杂环抗偏头痛药的制作方法

专利名称：杂环抗偏头痛药的制作方法
技术领域：
本发明涉及降钙素基因相关肽受体(“CGRP-受体”)的新型小分子拮抗剂、包含它们的药用组合物、用于鉴定它们的方法、使用它们进行治疗的方法、以及它们在治疗神经性血管舒张、神经性发炎、偏头痛、丛集性头痛和其它头痛、热伤、循环性休克、与更年期有关的潮红(flushing)、气道发炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))及可以CGRP-受体的拮抗作用来实行治疗的其它症状中的治疗性用途。
背景技术：
降钙素基因相关肽(CGRP)是在1982年首次鉴定的天然存在的37个氨基酸的肽(Amara，S.G.等人，Science 1982，298，240-244)。该肽以两种形式表达(αCGRP和βCGRP)，在大鼠和人中分别有1和3个氨基酸的差异。该肽广泛分布于周围(PNS)和中枢神经系统(CNS)两者，主要位于感觉传入和中枢神经元，并展现多种生物效应，包括血管舒张。
在由细胞释放后，CGRP结合与特异细胞表面G蛋白偶联的受体，并主要通过活化细胞内腺苷酸环化酶来发挥其生物作用(Poyner，D.R.等人，Br JPharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F.等人，Neurosci Lett 1990，119，195-8)。已根据肽片段CGRP(8-37)的拮抗剂特性和CGRP线形类似物活化CGRP2受体的能力，提出两类CGRP受体，CGRP1和CGRP2(Juaneda，C.等人，TiPS 2000，21，432-438)。但是，缺乏CGRP2受体的分子证据(Brain，S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。CGRP1受体具有三种组份(i)7次穿膜降钙素受体样受体(CRLR)；(ii)单次穿膜受体活性改良蛋白型1(RAMP1)；及(iii)细胞内受体组份蛋白(RCP)(Evans B.N.等人，J.Biol Chem.2000，275，31438-43)。RAMP1是将CRLR输送至质膜并使配体结合CGRP-受体所必需的(McLatchie，L.M.等人，Nature 1998，393，333-339)。RCP是信号转导所必需的(Evans B.N.等人，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。小分子拮抗剂与CGRP-受体的结合存在已知的物种特异差异，对人类受体的拮抗作用所观察到的亲和力通常大于其它物种(Brain，S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定了物种选择性，特别是氨基酸残基Trp74对人类受体的表型负责(Mallee等人，J Biol Chem 2002，277，14294-8)。
主张CGRP受体水平的抑制剂有用于其中发生过量CGRP受体活化作用的病理学症状。一些这样的症状包括神经性血管舒张、神经性发炎、偏头痛、丛集性头痛和其它头痛、热伤害、循环性休克、更年期潮红、及哮喘。CGRP受体活化作用与偏头痛的发病机理有牵连(Edvinsson L.，CNS Drugs 2001，15(10)，745-53；Williamson，D.J.，Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178；Grant，A.D.，Brit.J.Pharmacol.2002，135，356-362)。CGPR的血清水平在偏头痛期间上升(Goadsby PJ等人，Ann Neurol 1990，28，183-7)，且以抗偏头痛药治疗使CGRP水平恢复正常，同时减轻头痛(Gallai V.等人，Cephalalgia 1995，15，384-90)。与对照相比，偏头痛患者出现上升的基础CGRP水平(Ashina M.等人，Pain.2000，86(1-2)，133-8)。静脉内CGRP输注在偏头痛患者中造成持久头痛(Lassen LH等人，Cephalalgia.2002.2，22(1)，54-61)。在狗和大鼠中的临床前研究报导以肽拮抗剂CGRP(8-37)全身封闭CGRP既不会改变静息全身血流动力学，也不会改变区域血流(Shen，Y-T.等人，J Pharmacol Exp Ther 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受体拮抗剂可以提供新的偏头痛治疗，避免与非选择性5-HT1B/1D激动剂“曲坦类(triptans)”(例如舒马普坦(sumatriptan))有关连的活跃血管收缩的心血管负担。参考Olesen等人，New England Journal ofMedicine，2004，350(11)，1104-1110。
最近报导了多种非肽的小分子CGRP-受体拮抗剂。WO 97/09046及同等文件特别揭示奎宁和奎尼定相关化合物，它们是CGRP-受体的配体，特别是拮抗剂。WO 98/09630和WO 98/56779及同等文件特别揭示作为CGRP-受体拮抗剂的各种经取代硝基苯酰胺化合物。WO 01/32649、WO 01/49676、和WO 01/32648及同等文件特别揭示作为CGRP-受体拮抗剂的一系列4-氧丁酰胺及相关环丙烷衍生物。WO 00/18764、WO 98/11128、和WO 00/55154及同等文件特别揭示作为CGRP-受体拮抗剂的苯并咪唑啉基哌啶。WO99/52875和WO 01/25228及同等文件揭示与CGRP无关的一系列促生长素抑制素拮抗体。也参考US 6,344,449、US 6,313,097、US 6,521,609、US6,552,043、US 20030181462、US 20030191068、和WO 03/076432及相关申请。还有其它的CGRP-受体拮抗剂及相关申请，包括US20030139417A1、US20030181462、US20030191068A1、US20030212057A1、US20030236282A1、US20040014679A1、US20040076587A1、US20040132716A1、US20040192729A1、WO2004082602A2、WO2004082605A2、WO2004082678A1、WO2004083187A1、WO2004092168A1、WO2004092166A2、和WO2004091514A2。对开发有效治疗神经性发炎、偏头痛、和其它异常的新型CGRP-受体拮抗剂存在广大的需求。
