含磺酰胺基的四氢噻吩并[2,3-c]吡啶衍生物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是设及一类具有抗肿瘤的化合物及其制 备方法、含有它们的药物组合物和作为抗肿瘤药物的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人 患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万，死亡人数700多万。我国每年恶性肿瘤发病人数 约160万，死亡约130万，死亡率在所有病因中居第2位，占17. 9%，且随着环境污染等多种 因素的影响，发病率呈上升趋势，其中发病率最高的为胃癌、肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等。
[0003] 目前，治疗肿瘤的方法有手术治疗、放射治疗、药物治疗（化学治疗）等，W化学治 疗为主。临床常用的抗肿瘤药物有烧化剂、抗代谢物、抗生素、天然抗肿瘤药及激素类有效 成分等，大多数抗肿瘤药存在治疗指数较小、选择性低免疫抑制、可产生耐药性W及抑制正 常细胞尤其是组织细胞的生长的等缺点，在治疗量时还会引起较多不良反应，如消化道粘 膜损害、损害骨髓造血、抑制免疫、损害肝肾及致崎致癌等。
[0004] 研究肿瘤的根本目的在于降低死亡率及发病率。从当前世界主要癌症中屯、的研究 动向看来，各国对抗癌药物的研究仍寄托极大的希望，一方面，尽量设法减轻毒副反应，迅 速提高现有药物对癌症病人的临床治疗效果；另一方面，继续投入大量人力物力，寻求选择 性强、具有特效的新抗癌药物，及扭转抗药性的药物，W期在治疗大部分的肿瘤病人中，使 药物发挥更好的作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的含横酷胺基的四氨唾吩并巧，3-C] 化晚衍生物其药用盐。
[0006] 本发明的另一个目的在于，公开一类含横酷胺基的四氨唾吩并[2, 3-C]化晚衍生 物及其药用盐的制备方法。
[0007] 本发明的再一个目的在于，公开W-类含横酷胺基的四氨唾吩并巧，3-C]化晚衍 生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
[0008] 本发明还有一个目的在于，公开一类含横酷胺基的四氨唾吩并[2, 3-C]化晚衍生 物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌 药物方面的用途。
[0009] 现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0010] 本发明具体设及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0011]
【主权项】
1. 具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐： 其中：
m 为：1，2,3,4 ; R1为：氢，C ^C4直链或支链烷基； R2为：氢，氰基，卤素，硝基，酰胺基，C ^仏烷氧基； R3、R4为：其中η为1，2, 3,4, 5 ;R5为氢，素，羟基，C1-C4烷氧基，氰基。
2. 如权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐： 其中： m 为：1，2,3,4 ; R1为：氢，甲基、乙基、正丙基、异丙基； R2为：氢，氰基，氯，溴，硝基，酰胺基，C ^仏烷氧基； R3、R4为：Z>rnR5其中n为1，2,3,4,5;1? 5为氢，|^素，羟基，甲氧基、乙氧基，氰基。
3. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中式I 化合物为：
4. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可 接受的盐指：式I结构的化合物与无机酸、有机酸成盐。
5. 如权利要求4所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可接受 的盐指：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、 乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富 马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。
6. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于：取代 的噻吩并吡啶化合物（II )，在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、乙酸乙酯或丙酮等 溶剂中，与氯烷基磺酰氯类化合物在缚酸剂的催化下，-30~100°C反应制得关键中间体 III冲间体III再与二取代的仲胺在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、甲醇、乙醇或甲苯 中-10~110°C反应，制得目标化合物I，其中mm、R 4如权利要求1所述；
7. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物的制备方法，所述的缚酸剂选自三 乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
8. -种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1~2任一项所述的具有式I结 构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
9. 如权利要求1~2任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐在用 于制备抗肿瘤药物方面的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。
【专利摘要】本发明属于抗肿瘤作用药物技术领域，提供具有式Ⅰ结构的含磺酰胺基的四氢噻吩并[2,3-c]吡啶衍生物、其制备方法和用途及其药学上可接受的盐，其中m、R1、R2、R3、R4定义如说明书所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物方面的应用。
【IPC分类】A61K31-4365, A61P35-00, C07D495-04
【公开号】CN104829629
【申请号】CN201510135159
【发明人】刘颖, 刘登科, 刘冰妮, 王兵, 樊梦林
【申请人】天津药物研究院有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年3月26日