经取代的2-烷氧基羰基-3-氨基噻吩的制备方法

专利名称：经取代的2-烷氧基羰基-3-氨基噻吩的制备方法
经IM戈的2-^4^^-3-#^^^^的制^^方法
技术领域：
本发明涉及一种制^^经取代的4-^J^4-3-^J^漆吩的新方法，所述 物质已知用作扭中的活性成分的中间产物，特别;UU于经取代的除草有效的 瘗吩^4^^喳桐同(参见W001/05788 )。
;0^斤周知，通it^it!L化iLlU^^着的酸fci^工可以制得经取代的4-烷 iL^^4-3-^J^噢吩(EP-A331 919)。但是，在这些方法中所得到的产率并 不完全令人满意。另外財记载，通过3-氧杂四氬瘗吩与羟胺的齡成盐的反 应生成4-;^IU^^-3-^i^噢吩，并且用^处理所得到的將(DE-A 27 37 738 )或者可以原位M应生^f目应的胺的盐酸盐。但是这种反应的铁泉是，膝 到作为不希望的副产物生成的 的胺，提纯成本昂贵并且必须以大的过量使 用羟l酸加成盐。
因此，颇为希望能够用另一种方法以较高的产率和效率制备经取代的4-烷 tt絲-3舊噢吩。
本发明现已发现，如果使3-氧杂四氬瘗吩与乙酸铵或甲酸铵反应生^目应 的烯胺，则育诚功地以很高的产率制得经取代的4-^^^^-3-^J^吩。当 另外添加^7K时，该^还能令人惊奇地以催化剂量的盐iMi行。若只;U^K 而并无添加盐，则不会有M的生成烯胺的A^I发生。接着，烯^T以与iH口 石^t^氯的氯化剂^Jl。令人惊奇的是，尽管文献中已知四氬#^^如与磺 酰t^ S-氯化糾下A^并形成氯^^ (例如做)(JACS， 1973， 95， 6508-6509 )，然而在所述产物形成中没有^的副产物生成。这些^r^是高 反应性的并且能够例如与芳^^反应(JACS, 1973， 95， 6508-6509 )或聚合(J. Org. Chea， 1985， 50， 2840-2847 )。
据jtl^现，可以4W的产率和很高^1获得通式(1)的4-^J-^4-3-氨 基蓉吩
<formula>formula see original document page 6</formula>和/或其式(I)'的盐皿<formula>formula see original document page 6</formula>和/或其式(D "的单或二乙酰4til者单或二曱酰化的形式，
<formula>formula see original document page 6</formula>其中，
R1表示^^至卤素或d"C4^J^代的具有l至6个^^子的^IL^,
R2表示^t^卤素或C「C,^J^^代的具有1至6个^^、子的錄，或 者表示分别^E^卤素、d"C4^J^者C「C4^lLi^代的iL4芳"^^有6 或10个碳原子而任i^^4部分具有l至4个碳原子的芳M芳烷基，和
R3表示乙^t^曱^。
通过使通式(II)的烯胺
<formula>formula see original document page 6</formula>和/或它的具有式(II)"的单或二乙酰4^单或二曱酰化形式，<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R1、 R2和R3分别具有上述含义，
与氯化剂^M"在一种或多种稀释剂的*下^[，
在式(I)中，R'm4示C厂C4^4，特别是甲錄、乙錄、正一或务 丙錄。R2^^示C「C4錄，特别是甲基、乙基、正-或t丙基。
本发明的方法特别适合用于制名^具有式(Ia)的2-曱基-3-^J^-4-曱M 絲瘗吩
<formula>formula see original document page 7</formula>
或者其具有式(Ia)，的盐酸盐，
<formula>formula see original document page 7</formula>
或者^4或二乙酰dt^者单或二曱酰化的式(la)"。