发明概述因此，根据本发明第一个方面的第一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物， 其中V是选自以下的5-员环咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基及四唑基；或选自以下的6-员环吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基及四嗪基；或选自以下的稠合双环环系统吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基及苯并呋喃基；其中V任选取代有1至3个选自以下的相同或不同的取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C(O)OC2-3烷基、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷羧基、三氟甲基、卤基、氰基、氨基、酰胺基、硝基、氨基甲酰基、脲基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4二烷基氨基C1-2烷基、磺酰胺基及磺酰基；且V任选含有1或2个羰基；其先决条件是，如果t是1时，则V任选取代有一个选自以下的取代基卤基、C1-4烷基、C1-4烷叉、C1-4烷叉、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4烷羰基、三氟甲基、卤基及氰基；且
V任选含有1或2个羰基；(V’)t，其中t是0或1；及V’选自C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基(quinuclidyl)、氮杂双环[2.2.1]庚基、吖丁啶基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代及二氧戊环基；及其中V’任选取代有1或2个选自以下的相同或不同的取代基卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基、苯基及苯甲基；及其中V’任选含有1或2个羰基；及V及V被C1-3烷撑、O、-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2或-N-C1-4烷基中断，该C1-3烷撑任选以O、N或S中断或连接O、N或S；U是CH2、O或NH；O是(Sy)sR3，其中Sy是C1-3烷撑或C1-3烷叉，及s是0或1；R3是R3a或R3b其中R3a是(i)具有两个稠环的杂环，每一个稠环具有5至7员，该杂环含有1至5个选自O、N及S的相同或不同的杂原子，该杂环任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该稠环的成员；(ii)4至6员杂环，其含有1至3个选自O、N及S的相同或不同的杂原子，任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该4至6员杂环的成员；(iii)C3-7环烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4烷撑-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’、-C(O)O-R3’或C2-7炔基；及其中R3a任选以1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代苯甲基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷撑苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤基、C1-6烷基、C1-3单-二-三卤烷基、C1-3单-二-三卤烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3’、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2及-SO2R3’；R3’是H或-C1-6烷基；R3b是R3a，但不是该苯基或该经取代苯基；其先决条件是如果V及V’一起形成经取代或未经取代咪唑-2-基或含有咪唑-2-基的经取代或未经取代稠合双环系统时，则R3是R3b；D是O、NCN或NSO2C1-3烷基；A是C、N或CH；m及n是独立为0、1或2；其先决条件是如果m及n是0时，则A不是N；如果m是2时，则n不是2；或如果n是2时，则m不是2；E是N、CH或C；p是0或1；如果p是1时，则G、J及E一起形成Ax或Ay；Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有5至7员，该杂环含有1至4个选自O、N及S的相同或不同的杂原子；及任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该稠合杂环的成员；Ay是4至6员杂环，其含有1至3个选自O、N及S之杂原子；及任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该4至6员杂环的成员；其中Ax及Ay任选以C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤苯基、卤基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代取代，或如果p是0，使得G及J各自连接于A时，则A是C，以及G、J与A一起形成螺环环系统，该系统的该环含有A及其中GJA是Ax或Ay。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中m是1而n是1。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而E是N。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而E是C。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而E是CH。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而G、J与A形成Ax。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有6员。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是任选卤化的3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是0。