专利名称：制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮和(r)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及大规模生产l-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮和任选的 (R)-1-[5- (3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的新方法。这些化合物在制备药物活性较大化合物中为有用的中间体。4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶为mGluR5受体的拮抗剂。因此，该化合物被预期很适用于治疗mGluR5-介导的障碍，例如急性和慢性神经障碍和精神障碍、胃肠道障碍和慢性和急性疼痛障碍。 在TO2007/040982A1中公开了该化合物和类似化合物。该专利申请还描述了一种方法， 其中在八步方法中制备了(R)-l_[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，其为合成 4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶的中间体化合物。W02007/040982A1的方法为适于实验室规模的多步方法。因此，需要能以更大规模实施的改进方法，并且所述方法理想上为简单的、成本有效(cost effective)的并且不对环境产生有害影响。
发明内容
本发明提供制备下式化合物1-[5- (3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的方法，
权利要求
1.制备化合物1-[5-(3_氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的方法
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂为甲苯或邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。
3.权利要求1的方法，其中所述溶剂为醚，其选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚或其混合物。
4.权利要求1的方法，其中所述溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚中的一种或多种的混合物。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述反应在叔胺存在下进行。
6.权利要求5的方法，其中所述叔胺为三乙胺、三正丁基胺或N-烷基哌啶。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中通过以下方式淬灭反应混合物和剩余的 CH3MgX (i)加入酸的水溶液，然后(ii)加入碱的水溶液。
8.权利要求7的方法，其中所述酸的水溶液为HCl溶液。
9.权利要求8的方法，其中所述HCl溶液为浓度为6M的HCl溶液。
10.权利要求7的方法，其中所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中通过用2-甲基四氢呋喃和正庚烷的混合物结晶分离1-[5- (3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮。
12.制备下式(R)-l_[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的方法，
13.权利要求12的方法，其中将(S)-2-甲基-CBS氧杂硼杂环戊烷和硼烷络合物溶于步骤ii的第一溶剂中，并且所述第一溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
14.权利要求12或13的方法，其中所述硼烷络合物选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、 硼烷三乙胺和硼烷N，N-二乙基苯胺中的任一种。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中在(R)-l_[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇形成结束后，通过加入醇来淬灭过量硼烷。
16.权利要求15的方法，其中所述醇为甲醇。
17.权利要求15或16的方法，其中通过用单一溶剂或溶剂的混合物结晶回收 (R)-1-[5- (3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
18.权利要求17的方法，其中所述单一溶剂为甲苯或二甲苯。
19.权利要求17的方法，其中所述溶剂为甲苯和正庚烷的混合物。
20.权利要求17的方法，其中所述溶剂为结合有第二溶剂的2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚。
21.权利要求20的方法，其中所述第二溶剂为烷烃。
22.权利要求21的方法，其中所述第二溶剂为正庚烷。
23.权利要求17的方法，其中所述溶剂为结合有第二溶剂的非极性非质子溶剂。
24.权利要求23的方法，其中所述非极性非质子溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
25.权利要求23或M的方法，其中所述第二溶剂为水
全文摘要
本发明提供制备化合物1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的方法，其中化合物5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸酯与CH3MgX反应。本发明还提供制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的方法其中将1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮还原为(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
文档编号C07D261/08GK102256950SQ200980151365
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月18日
发明者埃尔菲恩.琼斯, 汉斯.阿斯特罗姆 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司