，通过这些方法可以合成本发明化合物，可以对这些 合成反应流程图进行多种修饰，并且建议本领域技术人员参考本申请包含的公开内容。
[0461] 如果需要可以使用常规技术分离并且纯化合成反应流程图的原料和中间体，所述 的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料可以用常规手段包括物理 常数和光谱数据来表征。
[0462] 除非相反地说明，否则本文描述的反应可以在惰性气氛、大气压下在反应温度范 围为约-78°C至约150°C、例如约0°C至约125°C或便利地在约室温（或环境温度）例如约 20°C进行。
[0463] 下面流程图A说明了可用于制备特别的式I化合物的一个合成方法，其中LG是离 去基团，例如卤素、磺酸酯等，并且m、n、p、q、Ar、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 匕矿^^炉和^是本文定义的。
[0465] 在流程图A的步骤1中，将烷基胺a与苄基磺酰氯b反应，形成磺酰胺化合物c。 步骤1的反应可以在极性非质子溶剂例如THF或二氯甲烷中并且在叔胺碱或弱碱例如碳酸 钾的存在下进行。在一些实施方案中化合物a的离去基团可以是溴。类似地，在一些实施 方案中化合物b的氯基团被其它卤素或离去基团代替。
[0466] 在步骤2中进行环化反应，得到噻嗪烷化合物d。环化可以在强碱例如烷基锂试剂 的存在下使用极性非质子溶剂在无水条件下完成。
[0467] 在步骤3中，将噻嗪烷化合物c与芳烷基卤化物化合物e反应，得到芳烷基噻嗪烷 f。步骤3的反应可以在强碱例如氰化钠的存在下在无水极性非质子溶剂条件下进行。化 合物e的溴基团可以被本领域所用的其它适合的离去基团代替。
[0468] 然后在步骤4中噻嗪烷化合物f可以用试剂g处理，得到磺内酰胺化合物h，其是 本发明的式I化合物。在实施方案（其中A是氧或包含氧，从而试剂g是醇）中，步骤4的 反应可以使用铜催化剂和疏水溶剂，并且在碳酸铯或类似碱存在下。
[0469] 下面流程图B显示了可用于制备特定的式I化合物的另一种合成方法，其中TBS 是三-(叔丁基）-硅烷基，并且m、n、p、q、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10是 本文定义的。
[0470]
[0471] 在流程图B的步骤1中，将三-(叔丁基）-硅烷基氧基胺k与苄基磺酰氯b反应， 参照上面流程图A所描述的，形成磺酰胺化合物m。在一些实施方案中，三-(叔丁基）-硅 烷基氧基可以用其它离去基团代替。
[0472] 在步骤2中，将磺酰胺化合物m与碘氯甲烷反应，得到链烯基磺酰胺化合物η。该 反应可以在强碱例如烷基锂试剂的存在下使用极性非质子溶剂例如THF在无水条件下完 成。在一些实施方案中，碘氯甲烷可以用其它亚甲基试剂代替。
[0473] 在步骤3中，进行环化反应，得到氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物ρ。环化可以在胺碱 的存在下在极性非质子溶剂条件下进行。
[0474] 在步骤4中，将氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物ρ与芳烷基卤化物化合物e反应，得到 芳烷基氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物q，其以上文对流程图A描述的方式来进行。
[0475] 然后步骤5可以通过氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物q与试剂g以上文对流程图A描 述的方式来反应而进行，分别得到磺内酰胺化合物r和s，其是本发明的式I化合物。
[0476] 对流程图A和流程图B的方法的很多变通实施方案是可能的，并且自身给本领域 技术人员以启示。制备本发明化合物的具体细节在下面实施例中描述。
[0477] 施用和药物组合物
[0478] 本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或其单个异构 体、异构体的外消旋体或非外消旋体混合物或可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用 载体，和任选其它治疗和/或预防成分。
[0479] 通常，本发明化合物以治疗有效量通过发挥类似功效的活性剂的任何可接受的施 用途经施用。合适的剂量范围通常是每天l_500mg，例如每天l-100mg，并且最优选每天 l-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用的 化合物的功效、施用途经和形式、施用靶向的适应证以及相关医生的选择和经验。本领域治 疗这类疾病的普通技术人员无需过度试验，只需根据个人知识和本申请的公开内容即能确 定对于给定疾病所需的本发明化合物的治疗有效量。
[0480] 本发明化合物可以作为药物制剂施用，所述的药物制剂包括适合于口服（包括含 服和舌下）、直肠施用、鼻、局部、肺、阴道或非肠道（包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉 内）施用的那些以及适合于通过吸入或喷洒施用的形式。施用的具体方式通常是使用常规 日剂量方案口服，其可以根据痛苦程度而调整。
[0481] 本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂可以置于 药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分并且 含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含与所用日剂量范围相当的任 何适合有效量的活性成分。药物组合物可以以固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、 缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服使用的填充胶囊剂应用；或者 以适合于直肠或阴道施用的栓剂形式应用；或者以适合于非肠道使用的无菌可注射溶液剂 形式应用。因此，每片包含约1毫克活性成分或更宽，约0. 01至约100毫克的制剂是适合 的代表性的单位剂型。
