芳基磺酰胺调节剂的制作方法

专利名称：：芳基磺酰胺调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，制备它们的方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本发明尤其涉及烟碱乙酰胆碱受体的正调节剂(positivemodulator)，这种正调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。
背景技术：
：胆碱能受体常常与内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)结合，由此触发离子通道的开启。分别基于毒蕈碱和烟碱的激动剂活性，可将哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体分成毒蕈碱(mAChR)亚型和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有5个亚单位的配体门控性离子通道。已经将nAChR亚单位基因家族的成员，基于它们的氨基酸序列，分成两组；一组含有所谓的β亚单位，第二组含有α亚单位。三种α亚单位，α7、α8和α9当单独表达时已经显示出会形成功能性受体，因此假设它们会形成高低聚的五聚受体(homooligomericpentamericreceptors)。已经开发了nAChR的变构转换状态模型(allosterictransitionstatemodel)，其至少涉及休眠状态、激活状态和“脱敏”闭合通道状态，这是受体变得对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体能够稳定它们优先结合的受体的构象状态。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别稳定激活状态和脱敏状态。烟碱受体的活性变化已经牵涉在许多疾病中。这些疾病中的某些，例如重症肌无力和ADNFLE(常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫)与烟碱传递活性降低有关，原因是受体数目减少或脱敏增加。也已经假定，烟碱受体的减少，可介导例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)和精神分裂症(schizophrenia)等疾病中所见到的认知缺陷(cognitivedeficits)。来自烟草的烟碱的作用也受烟碱受体介导，并且由于烟碱的作用是稳定脱敏状态的受体，所以烟碱受体的活性增加会减少对吸烟的渴望。与nACHrs结合的化合物已经被建议用于治疗大量涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿耳茨海默氏病、认知障碍或注意力障碍(cognitiveorattentiondisorders)、注意力缺陷伴多动症(AttentionDeficitHyperactivityDisorder)、焦虑症(anxiety)、抑郁症(depression)、吸烟戒断(smokingcessation)、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉缺失(analgesia)、图雷特氏综合征(Tourette’ssyndrome)和帕金森氏病(Parkinson’sdisease)。但是，用与ACh作用于相同位点的烟碱受体激动剂进行治疗是有问题的，这是因为ACh不仅激活，而且通过包括脱敏和非竞争性阻滞(uncompetitiveblockade)的过程阻滞受体活性。而且，延长的激活可能会诱导长期失活。因此，期望能够降低活性以及提高活性的ACh的激动剂通常在烟碱受体上，特别关注的是在α7-烟碱受体上，脱敏限制了所施用激动剂的作用持续时间。
发明内容我们已经发现某些化合物能够增加激动剂在烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)上的效能。具有这种作用的化合物是式I的那些化合物其中Ar1选自芳基或杂芳基，其中芳基选自苯基或萘基，杂芳基选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基；R3、R4和R5每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；X选自式II、III、IV、V、VI或VII的部分R1和R2每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-8环烷基、-CN、-NO2、-CF3、-CONR3R4、-S(O)nR3，其中n为0、1或2、-NR3R4、-CH2NR3R4、-OR3、-CH2OR3或-CO2R3，其中R3和R4每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。本发明也包括式I化合物的立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或者它们与其他治疗活性化合物或物质联合使用治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的用途，它们在制备药物中的用途，和它们用于诊断和分析目的的用途。本发明的化合物是正调节剂，其对于治疗与烟碱传递降低相关的病症可能尤其有用。在治疗设置中，这些化合物能够恢复正常的神经元间通信，而不影响激活的暂时分布(temporalprofileofactivation)。此外，与激动剂的延长施用不同的是，正调节剂不期望产生受体的长期失活作用。