专利名称：基于酰胺的胰岛素前药的制作方法
基于酰胺的胰岛素前药相关申请的交叉引用本申请要求保护2008年12月19日提交的美国临时专利申请号61/139，218的优先权权益，该申请的公开内容通过引用以其整体明确结合到本文中。背景发明胰岛素是一种肽激素，由二链异二聚体组成，所述异二聚体以生物合成方式由低效能单链胰岛素原前体通过酶加工获得。人胰岛素由通过二硫键结合在一起的两条肽链 (“A链”(SEQ ID NO 1)和“B链”(SEQ ID NO :2))组成，共有51个氨基酸。B链的C端区和A链的2个末端区以三维结构缔合装配成以高亲和力结合胰岛素受体的部位。对于几乎所有形式的糖尿病，胰岛素都具有无以伦比的降低葡萄糖的能力。遗憾的是，其药理学并不是葡萄糖敏感性的，因此它能够产生可导致危及生命的低血糖症的过度作用。不稳定的药理学作用是胰岛素疗法的标志，使得要使血糖正常化而又不发生低血糖症极为困难。此外，天然胰岛素的作用持续时间短，而且天然胰岛素需要修饰使之适用于基础葡萄糖的控制。已确立的延迟胰岛素起效的方法包括降低溶解度和白蛋白结合。例如，已制备了两种市售的胰岛素衍生物以提供较长的作用特征。更具体地讲，制备了胰岛素衍生物[GlyA21，ArgB31，ArgB32]胰岛素，以使胰岛素的pi由5. 4变为6. 7，导致该肽在生理PH下沉淀，由此迟缓吸收和作用时间(参见Bolli等，Diabetologia 1999， 42,1151-1167)。然而，这种胰岛素衍生物的IGF-I亲和力升高，导致增殖作用增强和肿瘤发生的可能性增加。另一种市售的胰岛素衍生物是[LysB29-十四烷酰基，des(B30)]胰岛素，其中LysB^用C14脂肪酸酰化(Mayer等，P印tide Science，88，5，687-713)。脂肪酸链的存在促进肽与血清白蛋白的结合，导致血浆半寿期延长。然而，这种衍生物具有体内效能降低的缺点。另外，两种胰岛素衍生物的生物作用在一名患者与另一患者间具有差异。前药化学法为在从给药部位清除并在血浆中以高度限定的浓度平衡后精确控制胰岛素作用的开始和持续时间提供了机会。与现有的长效胰岛素类似物和制剂相比，该方法的主要优点是胰岛素贮库不是其中进行注射的皮下脂肪组织，而是血液区室。这就排除了现有技术延迟胰岛素衍生物起效所遇到的吸收变化性。这还使通过皮下注射以外的途径给予该肽激素成为可能。胰岛素与其受体结合将引起生物刺激，但也将通过胰岛素肽的酶促降解而启动胰岛素诱导的药理性质的后续钝化。使用胰岛素前药衍生物的额外优势是这类方法还根据抑制前药被相应受体识别的策略，来延长胰岛素的生物半寿期。尽管这些优势与前药衍生物相关，但是制备这类前药的复杂特性至今一直妨碍有效胰岛素前药衍生物的制备。为了开发成功的前药激素，需要活性部位结构地址(structural address)，其可构成用于前药结构元件可逆附着的基础。该结构地址需提供两个关键特征；(1)选择性化学修饰的潜力，和 (2)在脱去前药结构元件时以天然形式提供高度活性的能力。将本文公开的胰岛素前药以化学法转化为可被受体识别的结构，其中该化学转变的速度将决定体内生物作用的开始和持续时间。本申请公开的前药化学法有赖于分子内的化学反应，该反应不依赖其它化学添加剂或者酶或酶抑制剂。
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理想的前药在生理条件(例如pH 7. 2和37°C )下应可溶于水，并且以粉末形式长期保存时应保持稳定。与母体药物相比，前药还应是免疫沉默的，并具有低活性。前药的活性通常不超过母体药物活性的10%，在一个实施方案中，与母体药物相比，前药的活性小于10%、小于5%、约或小于1%。此外，前药当注射到体内时，应在规定时段内定量转化为活性药物。申请人首次公开了符合这些目标中的每一项的胰岛素前药类似物。发明概述基于肽的药物是十分有效的药物，其作用持续时间相对较短，治疗指数可变。本公开内容涉及胰岛素前药，其中将前药衍生物设计成起效延迟，而且药物半寿期延长。起效延迟是有利的，因为允许前药在其活化前系统分布。因此，给予前药排除了在给药时由峰值活性引起的并发症，并提高母体药物的治疗指数。根据一个实施方案，将二肽通过酰胺键与胰岛素肽的活性部位共价连接来制备胰岛素的前药衍生物。在一个实施方案中，二肽在干扰胰岛素与胰岛素受体和IGF-I受体相互作用的能力的位置上与胰岛素肽共价结合。随后在生理条件下且缺乏酶活性时，通过导致二酮哌嗪或二酮吗啉形成的分子内反应除去二肽，恢复多肽的完整活性。