作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】作为RORc调节剂的芳基磺内酿胺衍生物
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2013年6月21日提交的美国临时专利申请系列号61/837, 757的优 先权，将其内容全部引入本文作为参考。 发明领域
[0003] 本发明涉及调节类视黄醇-受体相关的孤儿受体RORc (R0R γ)功能的化合物以及 这类化合物在治疗自身免疫疾病中的用途。
[0004] 发明背景
[0005]Τ辅助细胞17细胞（Thl7)是参与自身免疫疾病发病机制的分泌白介素 (IL)-17CD4+T细胞，所述的自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹疾病、银肩病、银 肩病关节炎和椎关节炎（spondyloarthridities)。视黄酸-相关的孤儿受体γ(RORy或 RORc)被认为是Thl7细胞分化所需的转录因子。RORc是核激素受体亚家族的孤儿成员，所 述的核激素受体亚家族包括R〇Ra(RORa)和RORP(RORb)。RORc作为单体通过结合至DNA 而控制基因转录。选择性调节RORc被认为是发现和发展Thl7细胞相关的自身免疫疾病的 途径。
[0006] 因此，需要抑制RORc的化合物用于治疗自身免疫疾病，例如风湿性关节炎、肠易 激惹疾病、银肩病、银肩病关节炎和椎关节炎。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供了式I的化合物或其可药用盐：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] m是0或 1;
[0012] η是0或 1;
[0013]ρ是 0 至 3;
[0014] q是 0至 2;
[0015]t是 0 至 4;
[0016]v是 0或 1、
[0017] w是 0 至 2 ;
[0018]Ar是单环-或二环芳基或杂芳基；
[0019]A是：键；-(CRjRk) t-;-C(0) - (CRjRk) t- ; - (CRjRk)t-C(0) - ;-NRa- (CRjRk) t- ; - (CRJRk) t-NRa-；-C(0)NRa- (CRJRk) t- ；- (CRJRk)t-NRaC(0) - ；-〇- (CRJRk) t- ；- (CRJRk)t-〇- ；-S- (CRJRk) t；-(CRJRk) -S- ；-S02- (CRJRk)- -M~(CRJRk)t-S02-；
[0020] W是：-CRbRc- ;-S_ ;-S02_ ;或-NRd_ ;
[0021] X\X2、X3和X4之一是N，且其他的是CIT;或X\X2、X3和X4中的两个是N，且其他的 是CIT;或X\X2、X3和X4中的三个是N，且另一个是CIT;或X\X2、X3和X4各自是CIT;
[0022] 1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?8各自独立地是：氢；或(： 16烷基，其可以是未被取代的， 或被卤素取代一次或多次；
[0023] 或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成亚乙基；
[0024] 或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分 饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇-、_NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被R1 取代一次或多次；
[0025] 或者R5和R6与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分 饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇-、_NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被R1 取代一次或多次；
[0026] 或者R7和R8与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分 饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇-、_NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被R1 取代一次或多次；
[0027] 或者R3和R4之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或 七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇_、-NRa-或-S-的杂原 子，且其可任选地被R1取代一次或多次；
[0028] 或者R5和R6之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或 七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇_、-NRa-或-S-的杂原 子，且其可任选地被R1取代一次或多次；
[0029]R9各自独立地是：Ci6烷基；卤素；Ci6烷氧基；或氛基；其中所述Ci6烷基可以是 未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
[0030]R1?是：氢；C丄 6烷基；氰基；_(CH2)v-NRfRg;_(CH2)v-S(0)w-Rh;-(CH2) V-C(0) -NRfRg;_(CH2)V-S(0)w-NRfRg;_(CH2)v-NRf-C(0) -Rh;_(CH2)v-NRf-C(0) -NRfRg; 或-(CH2)v-NRf-S(0)w-Rh;
[0031]RU各自独立地是：Ci6烷基；卤素；Ci6烷氧基；氛基；卤代_Ci6烷基；羟基_Ci6烧 基；卤代-G6烷氧基；或Ci6烷基横醜基；