本发明一方面包括式I的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐其中Ar1选自芳基或杂芳基，其中芳基选自苯基或萘基，杂芳基选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基；R3、R4和R5每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；X选自式II、III、IV、V、VI或VII的部分R1和R2每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-8环烷基、-CN、-NO2、-CF3、-CONR3R4、-S(O)nR3，其中n为0、1或2、-NR3R4、-CH2NR3R4、-OR3、-CH2OR3或-CO2R3，其中R3和R4每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。本发明该方面的具体实施方式包括式I的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，其中Ar1为苯基或吡啶基；R3、R4和R5每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；X选自式II、III、IV、V、VI或VII的部分R1和R2每次出现时独立地选自氢或卤素。本发明最具体的化合物是本申请所述的那些。另一方面，本发明提供治疗或预防精神障碍(psychoticdisorders)、智力缺陷疾病(intellectualimpairmentdisorders)或其中α7烟碱受体的调节是有益的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的如上所述式I的正调节剂或其非对映异构体、对映体或药学上可接受的盐。本发明方法的具体方面是治疗以下疾病的方法阿耳茨海默氏病、学习能力缺失(learningdeficit)、认知缺陷、注意力缺陷(attentiondeficit)、记忆丧失(memotyloss)、卢伊体痴呆(LewyBodyDementia)、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、神经分裂症、躁狂症(mania)、躁狂性抑郁症(manicdepression)、帕金森氏病、亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病(neurodegenerativedisorder)、时差综合征(jetlag)、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、疼痛(pain)、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)或过敏性肠综合征(irritablebowelsyndrome)。本发明的治疗方法包括给药作为唯一活性物质的正调节剂，由此调节内源性烟碱受体激动剂(例如乙酰胆碱或胆碱)的活性，或者将正调节剂和烟碱受体激动剂一起给药。在本发明该方面的具体形式中，治疗方法包括用本申请所述的α7-烟碱受体调节剂和α7-烟碱受体激动剂进行治疗。合适的α7-烟碱受体激动剂的例子是(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3，5’-唑烷]-2’-酮。与本发明的正调节剂结合用于治疗的其它α7-烟碱受体激动剂描述于国际公开WO96/06098、WO97/30998和WO99/03859中。本发明的另一方面包括制备式I化合物的方法。本发明的正调节剂具有以下优点它们的毒性较低，更加有效，作用时间更长，具有更广范围的活性，更加强效，产生更少的副作用，更容易吸收或具有其它有用的药理性质。酸加成盐也在本发明的范围内。这种盐包括无机酸的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；和与有机酸形成的盐例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。式I化合物的酸加成盐可通过使游离碱或盐、其对映体或受保护的衍生物与合适酸的一种或多种等价物反应形成。反应可在盐不溶的溶剂或介质中或盐可溶的溶剂(例如水、二烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或溶剂的混合物)中进行，这些溶剂可通过真空或冷冻干燥而除去。反应可以是复分解过程或者可在离子交换树脂上进行。式I的化合物以互变异构体或对映体的形式存在，所有这些都包含在本发明的范围内。可以使用常规技术例如分步结晶或手性HPLC，通过分离化合物的外消旋混合物而分离出各种光学异构体。可供选择地，单独的对映体可通过合适的旋光原料在不会导致外消旋反应的反应条件下制备。本发明的另一方面涉及药物组合物，其用于治疗或预防本申请所提及的、哺乳动物优选人类中烟碱乙酰胆碱受体神经传递的机能障碍引起的病症或疾病。这种药物组合物包括治疗有效量的式I的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐(治疗或预防这种疾病或病症有效的)和药学上可接受的载体。本发明的另一方面是药物组合物，其包括本申请所述的式I的化合物或其非对映异构体、对映体或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。具体地，本发明的该方面提供一种药物组合物，其包括优选少于80重量％，更优选少于50重量％的本发明化合物，以及混合有药学上可接受的稀释剂或载体。稀释剂和载体的例子是-对于片剂和锭剂乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；-对于胶囊酒石酸或乳糖；-对于注射液水、醇、丙三醇、植物油；-对于栓剂天然或硬化的油或蜡。本发明又一药物组合物还包括烟碱受体激动剂。本发明的另一方面提供制备药物组合物的方法，其包括用常规方法结合组合物中的成分。