李糖(V)水合物，在室温搅拌下一点一点地滴入8.89g(44mmol)正十二烷基硫醇的4N盐酸/二烷溶液。滴入结束后，反应液是透明的，在反应进行的同时，析出白色结晶。在室温下搅拌12小时，过滤析出的白色结晶，用醚洗净后干燥，获得9.00g(收率75％)白色结晶形式的L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛(XVI)。本产品可以直接地，无需精制就投入接下来的反应中，通过从二烷重结晶，就能获得无色针状结晶。
熔点111-112℃IR谱(cm-1)2917，2850，1467，1064，972，894，721，613，507，422。
NMR谱(DMSO-D6/ppm)4.88(1H，d)，4.41(1H，d)，4.17(1H，s)，4.13(1H，m)，4.05(1H，d)，3.79(1H，m)，3.56(1H，m)，3.29(1H，m)，2.60(4H，m)，1.24(32H，m)，1.12(3H，d)，0.85(6H，t)。
实施例21，1-二(十二烷基磺酰基)-1-甘露-2，3，4，5-四氢己烷(XVII)的制造[化学式18]
在100mL乙酸中加热溶解4.0g(7.26mmol)上述实施例1中获得的L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛(XVI)。在该溶液中，在强烈搅拌下一点一点地加入40mL30％的过氧化氢水，添加结束后，在室温下继续搅拌18小时。用水稀释析出白色沉淀物的反应液，通过乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后浓缩。过滤所得白色沉淀物，通过干燥获得4.02g(收率90％)1，1-二(十二烷基磺酰基)-1-甘露-2，3，4，5-四氢己烷(XVII)。本产品可以直接地进行接下来的工序中，通过以乙酸中重结晶，就能获得无色针状结晶。
熔点114-116℃IR谱(cm-1)2918，2850，1296，1117，1068，1036，570，479。
NMR谱(CDCl3/ppm)4.89(1H，m)，4.74(1H，d)，4.30(1H，m)，4.07(1H，m)，3.71(1H，m)，3.60(4H，m)，3.45(2H，m)，3.40(1H，m)，3.22(1H，m)，1.90(4H，m)，1.45(4H，m)，1.34(3H，d)，1.26(32H，m)，0.88(6H，t)。
实施例35-脱氧-L-阿拉伯糖(VIII)的制造[化学式19] 在10mL二烷中溶解1.00g(1.62mmol)上述实施例2中获得的1，1-二(十二烷基磺酰基)-1-甘露-2，3，4，5-四氢己烷(XVII)，在搅拌下加入5mL28％的氨水。在室温下将混合物搅拌1小时，过滤除去析出的白色结晶沉淀物二(十二烷基磺酰基)甲烷，浓缩滤液。在残渣中加入水，用氯仿萃取2次，馏出合并的有机溶剂，获得0.17g(收率80％)淡黄色油状物5-脱氧-L-阿拉伯糖(VIII)。
IR谱(cm-1)3350，1650，1560，1450，1410，1380，1310，1125，1060，1030，980，835。
NMR 谱(D2O/ppm)5.10(1H，d)，5.07(1H，d)，3.99(1H，m)，3.90(1H，m)，3.58(1H，m)，1.63(3H，d)。
上述各实施例1～3不会产生硫醇化合物特有的恶臭，其操作性非常良好。
另外，使用其他的硫醇化合物，重复实施例1～实施例3的操作，能获得5-脱氧-L-阿拉伯糖(VIII)目标物。
工业可利用性如上所述，按照本发明提供的方法，可以不产生难以忍受的恶臭，高效率地制造将醛糖类的碳原子减去1个的化合物。
这些化合物是各种有用化合物的合成原料，使用无需具有特别的防臭装置或脱臭装置的特殊制造设备，在通常的制造设备中就能高效率地制造将醛糖类的碳原子减去1个的目标化合物，其工业应用性非常高。
此外，本发明无需具有特别的防臭装置或脱臭装置的特殊制造设备，在通常的制造设备中就能高效率地制造5-脱氧-L-阿拉伯糖，特别是对于制备作为非典型高苯丙氨酸血症治疗药物、R-THBP反应性苯基酮尿症治疗药物、或具有各种生理活性作用的有用化合物式(B)表示的R-THBP，5-脱氧-L-阿拉伯糖是重要的化合物。
此外，在反应处理时，由于无需使用特别的试剂，能使用通常市售的工业试剂，因此可以廉价、工业化地制造式(B)表示的R-THBP，因此，其对医疗的贡献很大。
权利要求
1.一种将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的制造方法，其特征在于在酸催化剂的存在下，将下式(IV)[化学式1] (式中，Ra表示醛糖类中的残基)表示的醛糖类与碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物反应，形成下式(III)[化学式2] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基，Ra与上述定义相同)表示的二烷基缩硫醛化合物，然后对所得式(III)化合物进行氧化反应，形成下式(II)[化学式3] (式中，Ra和Rb与上述定义相同)表示的二磺酰基衍生物，对所得式(II)的二磺酰基衍生物进行碱处理，形成下式(I)[化学式4]Ra-CHO (I)(式中，Ra与上述定义相同)表示的化合物。