<formula>formula see original document page 7</formula>
在本发明的方法中，通常不需要添加械助剂。
通 胺与氯化剂反应，现已令人惊奇^C现一种能够允许以^W"的产率 和很高WL并JMMMi^时间内制备4-^HJ^^-3-^J^漆吩的新方法。 在一个m的实施方式中，很f組以较高产率形^X^产物。A^^，
可以用7jc和随即的过滤很容易分离M才;1^液中沉淀析出的作为盐酸盐的产
物。另一^f^法是，如果^^)^itt或氯气，也育诚it^压简单地去除溶剂
和过量氧化剂而分离产物。对于产物制备而言，不必采用高过量的昂责的试剂。 因此，本发明的方法丰富了J贿才棘，因为其能非常有M制备经取代的
4-:^J^^-3-^4逸吩。因此简化了基于该中间产物的除草的瘗吩^J^4 三嗤啉酮的获得。
_曰/
有上述含义的式(111)的化^7
絲在一种或多种稀释剂糾下，冊3的存在下与曱酸铵， NH3的存在条f牛下与乙酸铵，与由甲酸和肌构成的混^和/或与由乙酸和NH3 构成的〉V^#^J^而得到。
但是式(II)的化a也可以如EP-A 331 919中所，样制备。它们还可以 才財居原理已知的方法制备(参见例如J. Org. Chem巻42, 9册，1977 )。
式(II)的胺可以按照传统方法而乙酰化或甲酰化成为相应的式(II)"的化 ^#。
式(III)的化^是已知的并且可以例:M財居DE-A 27 37 738中所述的方 法来制备。
对于本^发明经^M戈的烯胺与氯化剂的反应，通常^^-15'C至70'C的温度 下进行，^it4-15lC至25t:温度下，特别微-10。C至0€。作为反应中的稀 释剂，^^f^lj由化的芳族或脂g。特别>^1作为稀释剂的是二氯甲#氯 苯。
对于本发明经取代的烯胺与氯化剂的反应，反应时间通常为1分钟至6小 时，絲2至120^4中。通常以11至50重量％、 20-30重量％的^1将原糊 预J^v稀释剂中。
为i^4亍;^发明的方法，^!iKM过量的试剂来制备式(I)的化合物。通常对 于每摩尔式(II)的烯^f吏用0.8至10 Mol、优选l. O至l.l Mol的氯化剂。 本发明方法中作为氯化剂可使用(元素、气态的)a^fb氯(S02CL)。但 也可以^^M能轻易,出氯的^^。特别^i^fM^IL
本发明的方法通常在常压下进行。但也可以在升高或斷氐压力*下一-
通常在o. i巴与io巴之间一一进行该方法。
在由式(in)的^^制备式(n)的烯胺时，通常温度在20。c至ii8。c、优
# 50'C至118'C之间；特别^lM目关的辦f释剂的回浦i^l下。合适的稀释 剂是中性的有才Ai^剂，例如C「C,醇，特别^^A甲醇、乙醇，或者也可以是极
'li^才;i^剂，例如丙酮或乙腈。作为稀释剂还可以濕^f^J前述的稀释剂和在
后续反应中与氯化剂并用的稀释剂。特别>^^使用甲醇和乙醇。
在式(in)的化^;反应生成式(n)的烯胺的反应中，反应时间通常为30
^4中至12小时，M20至240^4中。
为实施制备式(II)的^r^的方法，^i^fM过量的试剂。通常对于每摩
尔的式(III)的化^使用0. 8至lOMol、 1. 2至3. OMol的试剂，例如甲酸
铵或乙酸铵。
另一#4^*案是，当在碧时间内添加肌时也可以^^催化剂量的甲酸
铵或乙酸铵。然后对于每摩尔的原^#^^使用0.1-0. 8Mo1的所述铵盐(或两 者的混合物)和1至3Mo1的NH3。
如果不直^fM甲酸铵或乙酸^ft为该^^的试剂而是乙酸和仰3或甲酸 和NH3的';^^7，则^^j"于每摩尔原^H^fM 0.1至lMol的酸和1至3Mo1的
NH3。
由其式(III)的形式而制备式(I I)化T^的方法通常在常压下ii行。但是也
可以在升高或降低压力的条泮下一一通常在0.1巴至10巴之间一一进行。
行分离。但也可以在部分、但M完全交换了稀释剂^，直接不经中间分离 iW^斤得的^^进一步与氯化剂^ 。