本发明的又一方面是式I的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。本发明的具体方面是本申请所述的式I的化合物或其非对映异构体、对映体或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防精神障碍、智力缺陷疾病、其中α7烟碱受体的调节是有益的人类疾病或病症，包括阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、卢伊体痴呆、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、神经分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或过敏性肠综合征。具体地，本发明的该方面是本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于制备治疗或预防与烟碱受体传递降低相关的病症或与烟碱受体密度降低相关的病症，这些病症可以是本申请所提及的疾病或病症的一种，所述治疗包括对病人给药包括治疗有效量的本发明化合物的所述药物。应该理解，这种用途包括药物制备，该药物包括作为调节内源性烟碱受体激动剂活性的唯一活性物质的正调节剂；或制备包括正调节剂和烟碱受体激动剂的药物。因此，这种用途用于制备包含正调节剂的药物和还包含烟碱受体激动剂的药物。在本发明该方面的具体形式中，药物或药物组合物包括本申请所述的α7-烟碱受体调节剂和α7-烟碱受体激动剂。合适的α7-烟碱受体激动剂的例子是(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3，5’-唑烷]-2’-酮。与本发明的正调节剂结合用于治疗的其它α7-烟碱受体激动剂描述于国际公开WO96/06098、WO97/30998和WO99/03859中。本发明的另一方面是治疗或预防本申请所提及的、哺乳动物尤其是人类中由烟碱乙酰胆碱受体神经传递的机能障碍引起的病症或疾病的方法。本发明该方面的具体形式提供，治疗与烟碱传递降低相关的疾病的方法，通过对需要这种治疗的患者给药医疗有效量的烟碱受体激动剂的正调节剂，所述正调节剂能够增加所述烟碱受体激动剂的效能。在上述组合物，用途和方法中，所用的式I化合物的量当然随着所用的化合物、给药方式和期望的治疗而变化。但是，一般来说，当以每千克动物体重约0.1mg至约20mg的日剂量给药本发明的化合物时，将会获得满意的结果，所述日剂量可以分成每天1至4次的分份剂量或以持续释放的形式给药。对于男性，总日剂量在5mg至1,400mg的范围内，更具体地在10mg至100mg的范围内，并且适合于口服给药的单元剂型包括2mg至1,400mg化合物以及混合有固体或液体药学载体或稀释剂。在本发明的组合物、用途和方法中，式I的化合物，其对映体及其药学上可接受的盐可以以肠内给药或肠胃外给药用的医疗制品的形式单独使用，或以包含其它药理活性剂的组合物形式使用。例如，包含其它药学活性剂的组合物可包含式I的正调节剂化合物和烟碱受体激动剂。因此，本发明包括含正调节剂作为唯一活性物质的组合物和包括正调节剂和烟碱受体激动剂的组合物，该活性物质调节内源性烟碱受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性。因此，所述包含烟碱受体激动剂的正调节剂的药物组合物可另外包含烟碱受体激动剂。本发明这些方面有用的疾病和病症的例子包括神经分裂症、躁狂症和躁狂性抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、卢伊体痴呆、注意力缺陷伴多动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、时差综合征和尼古丁成瘾(包括由于暴露于含尼古丁的产品而导致的尼古丁成瘾)。应该理解，为调节内源性烟碱受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的作用，或为调节外源性烟碱受体激动剂的作用，可给药本发明的正调节剂。实验方法本发明的化合物的活性可在以下试验中测定(a)Xenopus卵母细胞(Xenopusoocyte)电流记录Xenopus卵母细胞提供评价蛋白质功能的有力手段，该蛋白质是指认为是配体门控性离子通道的亚单位。注射由编码适当受体亚单位的cDNA转录的RNA，或注射启动子下游置有编码序列的cDNA，均导致卵母细胞表面上出现功能性配体门控性离子通道(例如，参见Boulteretal.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84，7763-7767)。因此，一种合适的评价烟碱效能提高的技术是，根据从cRNA表达α7-烟碱受体的Xenopus卵母细胞的两电极电压箝位记录(two-electrodevoltage-clamprecording)。可以使用0.15％三卡因来麻醉Xenopuslaevisflogs(XenopusI，Kalamazoo，MI)。将卵母细胞分离至OR2溶液(82mMNaCl，2.5mMKCl，5mMHEPES，1.5mMNaH2PO4，1mMMgCl2，0.1mMEDTA；pH7.4)。通过在以1Hz振动的平台上、在含有0.2％胶原酶1A(Sigma)的25mLOR2中培育两次60分钟，使卵母细胞去泡囊(defolliculated)，并可将其保存在Leibovitz′sL-15培养基(50μg/ml庆大霉素(gentomycin)，10单位/ml青霉素，和10μg/ml链霉素)中。第二天将约5ngcRNA注射到每个卵母细胞中。将卵母细胞置于外部记录溶液中，其由90mMNaCl，1mMKCl，1mMMgCl2，1mMBaCl25mMHEPES，pH7.4组成。可使用卵母细胞箝位放大器(OocyteClampamplifier)(例如OC725C；WarnerInstrument，Hamden，CT)进行两电极电压箝位记录。