在一个实施方案中，提供具有U-O-胰岛素的通用结构的胰岛素前药，其中U为氨基酸或羟酸，0为通过在U-O和胰岛素肽的胺之间形成酰胺键而与胰岛素肽连接的N-烷基化氨基酸。在一个实施方案中，U-O 二肽在A链或B链各自的N端或与A链或B链各自的 A19、B16或B25位对应的氨基酸侧链上通过酰胺键结合。在一个实施方案中，选择U-O的结构，其中在生理条件下，在PBS中，在约1小时-约720小时内U-O自胰岛素肽的化学裂解完成至少约90%。在一个实施方案中，在生理条件下，在PBS中，U-O自胰岛素肽的化学裂解半寿期(t1/2)为至少约1小时-约1周。在一个实施方案中，选择U和0以抑制存在于哺乳动物血清中的酶从胰岛素肽上酶促切割U-O 二肽。在一个实施方案中，选择U和/或0，使得在生理条件下，在PBS中，从胰岛素肽对U-O的裂解半寿期不大于在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中从胰岛素肽对U-O的裂解半寿期的两倍(即与不存在DPP-IV蛋白酶的相同条件相比，在该酶存在和生理条件下从胰岛素前药中裂解U-O不会以超过2倍的速率发生)。在一个实施方案中，U、0或U-O与之连接的胰岛素肽的氨基酸为非编码氨基酸。在一个实施方案中，U和/或0为呈D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性的实施方案中，U为呈D立体异构体构型的氨基酸，而
立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性的实施方案中，U为呈L立体异构体构型的氨基酸，而0为呈D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性的实施方案中，U为呈D立体异构体构型的氨基酸，而0为呈D立体异构体构型的氨基酸。在一个实施方案中，0为N-烷基化氨基酸，但不是脯氨酸。在一个实施方案中，二肽前药元件包含具有以下式I通用结构的化合物
权利要求
1. 一种化合物，其包含结构Z-Giveqccx1Sicslyqlenx2Cx3(seq id no 3)或其类似物， 所述类似物包含因1-3个选自以下位置的氨基酸修饰而不同于SEQ ID NO 3的序列A5、 A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18 ；其中Z为H或结构U-O的二肽元件，其中U为氨基酸或羟酸，0为N-烷基化氨基酸，且0通过形成酰胺键与SEQ ID NO 3连接，而且其中U、0或U-O与之连接的SEQ ID NO 3的氨基酸为非编码氨基酸，并且在生理条件下，在PBS中Z自SEQ ID NO 3的化学裂解半寿期(t1/2) 为至少约1小时-约1周；X1选自苏氨酸、组氨酸和赖氨酸； X2为以下通用结构的氨基酸
2.权利要求1的化合物，其中 Z为H或包含以下通用结构的二肽元件
3.权利要求1的化合物，其中U-O为具有下式I通用结构的化合物
4.权利要求1或2的化合物，其中Z为包含以下通用结构的二肽元件
5.权利要求1或2的化合物，其中Z为包含以下通用结构的二肽元件
6.权利要求1或2的化合物，其中X为NHRltl； R1和&独立地为C1-C18烷基或芳基；R3为C1-Cw烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环； R4和&独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；和 &为胺或羟基。
7.权利要求1或2的化合物，其中X为NHRltl；R1选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和&通过-(CH2)p-连接，其中ρ为2-9 ； R3为C1-C18烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环； R4和&独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；和 &为胺或N-取代的胺。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中&为苏氨酸。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中\为天冬酰胺或甘氨酸。