2.一种将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的制造方法，其特征在于对下式(III)[化学式5] (式中，Ra表示醛糖类中的残基，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二烷基缩硫醛化合物进行氧化反应，形成下式(II)[化学式6] (式中，Ra和Rb与上述定义相同)表示的二磺酰基衍生物，对所得式(II)的二磺酰基衍生物进行碱处理，形成下式(I)[化学式7]Ra-CHO (I)(式中，Ra与上述定义相同)表示的化合物。
3.一种将醛糖类的碳原子减去1个的化合物的制造方法，其特征在于对下式(II)[化学式8] (式中，Ra表示醛糖类中的残基，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二磺酰基衍生物进行碱处理，形成下式(I)[化学式9]Ra-CHO (I)(式中，Ra与上述定义相同)表示的化合物。
4.如权利要求1～3所述的制造方法，其中式中Ra表示的醛糖类中的残基是D-葡萄糖、L-鼠李糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-木糖或D-来苏糖的残基。
5.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，使用过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂作为氧化剂进行氧化反应。
6.一种下式(VIII)[化学式13] 表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造方法，其特征在于在酸催化剂的存在下，将下式(V)[化学式10] 表示的L-鼠李糖与碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物反应，形成下式(VI)[化学式11] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二烷基缩硫醛化合物，然后对所得式(VI)化合物进行氧化反应，形成下式(VII)[化学式12] (式中，Rb与上述定义相同)表示的二磺酰基衍生物，对所得式(VII)的二磺酰基衍生物进行碱处理。
7.一种下式(VIII)[化学式16] 表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造方法，其特征在于对下式(VI)[化学式14] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二烷基缩硫醛化合物进行氧化反应，形成下式(VII)[化学式15] (式中，Rb与上述定义相同)表示的二磺酰基衍生物，对所得式(VII)的二磺酰基衍生物进行碱处理。
8.如权利要求6或7所述的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造方法，其中使用过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂作为氧化剂进行氧化反应。
9.一种下式(VIII)[化学式18] 表示的5-脱氧-L-阿拉伯糖的制造方法，其特征在于对下式(VII)[化学式17] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二磺酰基衍生物进行碱处理。
10.如权利要求1～9任一项所述的制造方法，其中，式中Rb为碳原子数为12的十二烷基。
11.一种下式(VI)[化学式19] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二烷基缩硫醛化合物。
12.一种下式(VII)[化学式20] (式中，Rb表示碳原子数为11～16的直链烷基)表示的二磺酰基衍生物。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其中，式中Rb为碳原子数为12的烷基。
全文摘要
本发明提供一种即使使用简单的制造设备也能高效率地工业制造5－脱氧－L－阿拉伯糖的方法，该5－脱氧－L－阿拉伯糖用作制造非典型高苯丙氨酸血症治疗药物沙丙喋呤的重要的制造原料。所述5－脱氧－L－阿拉伯糖的制造方法，其特征在于在酸催化剂的存在下，将L－鼠李糖与碳原子数为11～16的直链烷基硫醇化合物反应，形成L－鼠李糖二烷基缩硫醛，接着对所得化合物进行氧化反应，形成磺酰基衍生物后，进行减碳反应。该制造方法还可适用于得到将其它羟醛类的碳原子减去一个的化合物的制造方法，提供了一般的醛糖类的减碳化合物的制造方法。
文档编号C07H3/08GK101090907SQ20058004521
公开日2007年12月19日 申请日期2005年12月28日 优先权日2004年12月28日
发明者兴津光人, 龟位胜秀 申请人:阿斯比奥制药株式会社