用填充有3MKCl、尖端电阻为1-2MΩ的两个电极钉住卵母细胞。当膜电位在低于-20mV的电位(当浴溶液中的Ba++代替Ca++时，静止膜电位的负值较小)变得稳定时，开始记录。在-80mV夹紧膜电位。以5mL/min的速度用有或者没有乙酰胆碱的记录溶液连续灌注卵母细胞。测定从基线到峰的电流振幅。通过使用例如GraphPadPrism(GrapbPadSoftware，Inc.，SanDiego，CA)将数据拟合至逻辑方程，可以评价EC50值、最大效果和Hill斜率。由正调节剂引出的激动剂效能的增加可通过以下两种方式计算(1)作为电流振幅的增强百分比(precentpotentiation)，该百分比定义为100(Im-Ic)/Ic，其中Im为存在调节剂时的电流振幅，Ic为没有调节剂时的电流。(2)作为激动剂痕量的“曲线面积”的增强百分比，其是净电流对时间的积分。曲线面积是穿过通道的总离子流的共同表示(commonrepresentation)。(b)Ca++流成像测定调节剂活性的另一种手段是在瞬时表达nAChRα7受体的细胞系中对通过nAChRα7受体的Ca++流成像。将表达α7受体的细胞(例如HEK-293细胞或经过细胞培养的神经元)在96孔板中培养至融合，并加载fluo-3--一种荧光钙指示剂。为了筛选α7调节的活性，将96孔板置于荧光成像读板器(FLIPR)中，并将试验化合物与α7激动剂一起同时施加到所有的孔中。受体活化由进入细胞的钙流入量来量度，所述钙流通过由FLIPR同时记录的各孔荧光强度的增加来定量。调节效果表现为相对于仅用激动剂诱导时荧光的增加。类似地，为了测试nAChRα7激动剂活性，将试验化合物和α7调节剂一起同时施加到所有的孔。受体活化由进入细胞的钙流入量来量度，所述钙流通过各孔荧光强度的增加来定量。激动剂效应由相对于仅用调节剂诱导时荧光的增加来确定。可以如下制备经细胞培养的神经元。从妊娠的雌鼠中无菌地取出18日龄的Sprague-Dawley大鼠胎儿(E-18)，将其处死，除去脑的额皮质，剥离脑膜，将洗净的皮质放入冷HBSS中。如果需要海马组织，就将海马从皮质切离，然后将其置于冷HBSS中。机械分散组织，在HBSS(200g，在4℃洗涤30min)中洗涤一次，重悬于添加有谷氨酰胺、抗生素、氯化钾、胰岛素、转铁蛋白、硒和5％热灭活的胎牛血清(FBS；不含内毒素)的Sato培养基中，并铺在24孔板(涂覆有聚-L-赖氨酸(poly-L-lysine))的每个孔中。所述孔可含有载玻片(glasscoverslips)，其也涂覆有PLL。在37℃，CO2培养箱中温育该板。24小时后，移除培养基，加入新鲜的培养基，再使细胞生长至少11天，需要的时候补料。当从在低浓度的乙酰胆碱(30μM)中从基线到峰测定时，本发明的化合物导致基线电流增加1倍(100％的增强作用)，这表明它们预期具有有用的治疗活性。在Ca2+流成像测定中施加本发明的化合物时，它们也增加Ca++流。与仅用激动剂导致的Ca++流增加相比，由本发明的化合物导致的任何Ca++流增加(在荧光强度单元中测定)都表明，它们预期具有有用的治疗活性。本发明的化合物具有以下优点它们的毒性较低，更加有效，作用时间更长，具有更广范围的活性，更加强效，产生更少的副作用，更容易吸收或具有其它有用的药理性质。一般实验过程通过本申请所述的实施例来说明本发明，但本发明不限于此，在实施例的描述中，当使用时且如果没有另外说明，使用以下术语、缩写和条件使用商业试剂，而不进一步纯化。本申请使用以下缩写aq.，水溶液；atm，大气压；BOC，1，1-二甲基乙氧羰基；DCM，二氯甲烷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲亚砜；EtOH，乙醇；Et2O，乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；h，小时(s)；HPLC，高压液相色谱；HOBT，1-羟基苯并三唑；MeOH，甲醇；min，分钟；MS，质谱；NMR，核磁共振；psi，磅/平方英寸；RT，室温；sat.，饱和的；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃。温度以摄氏度(℃)给出；除非另外说明，在室温或环境温度(18-25℃)进行操作。经无水硫酸纳或无水硫酸镁干燥有机溶剂；使用旋转蒸发在减压(4.5-30mmHg)、至多60℃的浴温进行溶剂的蒸发。除非另外指出，色谱是指硅胶快速柱色谱(flashcolumnchromatographyonsilicagel)；溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。当给出时，NMR数据是在300MHz测定的主要检测质子的δ值形式(以相对于作为内标的四甲基硅烷的百万分比(ppm)计)。熔点是未校正的。使用HewlettPackard5988A或者MicroMassQuattro-1MassSpectrometer记录质谱，并且报道为母体分子离子的m/z。室温是指20-25℃。除非另外说明，本申请所述的反应常常在约1至约3大气压下，优选在环境压力(约1大气压)下进行。除非另外说明，反应在惰性气氛，优选在氮气进行。可使用标准技术，从它们的反应混合物中分离本发明的化合物和中间体。如本申请所用的，除非另外指出，“C1-6烷基”包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基等，C3-8烷基部分可为直链的、支化的或环状的，例如环丙基或环丁基。如本申请所用的，除非另外指出，“C2-4烯基”包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。如本申请所用的，除非另外指出，“C2-4炔基”包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。