10.权利要求2或3的化合物，其中 z为h; x 为 nhr10 ； r3为c1-c6烧基；r4选自h和c1-c4烷基，或者民和r4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
11.权利要求2的化合物，其中 z为
12.权利要求10或11的多肽，其中r2 选自 h、c1-c6 烷基、(c1-c4 烷基)c (0) nh2、ch2oh、(c1-c4 烷基)nh2、(c3-c6 环烷基)和 ch2 (c6芳基)r7,或者&和&与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
13.—种包含a链和b链的胰岛素类似物，其中所述a链包含序列 Z-Giveqccx1Sicslyqlenx2Oc3(seq id no 3),所述 β 链序列包含序列 x4lcgx5x6lvealylvcgergff(seq id n0:4)，其中z为h或包含以下通用结构的二肽元件&选自苏氨酸和组氨酸； &为以下通用结构的氨基酸
14.权利要求13的胰岛素类似物，其中B链序列包含序列X9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGE RGFFYTPKT(SEQ ID NO :1 或X9VNQ)(4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID 而1；3)，其中)(4选自组氨酸和苏氨酸； &选自丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸；&选自组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、高半胱磺酸和半胱磺酸；和 X9选自苯丙氨酸和脱氨基-苯丙氨酸。
15.权利要求13的胰岛素类似物，其中 X4为组氨酸；X5为丝氨酸；和 &为组氨酸。
16.权利要求15的胰岛素类似物，其中 X1为苏氨酸。
17.权利要求14的胰岛素类似物，其中 Z为H;X 为 NHR10 ；R1选自H和C1-C4烷基；& 选自 HX1-C6 烷基、C2-C8 烯基、(C1-C4 烷基)0H、(C1-C4 烷基)NH2、(C0-C4 烷基)(C3-C6 环烷基)、(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2 (C5-C9杂芳基)，或者&和&与它们所连接的原子一起形成5元杂环； R3为C1-C6烧基；R4选自H和C1-C4烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
18.权利要求17的胰岛素类似物，其中R3为CH3,R4为H。
19.权利要求17的胰岛素类似物，其中&为Mffi6。
20.权利要求17的胰岛素类似物，其中&和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
21.权利要求13的胰岛素类似物，其中 X 为 OH ；R1选自H和C1-C4烷基；& 选自 HX1-C6 烷基、C2-C8 烯基、(C1-C4 烷基)0H、(C1-C4 烷基)NH2、(C0-C4 烷基)(C3-C6 环烷基)、(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2 (C5-C9杂芳基)，或者&和&与它们所连接的原子一起形成5元杂环； R3为C1-C6烧基；R4选自H、C「C4烷基、(C3-C6)环烷基和(C0-C4烷基)(C6芳基)R7,或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
22.权利要求15的胰岛素类似物，其中 Z为H;X 为 NHR10 ；R3为C1-C6烷基；和R4选自H和C1-C4烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
23.权利要求15的胰岛素类似物，其中 X 为 OH ；R3为C1-C6烧基；R4 选自 IC1-C4 烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4 烷基)OH、(C1-C4 烷基)SH 和(Ctl-C4 烷基) (C6芳基)R7,或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