[0482] 本发明化合物可以配制在广泛的口服施用剂型中。药物组合物和剂型可以包括本 发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固 体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可 以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐 剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是细分的固体，其是与细分的活性组分的 混合物。在片剂中，活性组分通常是与具有所需粘合能力的载体以适合的比例混合，并且压 制成所需的形状和大小。散剂和片剂可以包含约1至约70%的活性化合物。适合的载体包 括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"旨在包括活性化合物与包囊材料例 如载体的配制物，得到胶囊剂，其中包括或不包括载体的活性组分被与其相关的载体覆盖。 类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适合于口服施 用的固体形式。
[0483] 适合于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶 液剂、水混悬剂或固体形式的制剂，其在使用前快速转化为液体形式的制剂。乳剂可以在溶 液例如水性丙二醇溶液中制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或 阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并且添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂 和增稠剂而制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在水中而制备，所述的水包含 粘稠的物质，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周 知的助悬剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂、乳剂，并且除活性组分之外还可以包含 着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0484] 本发明化合物可以配制用于非肠道施用（例如通过注射，例如推注或连续输注）， 并且可以以单位剂型存在于安瓿、预填充的注射器、小体积输注或添加防腐剂的多剂量容 器中。组合物可以采取在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如在水性丙二 醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物 油（例如橄榄油）和可注射有机酯（例如油酸乙酯），并且可以包含配制试剂，例如防腐剂、 润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌 分离无菌固体或通过冷冻干燥溶液而获得，在使用前与适合的介质例如无菌、不含热源的 水重构。
[0485] 本发明化合物可以配制用于局部施用于表皮，例如软膏剂、乳膏剂或洗剂，或例如 透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质与适合的增稠剂和/或胶凝剂而配 制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、 助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔局部施用的制剂包括在矫味基质（通常是蔗糖和阿 拉伯胶或黄蓍胶）中含有活性剂的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中 含有活性成分的软锭剂；以及在适合的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
[0486] 本发明化合物可以配制用于作为栓剂施用。先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可 可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倒 入常规尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
[0487] 本发明化合物可以配制用于阴道施用。除活性成分外还包含载体的子宫托、棉塞、 乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是本领域已知适合的。
[0488] 本发明化合物可以配制用于鼻施用。溶液剂或混悬剂通过常规方式例如使用滴 管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸 管的后一种情况下，这可以通过患者施用适合的预定体积的溶液剂或混悬剂实现。在喷雾 器情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾栗的方式实现。
[0489] 本发明化合物可以配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，并且包括鼻内施 用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级。这种粒度可以通过本领域已知的 方法例如通过微粉化获得。活性成分是以含有适合的抛射剂例如氟氯碳（CFC)例如二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适合的气体的加压包装提供的。气 雾剂通常还包含表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成 分可以以干燥粉末例如在适合的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤 维素和聚乙烯吡咯烷（PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体在鼻腔内形成凝 胶。粉末组合物可以以单位剂型例如明胶或泡状包装的胶囊剂或药筒形式存在，粉末可以 通过吸入器从所述的包装中施用。