本申请所用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。实施例通常由实施例1至5中所述的方法制备本发明的化合物。在本申请所述的所有方法中，需要时，可以使用保护基保护羟基、氨基或其它反应性基团，正如本领域技术人员所理解的那样。实施例14-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5-二氢-异唑-5-基]-苯磺酰胺将搅拌的三甲基苯甲腈-N-氧化物1a(0.200g，1.23mmol)和4-乙烯基-苯磺酰胺1b的氯仿溶液加热回流18h。浓缩残余物，并用色谱(SiO2，CHCl3/MeOH，梯度0至10％的MeOH溶液)纯化，得到标题化合物，为固体(0.030，7％)1HNMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.18(s，6H)，2.33(s，3H)，3.03-3.11(brm，1H)，3.63-3.72(brm，1H)，4.86(brs，2H)，5.80-5.85(brms，1H)，6.88(s，2H)，7.57(d，2H，J＝7.2Hz)，7.95(d，2H，J＝7.2Hz).APCI(m+1)，m/z＝345.LC/MS＝2.38.实施例22-氯-4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺将搅拌的三甲基苯甲腈-N-氧化物1a(0.073g，0.33mmol)和2-氯-4-乙炔基-苯磺酰胺2b(0.034g，0.33mmol)的氯仿溶液加热回流18h。浓缩残余物，并用色谱(SiO2，EtOAc/Hex，梯度0至20％的EtOAc溶液)纯化，得到标题化合物，为固体(0.037，28％)1HNMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.18(s，6H)，2.33(s，3H)，5.18(brs，2H)，6.62(s，1H)，6.97(s，2H)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，8.02(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.0Hz).APCI(m+1)，m/z＝377.LC/MS＝2.71.制备2-氯-4-乙炔基-苯磺酰胺2b向搅拌的2-氯-4-溴-苯磺酰胺2d(1.02g，3.77mmol)和三甲基硅烷乙炔(0.55g，5.66mmol)的三乙胺(24mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(0.028g，0.14mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)(0.063g，0.05mmol)。将混合物在80℃加热18h。浓缩混合物，并将乙醚加入到残余物中。过滤出获得的固体。向该固体添加MeOH(100mL)和K2CO3(8.66mmol)，将反应物搅拌18h。浓缩反应物，并将其在CHCl3和H2O之间分配。过滤回收沉淀的棕褐色固体，并且直接使用，而不进一步纯化。实施例33-氟-4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺使用3-氯-4-乙炔基-苯磺酰胺3b，以类似于实施例2的方式制备实施例3。用色谱(CH2Cl2，SiO2)分离出该物质，然后在制备型HPLC(乙腈/H2O梯度)上再次纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.012g，6％)1HNMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.18(s，6H)，2.33(s，3H)，5.00(brs，2H)，6.78(d，J＝4.2Hz)，1H)，6.96(s，1H)，7.77(d，1H，J＝11.0Hz)，7.85(s，J＝8.4Hz，1H)，8.19-8.24(m，1H).APCI(m+1)，m/z＝361.LC/MS＝2.42.实施例44-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺使用4-乙炔基-苯磺酰胺4b，以类似于实施例2的方式制备实施例4。用色谱(EtOAc/己烷20/80，SiO2)分离出该物质，得到标题化合物，为白色固体(0.011g，8％)1HNMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.18(s，6H)，2.33(s，3H)，4.86(brs，2H)，6.59(s，1H)，6.96(s，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H).APCI(m+1)，m/z＝343.LC/MS＝2.60.实施例52-氟-4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺使用4-乙炔基-苯磺酰胺5b，以类似于实施例2的方式制备实施例5。用色谱(EtOAc/己烷20/80，SiO2)分离出该物质，得到标题化合物，为白色固体(0.091g，30％)1HNMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.18(s，6H)，2.33(s，3H)，5.10(brs，2H)，6.60(s，1H)，6.96(s，2H)，7.68-7.73(brm，2H)，8.03(appt，J＝7.5Hz，1H).APCI(m+1)，m/z＝361.LC/MS＝2.65.可使用基本上类似于前述实施例中所述的步骤制备实施例6和7的化合物。