[0032]Ra、Rb、R%Rd各自独立地是：氢；或Ci6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代 一次或多次；
[0033] 或者Rb和Re与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分 饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇-、_NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被R1 取代一次或多次；
[0034] 或者Rb和Rε之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或 七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇_、-NRa-或-S-的杂原 子，且其可任选地被R1取代一次或多次；
[0035] 或者Rb和Re之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或 七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-〇_、-NRa-或-S-的杂原 子，且其可任选地被R1取代一次或多次；
[0036]R*3各自独立地是：氛；Ci6烷基；卤素；Ci6烷氧基；或氛基；其中所述Ci6烷基可以 是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
[0037] ￥和Rg各自独立地是：氢；或Ci6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次 或多次；
[0038] 0是：Ci6烷基；C3 6环烷基；或C3 6环烷基_Ci6烷基，其各自可以是未被取代的， 或被卤素取代一次或多次；
[0039]R1是：Ci6烷基；?'素；氧代；羟基；乙醜基；或Ci6烷氧基；其中所述Ci6烷基可以 是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；且
[0040]RiPRk各自独立地是：氢；或ci6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次 或多次；
[0041] 条件是当Ar是被甲基取代的咪唑基，A是键，且X\X2、X3和X4各自是CIT时，ΙΓ不 是甲氧基。
[0042] 本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法和制备所 述化合物的方法。
[0043] 发明详述
[0044] 定义
[0045] 除非另外说明，否则本申请（包括说明书和权利要求书）中所用的下列术语具有 下面给出的定义。必须指出的是，除非明确说明，否则说明书和所附权利要求书中所用的单 数形式（"a"、"an"、"the"）包括复数指示物。
[0046] "烷基"表示单价直链或支链的饱和烃结构部分，仅由碳和氢原子组成，具有1至 12个碳原子。"低级烷基"表示1至6个碳原子的烷基，即烷基。烷基的实例包括但 不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
[0047] "链烯基"表示包含至少一个双键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳 原子的支链单价经基，例如乙烯基、丙烯基等。
[0048] "炔基"表示包含至少一个三键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原 子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
[0049] "亚烷基"表示1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或3至6个碳原子的支链饱 和的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2, 2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、 亚戊基等。
[0050] 可以互换使用"烷氧基"和"烷基氧基"，其表示式-0R的结构部分，其中R是本文 定义的烷基结构部分。烷氧基结构部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0051] "烷氧基烷基"表示式Ra-〇-Rb_的结构部分，其中Ra是烷基，Rb是本文定义的亚烷 基。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、 1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基。
[0052] "烷氧基烷氧基"表示式-0-R-R'的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本文定义的 烷氧基。
[0053] "烷基羰基"表示式-C(0)-R的结构部分，其中R是本文定义的烷基。
[0054] "烷氧基幾基"表不式-C(0)-R的基团，其中R是本文定乂的烷氧基。
[0055] "烷基羰基烷基"表示式-R-C(0)-R的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本文定义 的烷基。
[0056] "烷氧基烷基羰基"表示式-C(0)-R-R'的结构部分，其中R是亚烷基，并且R'是本 文定义的烷氧基。
[0057] "烷氧基羰基烷基"表示式-R_C(0)-R的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本文定 义的烷氧基。
[0058] "烷氧基羰基烷氧基"表示式-0-R-C(0)-R'的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本 文定义的烷氧基。