24.权利要求22的胰岛素类似物，其中所述B链序列包含序列X9VNQX4LCGX5X6LVEALYL VcgergffytX10X11 (seq id n0:20)，其中)(4选自组氨酸和苏氨酸；x5选自丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸；x6选自组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、高半胱磺酸和半胱磺酸；X9选自苯丙氨酸和脱氨基-苯丙氨酸；X10为天冬氨酸-赖氨酸二肽、赖氨酸-脯氨酸二肽或脯氨酸-赖氨酸二肽；X11为苏氨酸、丙氨酸或苏氨酸-精氨酸-精氨酸三肽。
25.权利要求22的胰岛素类似物，其中所述b链序列包含序列x9vnqx4lcgx5x6lvealyl VcgergffytX10X11 (seq id n0:20)，其中)(4选自组氨酸和苏氨酸；&选自丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸；&选自组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、高半胱磺酸和半胱磺酸；X9选自苯丙氨酸和脱氨基-苯丙氨酸；X10为天冬氨酸-赖氨酸二肽、赖氨酸-脯氨酸二肽或脯氨酸-赖氨酸二肽；X11为苏氨酸、丙氨酸或苏氨酸-精氨酸-精氨酸三肽。
26.权利要求22的胰岛素类似物，其中R3为甲基;r4选自h和c1-c4烷基，或者民和r4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
27.权利要求13的胰岛素类似物，其中亲水部分与所述胰岛素类似物连接。
28.权利要求m或25的胰岛素类似物，其中所述b链序列包含seqid no 8或seq id no 9的序列，亲水部分在选自以下的位置上与所述胰岛素类似物连接b链的n端氨基酸、seq id no 8的四位赖氨酸和seq id no 9的28位赖氨酸。
29.权利要求27的胰岛素类似物，其中所述亲水部分为聚乙二醇。
30.一种包含a链和b链的胰岛素类似物，其中所述a链包含序列 Z-Giveqccx1Sicslyqlenx2Cx3(seq id no :3)或因ι-3个选自以下位置的氨基酸修饰而不同于 SEQ ID NO 3 的序歹|J :A5、A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18，所述 B 链序列包含序列 J-X14 -x4lcgx5x6lvealx7lvcgergfx8 (seq id no 14)或因1-3个选自以下位置的氨基酸修饰而不同于 seq id no 14 的序列b1、b2、b3、b4、b5、b13、b14、b17、b20、b21、b22、b23、b26、b27、 b28.b29 和 b30，其中z和j独立地为h或包含以下通用结构的二肽元件
31.权利要求30中任一项的胰岛素类似物，其中Z包含以下通用结构的二肽元件
32.权利要求30中任一项的胰岛素类似物，其中J包含以下通用结构的二肽元件
33.权利要求31或32的胰岛素类似物，其中将所述二肽元件用一条或两条聚乙二醇链进行聚乙二醇化，其中所述聚乙二醇链的总的分子量范围为约20，000-约80，000道尔顿。
34.权利要求31或32的胰岛素类似物，其中将所述二肽元件用包含16-30个碳原子的酰基进行酰化。
35.权利要求34的胰岛素类似物，其中将所述二肽元件用以6脂肪酸或以8脂肪酸进行酰化。
36.权利要求30的胰岛素类似物，其中 Z、J和X13各自为H;X 为 OH ；X12为NHR11，其中R11为包含以下通用结构的二肽元件
37.权利要求30的胰岛素类似物，其中 Z和X13各自为H;X和X12各自为0H; J为包含以下通用结构的二肽元件 R1 R2 R3 0^前提条件是如果R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元
38.权利要求30的胰岛素类似物，其中 Z和J两者都为H ；X和X12各自为0H;X13为NHR12，其中R12为包含以下通用结构的二肽元件