实施例64-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯磺酰胺实施例74-[3-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4，5-二氢-异唑-5-基]-苯磺酰胺权利要求1.式I的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，其中Ar1选自芳基或杂芳基，其中芳基选自苯基或萘基，杂芳基选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基；R3、R4和R5每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；X选自式II、III、IV、V、VI或VII的部分R1和R2每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-8环烷基、-CN、-NO2、-CF3、-CONR3R4、-S(O)nR3，其中n为0、1或2、-NR3R4、-CH2NR3R4、-OR3、-CH2OR3或-CO2R3，其中R3和R4每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。2.权利要求1的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，其中Ar1为苯基或吡啶基；R3、R4和R5每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；X选自式II、III、IV、V、VI或VII的部分R1和R2每次出现时独立地选自氢或卤素。3.权利要求1的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，所述化合物选自4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5-二氢-异唑-5-基]-苯磺酰胺；2-氯-4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺；3-氟-4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺；2-氟-4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-异唑-5-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2，4，6-三甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯磺酰胺，和4-[3-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4，5-二氢-异唑-5-基]-苯磺酰胺。4.治疗或预防其中α7烟碱受体的调节是有益的疾病或病症的方法，该方法包括对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐。5.权利要求4的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症。6.治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐。7.权利要求6的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。8.诱导吸烟戒断的方法，该方法包含给药有效量的权利要求1的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐。9.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，及其药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。10.治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包括对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求9的药物组合物。11.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症。12.治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求9的药物组合物。13.权利要求12的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。14.诱导吸烟戒断的方法，该方法包含给药有效量的权利要求9的药物组合物。15.权利要求1的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症，选自神经障碍、精神障碍、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征或其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。16.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎，或用于便于吸烟戒断或治疗尼古丁成瘾或成癖，包括由于暴露于含尼古丁的产品而导致的尼古丁成瘾或成癖。全文摘要本发明披露式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中R文档编号C07D261/04GK101090895SQ200580045230公开日2007年12月19日申请日期2005年12月23日优先权日2004年12月28日发明者迪安·布朗,弗朗西斯·M·麦克拉伦,托马斯·R·辛普森申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司