[0059] "羟基羰基烷氧基"表示式-0_R-C(0)-0H的基团，其中R是本文定义的亚烷基。
[0060] "烷基氨基羰基烷氧基"表示式-0-R-C(0)-NHR'的基团，其中R是亚烷基，并且R' 是本文定义的烷基。
[0061] "二烷基氨基羰基烷氧基"表示式-0_R-C(0)-NR'R"的基团，其中R是亚烷基，并 且R'和R"是本文定义的烷基。
[0062] "烷基氨基烷氧基"表示式-0-R-NHR'的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本文定 义的烷基。
[0063] "二烷基氨基烷氧基"表示式-0-R-NR'R'的基团，其中R是亚烷基，并且R'和R" 是本文定义的烷基。
[0064] "烷基磺酰基"表示式-S02-R的结构部分，其中R是本文定义的烷基。
[0065] "烷基磺酰基烷基"表示式-R' -S02-R"的结构部分，其中R'是亚烷基，并且R"是 本文定义的烷基。
[0066] "烷基磺酰基烷氧基"表示式-0-R-S02-R'的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本 文定义的烷基。
[0067] "氨基"表示式-NRR'的结构部分，其中R和R'各自独立地是氢或本文定义的烷 基。因此，"氨基"包括"烷基氨基（其中R和R'之一是烷基，并且另一个是氢）"和"二烷 基氨基（其中R和R'都是烷基）"。
[0068] "氨基羰基"表示式-C(0)-R的基团，其中R是本文定义的氨基。
[0069] "N-羟基-氨基羰基"表示式-C(0) -NR-0H的基团，其中R是氢或本文定义的烷基。
[0070] "N-烷氧基-氨基羰基"表示式-C(0)-NR-R'的基团，其中R是氢或烷基，并且R' 是本文定义的烷氧基。
[0071] "N-烷基-氨基羰基"表示式-C(0)-NH-R的基团，其中R是本文定义的烷基。
[0072] "N-羟基-N-烷基氨基羰基"表示式-C(0)-NRR'的基团，其中R是本文定义的烷 基，并且R'是羟基。
[0073] "N-烷氧基-N-烷基氨基羰基"表示式-C(0)-NRR'的基团，其中R是烷基，并且R' 是本文定义的烷氧基。
[0074] "N，N-二_C16烷基-氨基羰基"表示式-C(0)-NRR'的基团，其中R和R'是本文 定义的烷基。
[0075] "氨基磺酰基"表示式-302-順2的基团。
[0076] "N-烷基氨基磺酰基"表示式-S02-NHR的基团，其中R是本文定义的烷基。
[0077] "N，N-二烷基氨基磺酰基"表示式-S02-NRR'的基团，其中R和R'是本文定义的烷 基。
[0078] "烷基磺酰基氨基"表示式-NR' -S02-R的基团，其中R是烷基，并且R'是氢或本文 定义的烷基。
[0079] "N-(烷基磺酰基）_氨基烷基"表示式-R-NH-S02-R'的基团，其中R是亚烷基，并 且R'是本文定义的烷基。
[0080] "N-(烷基磺酰基）氨基羰基"表示式-C(0)-NH-S02-R的基团，其中R是本文定义 的烷基。
[0081] "N-(烷基磺酰基）-N-烷基氨基羰基"表示式-C(0)-NR-S02-R'的基团，其中R和 R'是本文定义的烷基。
[0082] "N-烷氧基烷基-氨基羰基"表示式-C(0)-NR-R' -0R"的基团，其中R是氢或烷 基，R'是亚烷基，并且R"是本文定义的烷基。
[0083] "N-羟基烷基-氨基羰基"表示式-C(0)-NR-R' -0H"的基团，其中R是氢或烷基， 并且R'是本文定义的亚烷基。
[0084] "烷氧基氨基"表示式-NR-0R'的结构部分，其中R是氢或烷基，并且R'是本文定 义的烷基。
[0085] "烷基硫烷基"表示式-SR的结构部分，其中R是本文定义的烷基。
[0086] "氨基烷基"表示基团-R-R'，其中R'是氨基，并且R是本文定义的亚烷基。
[0087] "氨基烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基"的 氣基可以用烷基取代一次或两次，分别提供"烷基氣基烷基"和" ^烷基氣基烷基"。"烷基 氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基氨 基烷基"包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙 基等。
[0088] "氨基烷氧基"表示基团-0R-R'，其中R'是氨基，并且R是本文定义的亚烷基。
[0089] "烷基磺酰基氨基"表示式-NR'S02-R的结构部分，其中R是烷基，并且R'是氢或 烷基。
[0090] "氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲酰基烷基"表示式-R_0-C(0)-NR'R"，其中R是亚 烷基，并且R'、R"各自独立地是氢或本文定义的烷基。
[0091] "炔基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是亚烷基，并且R'是本文定义的炔基。
[0092] "芳基"表示由一、二或三环芳族环组成的单价环状芳族烃结构部分。芳基可以 任选如本文定义被取代。芳基结构部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚 基、并环戊^烯基i黨^基、氧基^苯基、联苯基、亚甲基^苯基、氣基^苯基、^苯基硫基 (sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二^悉烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂 环戊烯基（benzodioxylyl)、苯并啦喃基、苯并嗪基、苯并^'嗪酮基、苯并哌啶基、苯并 呢嘆基、苯并吡略烷基、苯并吗琳基、亚甲基^氧基苯基、亚乙基^氧基苯基等，其可以任选 如本文定义被取代。