本发明的主^1|^于>^发明方法步骤与上述用以制备式(II)的初始化合
物的方法步骤的组合。##^>发明，用于制备式(n)的初始化^的方法步骤 本身影降别适于以高产W到式(n)的化#。 因舰已发现，
可以^ 的产率和很高的纯度得到通式(1)的4-^lUJi^-3-^i^漆吩， <formula>formula see original document page 10</formula>0)
和/或其式(i)'的盐酸盐， o
R，
NH2*HCI
和/或其式(1)"的单或二乙i^j植者单或二曱酰化的形式,
o
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中，
R1表示^^卤素或d-C^J^l代的具有l至6个^^子的^lL^， R2表示^it经卣素或C,《烷lLi^代的具有1至6个^^、子的烷基，或 者表示分别^4^卤素、d"C4^4il者C「C,^J^l代的iL^芳"^^有6 或10个碳原子而任^^^部分具有1至4个碳原子的芳M芳烷基， R3表示乙^tj^甲it4，
通过使其中R'和R2具有上述含义的式(III)的化^ 0
,<formula>formula see original document page 10</formula>
则
在一种或多种稀释剂存在下，^^冊3存在糾下与曱酸铵，^^NH3 存在糾下与乙酸铵，与曱酸和NH3的;S^和/或与乙酸和NH3的^^^1，
并JL^一种或多种稀释剂的存在下用氯化剂将其中R1和R2如上所定义的所 获得的式(II)中间化合物直接或在其后乙酰4匕或甲酰4匕反应生成式(II)，，
制备实施例 实施例1
制备式(n)的预产物
HCOONH4,曱醇
将38, lg的1， 4-fMc-2， 5-二M^-2-(甲IUJtU -1-石刷戈戊-3-ulose (1， 0. 2mo1，舍量91. 5%)和37. 9g甲酸铵(O. 6mol)预JX 330ml的甲醇中并接着 于回沭温^口热15h。减压馏去溶剂并将残留物吸il^200ml水中。两次用200ml CH2CL萃取，干燥(Na2S(X)合并后的有;feM目赠去溶剂，得到37g的4-^J^-5-曱基-2，5-二氬瘗吻、3-羧酸甲酯(2)获得(理維的97%，衬91%,熔点 60°C， W搬(400MHz, d3~CD3CN): 1. 46(d， 3H， ^=6. 8Hz)， 3. 63(dd, 1H， /产12Hz， /产0.9Hz)， 3.64(s， 3H)， 3.76(dd， 1H, /产12Hz， /严3.5Hz)， 4.11-4.19(m, 1H))。
实施例2
制备式(II)的预产物
将20g的l，4-^7jc-2，5-二lt^-2-(甲lL^4)-:l-石;MJUr3-ulose(1, 87mmo1，含量72.6 0和3.6g乙酸铵(44咖ol)预JX 55ml的曱醇中。加热反 应混合物于回流2小时。接着在回沐温度下在30min的时间段内导入1. 8g氨气 (105mmo1)。然后在回流*下##1^^^^ 7小时。务似于实施例1的 方法加工。得到19. 3g的4-^J^5-曱基-2，5-二氢漆+3-羧酸曱酯(2)(理论 值的96%，衬73.6%)。
实施例3
制备式(II)的预产物
NaOMe， HCOONH,
在0-10'C下，经过35min将61. 3g的3-tt丙酸曱酯(3， 0. 5mo1， ^f:: 98 % )滴加入90g的NaOMe于甲醇(O. 5mo1)中形成的30%溶液。添加之后于0-10 。C温度下^W 10min并接着在0~5匸下经过50min计量加入63. 2g的2-氯代 丙酸甲酯(4, 0.5mol，衬97%)。在0-5。C下^^K^〉^^ 30min，然后 添加500ml二曱苯。接着尽可能蒸馏去除甲醇。在所得的悬浮液中，经过75min 于约90'C的温度下滴加99g的NaOMe在甲醇(0. 55mol)中形成的30%遂^^并 同时再蒸去甲醇。