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是0而G、J与A形成Ax。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是0而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有6员，以及该稠合杂环形成含有A的螺环环系统。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中p是0而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有6员，其中含有A的其中一个6-员环还含有以羰基中断的氮及氧，该氧连接于A，以及该稠合杂环形成含有A的螺环环系统。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中s是1而Sy是亚甲基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是具有两个稠环的杂环，其中一个稠环具有6员且连接于Sy，而另一个稠环具有5员及含有两个氮。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是7-甲基-1H-吲唑-5-基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中D是O而U是O。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中D是O而U是CH2。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中D是O而U是NH。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中t是0。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中t是1。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中t是1而V’选自C3-7环烷基、苯基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代及二氧戊环基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中t是1而V’选自苯基、吡啶基及哌啶基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中t是1而V’选自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V’被1或2个选自以下的相同或不同的取代基取代卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基、苯基及苯甲基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中t是1而V’选自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V’被1或2个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基及苯基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V是该5-员环。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V是该6-员环。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V是该稠合双环环系统。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑并吡啶基或咪唑并吡啶基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V含有羰基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基或[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基或H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V及V’以亚甲基、乙撑和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中断。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V及V’以亚甲基、乙撑和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中断，其中该中断取代基未经取代。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中s是1，Sy是亚甲基及R3是R3a，其中R3a是任选以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；m及n各自为1；E是N；p是1；及G、J与E一起形成Ax，其中Ax是任选卤化的二氢喹唑啉酮。
根据本发明第一个方面的另一个实施方案，提供了式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑并吡啶基或咪唑并吡啶基；t是0或1；V’选自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V’以1或2个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基及苯基；其中V及V’以亚甲基、乙撑和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中断，其中该中断取代基未经取代；s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是任选以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；
m及n各自为1；E是N；p是1；及G、J与E一起形成Ax，其中Ax是任选卤化的二氢喹唑啉酮。
根据本发明第二个方面的多个实施方案，提供了包含本文所定义的式(I)化合物的药用组合物。