[0093] 可以互换使用的"芳基烷基"和"芳烷基"表示基团_RaRb，其中Ra是亚烷基，并且 Rb是本文定义的芳基；例如苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基）-2-甲基戊基等 是芳基烷基的实例。
[0094] "芳基磺酰基"表示式-S02_R的基团，其中R是本文定义的芳基。
[0095] "芳基氧基"表示式-0-R的基团，其中R是本文定义的芳基。
[0096] "芳烷基氧基"表示式-0-R-R"的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本文定义的芳 基。
[0097] 可以互换使用的"羧基"或"羟基羰基"表示式-C(0)-0H的基团。
[0098] "氰基烷基"表示式-R' -R"的结构部分，其中R'是本文定义的亚烷基，并且R"是 氰基或腈。
[0099] "环烷基"表示由单环或二环组成的单价饱和碳环结构部分。特别的环烷基是未取 代的或被烷基取代。环烷基可以任选如本文定义被取代。除非另外定义，否则环烷基可以 任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷 基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基结构部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的（环烯基）衍生物。
[0100] "环烯基"表示包含至少一个双键或不饱和的本文定义的环烷基。示例性的环烯基 包括环己烯基、环戊烯基、环丁烯基等。
[0101] "环烷基烷基"表示式-R' -R"的结构部分，其中R'是亚烷基，并且R"是本文定义 的环烷基。
[0102] "环烷基烷氧基"表示式-0-R-R'的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本文定义的 环烷基。
[0103] "环烷基羰基"表示式_C(0)-R的结构部分，其中R是本文定义的环烷基。
[0104] "C3 6环烷基-Ci6烷基-羰基"表示式-C(0) -R的结构部分，其中R是本文定义的 环烷基烷基。
[0105] "氰基烷基羰基"表示式-C(0)-R-R'的结构部分，其中R是本文定义的亚烷基，并 且R'是氰基或腈。
[0106] "N-氰基-氨基羰基"表示式-C(0)-NHR的结构部分，其中R是氰基或腈。
[0107] "N-氰基-N-烷基-氨基羰基"表示式-C(0)-NRR'-R的结构部分，其中R'是本文 定义的烷基，并且R是氰基或腈。
[0108] "环烷基磺酰基"表示式-S02-R的基团，其中R是本文定义的环烷基。
[0109] "环烷基烷基磺酰基"表示式-S02-R的基团，其中R是本文定义的环烷基烷基。
[0110] "甲酰基"表示式-C(0) -H的结构部分。
[0111] "杂芳基"表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，其包 含1、2或3个选自N、0或S的环杂原子，其余环原子是C，应当理解的是杂芳基的连接点在 芳族环上。杂芳基环可以任选如本文定义被取代。杂芳基结构部分的实例包括但不限于任 选取代的咪唑基、5恶唑基、异5恶唑基、噻唑基、异噻唑基、兮恶二唑基、噻二唑基、吡嗪基、 噻吩基（thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基（thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡 唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并 $悉唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑 基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂革基、二氮 杂革基、叮啶基等，其各自可以任选如本文定义被取代。
[0112] "杂芳基烷基"或"杂芳烷基"表示式-R-R'的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本 文定义的杂芳基。
[0113] "杂芳基磺酰基"表示式-S02-R的基团，其中R是本文定义的杂芳基。
[0114] "杂芳基氧基"表示式-0-R的基团，其中R是本文定义的杂芳基。
[0115] "杂芳烷基氧基"表示式-0-R-R"的基团，其中R是亚烷基，并且R'是本文定义的 杂芳基。
[0116] 术语"卤代"、"卤素"和"劍七物"可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
[0117] "卤代烷基"表示本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替。 示例性的卤代烷基包括-〇12(：1、-〇1研3、-〇12(1：1 3、全氟烷基（例如-〇?3)等。
[0118] "卤代烷氧基"表示式-0R的结构部分，其中R是本文定义的卤代烷基结构部分。 示例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
[0119] "杂环氨基"表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，并且其余的环 原子形成亚烷基。
[0120] "杂环基"表示由1至3个环组成的包含1、2或3或4个杂原子（选自氮、氧或硫） 的单价饱和的结构部分。杂环基环可以任选如本文定义被取代。杂环基结构部分的实例包 括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂革基、吡咯烷基、氮杂环 丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。此类杂环基可以任选如本文定义被取 代。
[0121]"杂环基烷基"表示式-R-R'的结构部分，其中R是亚烷基，并且R'是本文定义的 杂环基。
[0122] "杂环基氧基"表示式-0R的结构部分，其中R是本文定义的杂环基。<