[0490] 需要的话，制剂可以与肠包衣剂配制，用于缓释或控释施用活性成分。例如，本 发明化合物可以配制在经皮或皮下药物递送装置中。当需要缓释化合物时以及当患者对 治疗方案难以依从时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物通常粘附在皮肤 粘性固相支持物上。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Az〇ne(l-月桂基氮杂环 庚-2-酮）组合。缓释递送系统是通过手术或注射插入到皮下层。皮下植入物将化合物包 裹在脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
[0491] 药物制剂可以是单位剂型。在这种形式中，制剂细分为包含适量活性组分的单位 剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包含分离量制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂和药 瓶或安瓿中的粉末。同时，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是 适合数量的包装形式的任何这些。
[0492] 其它适合的药物载体及它们的制剂在E.W.Martin编辑的Remington: TheScienceandPracticeofPharmacy1995，MackPublishingCompany,第 19 版，Easton,Pennsylvania中有描述。下面描述了包含本发明化合物的代表性药物制剂。
[0493] 用涂
[0494] 本发明化合物通常可用于治疗免疫障碍。该化合物可以用于治疗关节炎，包括类 风湿性关节炎、骨关节炎、银肩病关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、系统 性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
[0495] 该化合物可以用于治疗呼吸障碍，例如慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、哮喘、支气管痉 挛等。
[0496] 该化合物可以用于治疗胃肠道障碍（"GI障碍")，例如肠易激惹综合征（IBS)、炎 性肠病（IBD)、胆绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
[0497] 该化合物可以用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼 痛；牙疼痛；月经前疼痛；中枢性疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤； 神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染； 创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。 实施例
[0498] 给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们 不应被视为限制本发明的范围，但是仅作为其说明和代表。
[0499] 除非另外说明，否则所有温度包括熔点（即MP)是摄氏度（°C)。值得注意的是产 生所示的和/或所需的产物的反应不必需由最初添加的两种试剂的组合直接产生，即在混 合物中产生一种或多种中间体，其最终形成所示的和/或所需的产物。在制备例和实施例 中可以使用下列缩略语。
[0500] 缩略语列表
[0501] AcOH 乙酸
[0502] AIBN2, 2' -偶氮基二（2-甲基丙腈）
[0503] Atm. 大气压
[0504] (B0C)20 二碳酸二叔丁酯
[0505] DCM 二氯甲烷
[0506]DIAD 偶氮基二甲酸二异丙酯
[0507] DIPEA 二异丙基乙基胺
[0508] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0509] DME 1,2-二甲氧基乙烷
[0510] DMFN，N-二甲基甲酰胺
[0511] DMS0 二甲亚砜
[0512] DPPF 1，Γ-双（二苯基膦基）二茂铁
[0513] DTBA 偶氮二甲酸二叔丁酯
[0514] Et20 乙醚
[0515] EtOH 乙醇
[0516] EtOAc 乙酸乙酯
[0517] HATU2-(1Η-7-氮杂苯并三唑-1-基）_1，1，3,3_四甲基脲餐氟磷酸盐甲铵 (methanaminium)
[0518] HBTU 0-苯并三唑-1-基-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲系f六氟磷酸盐
[0519] Η0ΒΤ 1-羟基苯并三唑
[0520] HPLC 高压液相色谱法
[0521] RPHPLC反相高压液相色谱法
[0522] i-PrOH 异丙醇
[0523] LCMS 液相色谱/质谱法
[0524] MeOH 甲醇
[0525] MW 微波
[0526] NBSN-溴琥珀酰亚胺
[0527] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[0528] PSI 镑/平方英寸
[0529] r.t. 室温
[0530] TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
