专利名称：双[硫代酰肼酰胺]化合物的过渡金属络合物的制作方法
双[硫代酰肼酰胺]化合物的过渡金属络合物相关申请本申请要求于2008年10月22日提交的美国临时申请No. 61/196，932的优先权， 该临时申请以引用的方式结合于此。
背景技术：
在美国专利 6，800，660,6, 762，204,7, 037，940,7, 001，923 和 6，924，312 中已经报
道某些双[硫代酰胼酰胺]化合物显著增强紫杉醇和紫杉醇类似物的抗癌症活性。特别是， 已经证明相对于单独用紫杉醇治疗的患者，N-丙二酰基-双(N:甲基-硫代苯甲酰胼)与紫杉醇组合延长了患有4期转移性黑素瘤的患者在疾病进展之前的时间。具有更具活性的双[硫代酰胼酰胺]抗癌化合物将是有利的。
发明内容
本发明涉及一种化合物，该化合物包含与过渡金属阳离子络合、配位或螯合的由结构式(I)所表示的双[硫代酰胼酰胺]:
权利要求
1.一种化合物，其包含与过渡金属阳离子络合的双[硫代酰胼酰胺]或其去质子化形式，其中，所述双[硫代酰胼酰胺]由如下结构式表示
2.权利要求1的化合物，其中，所述化合物的纯度大于50重量％。
3.权利要求1的化合物，其中，所述化合物的纯度大于90重量％。
4.权利要求1的化合物，其中，所述过渡金属阳离子是Ni2+、CU2+、Co2+、i^2+、ai2+、Pt2+或Pd2+。
5.权利要求4的化合物，其中，所述过渡金属阳离子是Cu2+。
6.权利要求1-6中任一项的化合物，其中，双[硫代酰胼酰胺]或其去质子化形式与过渡金属阳离子的摩尔比等于或大于0. 5且等于或小于2. 0。
7.权利要求8的化合物，其中，双[硫代酰胼酰胺]或其去质子化形式与过渡金属阳离子的摩尔比为1 1。
8.权利要求9的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示
9.权利要求8的化合物，其中 R1和&各自为任选取代的苯基； R3和R4各自为任选取代的烷基；和&为-H且&为-H、烷基或取代的烷基。
10.权利要求8的化合物，其中R1和&各自为任选取代的脂族基；和 R3和R4各自为任选取代的脂族基。
11.权利要求10的化合物，其中R1和&均为任选被至少一个烷基取代的C3-C8环烷基； R3和R4各自为任选取代的烷基；和 &为-H且&为-H、烷基或取代的烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R1和&均为环丙基或1-甲基环丙基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中双[硫代酰胼酰胺]由选自以下的结构式表不
14.由如下结构式表示的化合物
15.权利要求14的化合物，其中，所述化合物的纯度大于50重量％。
16.权利要求14的化合物，其中，所述化合物的纯度大于90重量％。
17.权利要求14-16中任一项的化合物，其中，X是Ni2+、Cu2+、Co2+、Fe2+、Zn2+、Pt2+或Pd2+。
18.权利要求14的化合物，其中，X是Cu2+。
19.权利要求14的化合物，其中，X是Ni2+。
20.权利要求14的化合物，其中 R1和&各自为任选取代的苯基； R3和R4各自为任选取代的烷基；和&为-H且&为-H、烷基或取代的烷基。
21.权利要求14的化合物，其中R1和&各自为任选取代的脂族基；且 R3和R4各自为任选取代的脂族基。
22.权利要求21的化合物，其中R1和&均为任选被至少一个烷基取代的C3-C8环烷基； R3和R4各自为任选取代的烷基；和 &为-H且&为-H、烷基或取代的烷基。
23.权利要求14的化合物，其中R1和&均为环丙基或1-甲基环丙基。
24.权利要求14-23中任一项的化合物，其中该化合物由选自以下的结构式表示
25.一种药物组合物，其包含化合物和药学可接受的载体或稀释剂，其中，所述化合物选自权利要求1- 中的任一项。
26.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括将有效量的权利要求I-M中任一项的化合物或权利要求25的药物组合物给药于所述受试者。
27.权利要求沈的方法，还包括向所述受试者施用另外的抗癌药。
28.权利要求27的方法，其中，所述另外的抗癌药是选自下组的微管稳定剂紫杉醇、紫杉醇类似物、Discodermolide、埃博霉素Α、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、 埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B,21-氨基埃博霉素B,21-羟基埃博霉素D、FR-182877, BSF-223651、AC-7739、 AC-7700、Fijianolide B、Laulimalide> Caribaeoside、Caribaeolin、Taccalonolide> Eleutherobin、Sarcodictyin、Laulimalide、Dictyostatin-1、假白榄酮型酯、或它们的类似物和衍生物。
29.权利要求观的方法，其中，所述紫杉醇类似物为多西紫杉醇。
30.权利要求沈-29中任一项的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤。
全文摘要
本发明涉及一种化合物，该化合物包含与过渡金属阳离子络合的双[硫代酰肼酰胺]或其去质子化形式，其中，所述双[硫代酰肼酰胺]由结构式(I)表示，或其前药、异构体、酯、盐、水合物、溶剂化物、多晶型或去质子化形式。在一个实施方式中，该化合物由结构式(II)表示，或其前药、异构体、酯、盐、水合物、溶剂化物或多晶型。本发明还提供一种包含本发明的化合物的药物组合物和其使用方法。
文档编号C07C327/00GK102256937SQ200980151259
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月21日 优先权日2008年10月22日
发明者永井雅纯, 沈建华 申请人:辛塔医药品有限公司