然后在氩气氛中冷却A^^^到80°C,然后计量加入33g 乙酸(0. 55mol)。结束添加后，在70。C下添加500ml的水并接着冷却至室温。 相分离后再一次用250ml的二曱苯来萃^7j^目，接着再次用100ml的水洗'* 并后的有才M目。干燥(Na2S04)有糸l^目并;扭浓缩。用830ml曱醇和94. 6g曱酸 铵(1. 5mo1)混合残留物，然后加热到回流。12小时后在回流条件下通itii一 步,^i^f讨口工。残留物吸^ 500ml的水中并分别用200ml的二氯甲烷萃 取三次。干燥(Na2S(U合并的有才M目。减压馏去溶剂^得到81g的4-4^-5-曱基-2，5-二氢噢^"3-羧酸甲酯(2)(经所有步骤，理維的68%，衬72.5 %)。
实施例4
制备式(II)的预产物
类似于实施例3，利用a^代替二甲苯也可以进行M。产率与"甲苯 中进行的a—样。
实施例5
NH，* HCI
1
将80. 7g的4-5-甲基-2， 5-二氩漆^-3-羧酸曱酯(2) ( 338mmo1，含 量72. 6 % )溶于88ml t^中并^H卩到-10。C。于-10至O'C的温度下经1小时 向该溶液中滴加入50. 2g ^氯(372mmol)在59ml氯苯中形成的溶液。接着再 在-10至0。C下^^J^V^^1小时，然后加热到室温。離絲^JS^^ 进;f讨口工。得到95g的4-^J^-5-曱基蓉咖3-羧酸曱酯盐,(5)(理论值的 96%，含量58.7%,以游离胺确定)。产品的44^采用NaHC03溶液释改了 胺之后进行(熔点65°C; 'H腿(400 MHz， d3-DMSO): 2.62(s)， 4.25(s)， 5.18(bs)， 8.22(s))。
胺的盐缝^纖(400 MHz， d6—DMSO): 2.44(s)， 3. 83(s)， 8. 21 (s)。
实施例6
将11. 5g的4-#^-5-曱基-2， 5-二氩嚷^-3-羧酸甲酯(2) (60mmo1，衬 90。/。)溶于25ml的CH2Cl2中并^P到-l(TC。于-IO至0。C的温度下经过2h向该 溶液中滴加入8. 9g ^^^(66ranol)在10mlCH2Cl2中形成的溶液。接着再在-10 至0'C下^^J^^物1小时，然后加热到室温。減在,^^^;进^i口 工。得到14.7g的4-^^-5-曱基漆f3-羧酸曱酯盐雖(5) (89%理維，含 量62.5%，以游离胺确定)。
实施例7
将5. 6g的4—^J^-5-甲基-2， 5-二氩噢f3-羧酸甲酯(2) (30mmo1， ^i:: 93%)溶于30ml的CH2C12中。室温下经过60min向该溶液中导入2. 3g的氯 (33咖o1 )。接着# ^^!';^^ 12小时，然后J^a^进^^工。得到7. 2g 的4-5-甲基漆+3-,甲酯盐酸盐(5) (59%理论值，42%，以游 离胺确定)。
权利要求
1.通式(I)的4-烷氧基羰基-3-氨基噻吩id="icf0001" file="S2005800451556C00011.gif" wi="53" he="30" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>和/或其式(I)’的盐酸盐id="icf0002" file="S2005800451556C00012.gif" wi="52" he="28" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>和/或其式(I)”的单或二乙酰化或者单或二甲酰化形式的制备方法，id="icf0003" file="S2005800451556C00013.gif" wi="96" he="26" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R1表示任选经卤素或C1-C4烷氧基取代的具有1至6个碳原子的烷氧基，R2表示任选经卤素或