39.权利要求30的胰岛素类似物，其中 Z和 J各自为H;X为OH ；和所述 B 链序列包含序列 X9VNQX4LCG)(5)(6LVEALX7LVCGERGFX8YTPKT(SEQ ID NO 15)或 X9V NQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT(SEQ ID NO: 16)，其中 X9选自苯丙氨酸和脱氨基-苯丙氨酸，和 X7为以下通用结构的氨基酸
40.权利要求36-39中任一项的胰岛素类似物，其中 X1为苏氨酸 X4为组氨酸 X5为丝氨酸；和X6为组氨酸。
41.权利要求40的胰岛素类似物，其中1、为天冬酰胺或甘氨酸。
42.权利要求35-40中任一项的胰岛素类似物，其中 R1选自H和C1-C4烷基；R2 选自 HX1-C6 烷基、C2-C8 烯基、(C1-C4 烷基)0H、(C1-C4 烷基)NH2、(C0-C4 烷基)(C3-C6 环烷基)、(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2 (C5-C9杂芳基)，或者&和&与它们所连接的原子一起形成5或6元环；R3为C1-C6烷基；和R4选自H和C1-C4烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
43.权利要求30的胰岛素类似物，其中所述B链包含序列J-X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVC GERGFX8YTX10X11 (SEQ ID N0:5)，其中)(4选自组氨酸和苏氨酸； &选自丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸；&选自组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、高半胱磺酸和半胱磺酸； X9选自苯丙氨酸和脱氨基-苯丙氨酸；X10为天冬氨酸-赖氨酸二肽、赖氨酸-脯氨酸二肽或脯氨酸-赖氨酸二肽； X11为苏氨酸、丙氨酸或苏氨酸-精氨酸-精氨酸三肽。
44.权利要求43的胰岛素类似物，其中所述B链序列包含序列J_X9VNQX4LCGX5X6LVEA LX7LVCGERGFX8YTPKT (SEQ ID NO :1 或 J-)(9VNQX4LCG)y(6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT(SEQ ID NO :16)，其中X9选自苯丙氨酸和脱氨基-苯丙氨酸。
45.权利要求44的胰岛素类似物，其中亲水部分与在选自以下的位置上的氨基酸连接B链的N端氨基酸、SEQ ID NO 15的四位赖氨酸或SEQ ID NO 16的观位赖氨酸。
46.权利要求45的胰岛素类似物，其中所述亲水部分为聚乙二醇。
47.权利要求30的胰岛素类似物，其中亲水部分或螯合大分子与包含以下通用结构的二肽元件的&侧链共价连接
48.权利要求47的胰岛素类似物，其中所述亲水部分为聚乙二醇。
49.权利要求48的胰岛素类似物，其中所述A链或B链是酰化的。
50.一种包含式=B-P-A的化合物的单链胰岛素类似物，其中B 表示以下序列，其包含 J-B-X4LCG)(5)(6LVEALX7LVCGERGFX8(SEQ ID NO 14)的序列或因1-3个选自以下位置的氨基酸修饰而不同于SEQ ID N0:14的序列B1、B2、B3、B4、B5、 B13、B14、B17、B20、B21、B22、B23、B26、B27、B28、B29 和 B30 ；A表示以下序列，其包含Z-Giveqccx1Sicslyqlenx2Cx3(seq id no 3)的序列或因ι-3 个选自以下位置的氨基酸修饰而不同于SEQ ID NO 3的序列A5、A8、A9、A10、A14、A15、 A17、A18 ；和P表示约4-约14个氨基酸的肽接头，其中 Z和J独立地为H或包含以下通用结构的二肽元件