[0531] TFA 三氟乙酸
[0532] THF 四氢呋喃
[0533] TLC 薄层色谱法
[0534]制备 1 和 2: (3R)-3-氨基丁 -1-醇和(3S)_3_ 氨基丁 _1_ 醇
[0535]
[0536] 步骤1 3_「「（苄氣基）羰基1氨基1 丁酸
[0537] 向2000-mL4-颈圆底烧瓶中加入3-氨基丁酸（100g，969.75mmol，L00当量） 在水（1000mL)中的溶液，随后分若干批次加入氢氧化钾（136g，2.42m〇l，2.50当量）。在 〇_5°C在搅拌下向其中滴加氯甲酸苄基酯（247g，1.45m〇l，1.50当量）。将得到的溶液在 25°C搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。将得到的溶液用3x250ml二氯甲烷萃取，并将水 层合并。用氯化氢（2mol/L)将水相的pH值调节至3。通过过滤收集沉淀，并干燥，得到 102g(44%)3-[[(苄氧基）羰基]氨基]丁酸，为白色固体。
[0538] 步骤2:N-「（2S) -4-羟基丁 -2-基1氨基甲酸苄基醅和N_「（2R) _4_羟基丁 _2_基1 氨基甲酸苄基醅
[0539] 向使用惰性气氛净化并保持惰性气氛的2000-mL3-颈圆底烧瓶中加入3_[[(苄 氧基）羰基]氨基]丁酸（102g，429.92mm〇l，L00当量）在THF(300mL)中的溶液，随 后在0-5°C在搅拌下滴加BH3/THF(1N) ^45mL，1.50当量）。将得到的溶液在40°C搅拌 2h，通过加入200ml甲醇淬灭，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯：石油醚 (1:2)洗脱纯化。将粗制的产物（70g)使用以下条件（制备型SFC)经Prep-SFC纯化： 柱，卩11611〇111611611^?511〇611111〇86-4,2.12*25,511111;流动相，（1) 2(85%)，乙醇（15%);检 测器，UV254nm。得到30g(31.5%)N-[(2R)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯，为类白 色固体，和30g(31. 5% )N-[(2S)-4-羟基丁 -2-基]氨基甲酸苄基酯，为类白色固体。
[0540]步骤 3: (3R) -3-氨基丁 -1-醇和(3S) _3_ 氨基丁 _1_ 醇
[0541] 向1000-mL圆底烧瓶中加入N-[(2S)_4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯（30g， 134. 4mmol，1. 00当量）在甲醇（500mL)中的溶液和钯碳（3g，0. 10当量）。将得到的溶液 在25°C在氢气气氛下搅拌12h。将固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩，得到11. 7g(92% ) (35)-3-氨基丁-1-醇，为油状物。1!1匪1?(3001抱，0150，口口111):3 4.48(3!1，8)，3.47(2!1，8 )，2. 96 (1H，s)，1. 47-1. 41 (2H，q)，1. 02-0. 99 (3H，d);LCMS(ESI)，m/z，90 [M+H]+;测得[α] d20-2+11. 65°(C= 1· 22g/100mL，在EtOH中），文献[α]D2〇+16. 3。（c= 4· 5,在EtOH中） (J.Org.Chem. 1996, 61，2293 - 2304.)。
[0542] 使用以上方法，分离12.0g12g(94%) (3R)-3-氨基丁-1-醇，为油状物。4NMR(3 00MHz，DMS0,ppm) :δ4· 48 (3H，s)，3· 47 (2H，s)，2· 96 (1H，s)，1· 47-1. 41 (2H，q)，1· 02-0. 99 ( 3H，d) ;LCMS(ESI)，m/z，90[M+H]+;测得[α]d2〇.2-11· 1。（C= 0· 32g/100mL，在EtOH中），文 献[a]D25-25。（c= 1· 25,在EtOH中）（Tetrahedron:Asymmetry1999, 10, 2213 - 2224.) 〇 [0543]制备3: (R)-N-(4-氯丁-2-基）-1-苯基甲磺酰胺
[0545]步骤1: (R)-苯基甲磺酸3-(苯基甲基磺酰氨基）丁基醅
[0546]在 0°C向（3R) _3_ 氛基丁 -1-醇（1. 0g，11. 2mmol)和三乙胺（3. 3mL，23. 6mmol)在 四氢呋喃（37mL)中的溶液中缓慢加入苯基甲磺酰氯（4.49g，23.6mm〇l)，并将该反应混合 液在室温搅拌16小时。然后加入MTBE(100mL)，并通过过滤除去Et3N·HC1盐。然后将滤 液浓缩，得到粗制的（R) -3-(苯基甲基磺酰氨基）丁基苯基甲磺酸酯，将其未经进一步纯化 地使用。LCMS(ESI)，m/z, 398 [M+H] +。
[0547]步骤2:(R) -N- (4-氯丁 -2-基）-1-苯基甲磺酰胺
[0548] 向粗制的（R)-苯基甲磺酸3-(苯基甲基磺酰氨基）丁基酯（23. 6mmol)中加入氯 化钠（984mg，16. 8mmol)和二甲基甲酰胺（37mL)，并将该反应混合液在80°C搅拌16小时。 然后将该反应物用EtOAc稀释，用水（x2)和盐水洗涤，用MgS04干燥，浓缩，并经硅胶柱色 谱纯化（0-50%在庚烷中的丙酮，216nM)，得到（R)-N-(4-氯丁-2-基）-1-苯基甲磺酰胺 (1. 71g，6. 53mmol，58%收率，历经 2 步骤）。LCMS(ESI)，m/z，261[M+H]+〇
[0549] 使用以上方法制备的另外的化合物在表1中显示。
[0550]表1
[0551]
[0552]制备7:N-(2-溴乙基）（苯基）甲磺酰胺
[0553]
[0554] 在0°C将K2C03(8. 7g，62mmol)加入苯基甲磺酉先氯（6g，31mmol)和2-溴乙胺盐酉爱盐 (6. 4g，31mmol)在DCM(100mL)中的混合液中，将得到的混合液在室温搅拌4小时，