C1-C4烷氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基，或者表示分别任选经卤素、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基取代的且在芳基上各具有6或10个碳原子而任选在烷基部分具有1至4个碳原子的芳基或芳烷基，和R3表示乙酰基或甲酰基，其特征在于，使通式(II)的烯胺id="icf0004" file="S2005800451556C00014.gif" wi="46" he="28" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>和/或其式(II)”的单或二乙酰化或者单或二甲酰化形式与氯化剂在存在一种或多种稀释剂的条件下反应，id="icf0005" file="S2005800451556C00021.gif" wi="114" he="26" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1、R2和R3各具有上述含义。
2. 如外WJ要求1所述的方法，###于，在式(I)中， r1表示C「C4^Il4，R3表示乙^il曱g。
3. i啦利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应在-15。C至25。C的温 度下进行。
4. i喊利要求1或2所述的方法，^##于，稀释剂选自溶剂^il 二氯甲烷。
5. 如权利要求1至4 ^—所述的方法，其特征在于，于在前的方法步骤 中由其中R1和R2具有权利要求1中所述含义的式(III)的W^,通錄一种或多种稀释剂存在下，^^冊3存在糾下与曱酸铵， 肌存在糾下与乙酸铵，与由曱酸和肌构成的^^和/或与由乙酸和肌构 成的混a反应，直，到式(II)的烯胺或者关于其式(II)"的乙斷匕形式的前 体。
6. ^水利要求5所述的方法，^##于，不分离于在前方法步骤中所 制得的:^胺。
7. 如权矛漆求l所述的方法，^#絲于，所述的氯化剂是^ta。
8. 制备式(IIH^^的方法，<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R1表示^i^经卤素或d-C4^J^^代的具有1至6个碳原子的;^^，和R2表示^^经卤素或C「C4^J^l代的具有1至6个^f、子的烷基，或 者表示分别^i4^卤素、CrC:^iL者C「C4^Hi^代的JL^芳JJi^r有6 或10个碳原子而任^fe^^部分具有1至4个碳原子的芳M芳g,絲棘于，使其中Ri和R2具有上述含义的式(ni)的^^， 0<formula>formula see original document page 4</formula>则在一种或多种稀释剂存在下，《ii^NH3存在糾下与甲酸铵，^i^NH3 存在条降下与乙酸铵，与由甲酸和冊3构成的"^物和/或与由乙酸和朋3构成的
9. 如权矛J^"求5或8所述的方法，^#絲于，使式(111)的^g^与NH3 ^在催化量的曱酸铵或乙酸铵的M下^。
10. :NWJ^求9所述的方法，^ft棘于，作为催化量^JD 0.1-0. 8Mo1 的铵盐。
全文摘要
本发明涉及一种通过其中R¹和R²具有说明书中所述含义式(II)的烯胺和/或其单或二乙酰化或者单或二甲酰化形式与氯化剂在存在一种或多种稀释剂的条件下反应，从而制备其中R¹和R²均具有说明书中所述含义的通式(I)的4-烷氧基羰基-3-氨基噻吩和/或具有式(I)’的盐酸盐，和/或其单或二乙酰化或者单或二甲酰化形式的方法，以及还涉及一种制备具有式(II)的化合物的方法。
文档编号C07D333/38GK101180289SQ200580045155
公开日2008年5月14日 申请日期2005年12月14日 优先权日2004年12月29日
发明者T·格勒 申请人:拜尔作物科学股份公司