51.权利要求50的单链胰岛素类似物，其中所述肽接头包含以下序列: Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Lys-Arg(SEQ ID NO 22)、AGRGSGK(SEQ ID NO 35)、AGLGSGK(SEQ ID NO 36)、AGMGSGK(SEQ ID NO 37),ASffGSGK(SEQ ID NO :38)、TGLGSGQ(SEQ ID NO 39)、 TGLGRGK(SEQ ID NO 40)、TGLGSGK(SEQ ID NO 41)、HGLYSGK(SEQ ID NO 42),KGLGSGQ(SEQ ID NO 43),VGLMSGK(SEQ ID NO :44)、VGLSSGQ(SEQ ID NO 45),VGLYSGK(SEQ ID NO :46)、 VGLSSGK(SEQ ID NO 47)、VGMSSGK(SEQ ID NO 48)、VWSSSGK(SEQ ID NO :49)、VGSSSGK(SEQ ID NO :50)、VGMSSGK(SEQ ID NO :51)、TGLGSGR(SEQ ID NO :52)、TGLGKGQ(SEQ ID NO :53)、 KGLSSGQ(SEQ ID NO :54)、VKLSSGQ(SEQ ID NO 55),VGLKSGQ(SEQ ID NO :56)、TGLGKGQ(SEQ ID NO 57)和 VGLSKGQ(SEQ ID NO :58)。
52.权利要求50或51的单链胰岛素类似物，其中所述B链序列包含序列)(9VNQX4LCGX5
53.权利要求52的胰岛素类似物，其中 Z为H;X 为 NHR10 ；X4为组氨酸；X5为丝氨酸；和X6为组氨酸；R1选自H和C1-C4烷基；& 选自 HX1-C6 烷基、C2-C8 烯基、(C1-C4 烷基)0H、(C1-C4 烷基)NH2、(C0-C4 烷基)(C3-C6 环烷基)、(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2 (C5-C9杂芳基)，或者&和&与它们所连接的原子一起形成5元杂环； R3为C1-C6烧基；R4选自H和C1-C4烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
54.权利要求13-30或50中任一项的胰岛素类似物，其中所述类似物在选自以下的一个或多个位置上被酰化A9、A14、A15、B22、B^或829。
55.一种二聚体或多聚体，其包含权利要求I-M中任一项的胰岛素类似物。
56.前述权利要求中任一项的胰岛素类似物，其中对应于U的二肽元件氨基酸为呈 D-立体化学构型的氨基酸。
57.一种药物组合物，其包含权利要求12、30或50中任一项的胰岛素类似物和药学上可接受的载体。
58.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包含给予有效量的权利要求57的药物组合物。
59.一种胰岛素前药类似物，其包含A链，其包含SEQ ID NO :1或者SEQ ID NO :1的修饰衍生物，所述修饰衍生物包含在 A19位的氨基酸被修饰成4-氨基苯丙氨酸和任选一个或多个在选自以下位置的氨基酸取代:A5、A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18、A19 和 A21 ；B链，其包含SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 2的修饰衍生物，所述修饰衍生物包含在B16 或B25位的氨基酸被修饰成4-氨基苯丙氨酸和任选一个或多个选自以下位置的氨基酸取代B1、B2、B3、B4、B5、B9、BIO、B13、B14、B17、B20、B22、B23、B26、B27、B28、B29 禾P B30 或者B1-4和B26-30位置中的任何或所有的缺失；和二肽元件，其通过酰胺键与A链或B链的N端氨基或存在于A19、B16或B25位上的4-氨基-苯丙氨酸残基芳族胺的侧链氨基连接，其中所述二肽元件包含后接N-烷基化氨基酸的 N端C-烷基化氨基酸。
60.权利要求1-59中任一项的化合物在制备用于治疗高血糖症的药物中的用途。
61.权利要求1-59中任一项的化合物在治疗糖尿病中的用途。
全文摘要
本发明提供胰岛素和胰岛素类似物的前药制剂，其中胰岛素肽已通过酰胺键连接二肽前药元件来修饰。本文公开的前药具有至少10小时、更通常大于2小时、20小时和小于70小时的延长半寿期，并且在生理条件下通过由化学不稳定性驱动的非酶促反应转化成活性形式。
文档编号C07K1/00GK102245624SQ200980151543
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月19日
发明者R·D·迪马基, 寇宾宾, 程抒江 申请人:印第安纳大学研究及科技有限公司