根据本发明第三个方面的多个实施方案，提供了通过施用包含本文定义的式(I)化合物的医药组合物来治疗发炎(特别是神经性发炎)、头痛(紧张性头痛(tension)，参考US20040097562A1，特别是偏头痛)、疼痛、热伤、牛皮癣(参考WO2004014351A2)、循环性休克、糖尿病、雷诺氏(Reynaud)综合症、周围动脉不足、蛛网膜下/头部出血、肿瘤生长、与更年期有关的潮红、及可以CGRP受体的拮抗作用实行治疗的其它症状的方法。
根据本发明第四个方面的多个实施方案，提供了本发明化合物的用途，该用途选自(a)在肠粘膜中的免疫调节作用，(b)针对心脏过敏性伤害的保护效应，(c)刺激或预防由白介素-1b(IL-1b)激发的骨质再吸收，(d)调节脊髓神经元中NK1受体的表达，及(e)气道发炎疾病和慢性阻塞性肺病，包括哮喘。参考(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on GastrointestinalImmune Cells。Hagner等人，Institute of Physiology，Philipps University，Marburg，Germany。Digestion 2002，66(4)，197-203；(b)Protective effects ofcalcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiacanaphylaxis。Rang等人，School of Pharmaceutical Sciences，Department ofPharmacology，Central South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan，Peop.Rep.China。Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology 2003，367(3)，306-311；(c)The experimental study on the effect calcitonin gene-relatedpeptide on bone resorption mediated by interleukin-1。Lian，Kai等人，Department of Orthopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College，HuazhongUniversity of Science and Technology，Wuhan，Peop.Rep.China。Journal ofTongji Medical University 2001，21(4)，304-307；(d)Calcitonin gene-relatedPeptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinal neurons。Seybold VS等人，J.Neurosci.2003，23(5)，1816-1824。Department ofNeuroscience，University of Minnesota，Minneapolis，Minnesota 55455，andDepartment of Pharmacology，Toxicology，and Therapeutics，University ofKansas Medical Center，Kansas City，Kansas 66160；(e)Attenuation ofantigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice。Aoki-Nagase等人，Department of Geriatric Medicine，Graduate School ofMedicine，University of Tokyo，Tokyo，Japan。American Journal of Physiology2002，283(5，Pt.1)，L963-L970；(f)Calcitonin gene-related peptide asinflammatory mediator。Springer，Jochen等人，Charite Campus-Virchow，Department of Pediatric Pneumology and Immunology，Division of AllergyResearch，Humboldt-University Berlin，Berlin，Germany。PulmonaryPharmacology & Therapeutics 2003，16(3)，121-130；和(g)Pharmacologicaltargets for the inhibition of neurogenic inflammation。Helyes等人，Department ofPharmacology and Pharmacotherapy，Faculty of Medicine，University of Pecs，Pecs，Hung。Current Medicinal ChemistryAnti-Inflammatory & Anti-AllergyAgents 2003，2(2)，191-218，全部引入本文以供参考。
根据本发明第五个方面的多个实施方案，提供了本发明化合物与一种或多种选自以下的用于治疗偏头痛的药物的组合COX-2抑制剂、NSAIDS、阿司匹林、对乙酰氨基苯酚、曲坦类、麦角胺、和咖啡碱。
本发明的其它实施方案可以包括本文所揭示的二个或多个实施方案和/或方面的适当组合。
本发明还有的其它实施方案可以包括本文所揭示的实施方案和/或方面的适当子集。
根据下文提供的说明，使本发明还有的其它实施方案和方面显而易见。
发明详述在本文中应该以符合化学键接的法规和原理来解释本发明的说明。例如，可能必须在任何给定位置移除氢原子，以便于容纳取代基。
在用于本文时，“杂环的”或“杂环”包括含有一或多个杂原子(例如O、N或S)的环系部份，该杂环包括那些芳香族及那些不是芳香族(即“脂环的”)的杂环，除非另有指示。
在用于本文时，在说明例如含有1至4个氮原子的5.6-稠合双环系统时，术语“稠合双环系统”包括芳香族和脂环系统，例如吲嗪(indolizine)、吲哚、异吲哚、3H-吲哚、二氢吲哚、吲唑或苯并咪唑。
如果以通称命名取代基，则任何及所有类型的种类构成本发明的该方面。例如，通称为“吡咯酮基(pyrrolonyl)”(“吡咯酮”基，具有羰基的吡咯)的取代基包括吡咯-2-酮基，其中羰基与氮邻接，以及吡咯-3-酮基，其中羰基和氮具有介入其间的亚甲基。
类似的，本发明包括可将取代基连接在该取代基上任何及所有适合的连接点上，除非另有指示。
但是，也了解本发明所涵盖的化合物是那些化学稳定的化合物，即不应该以该杂脂环取代基中的杂原子是连接点的α位置的这种方式连接本发明的杂脂环取代基，其中该连接点也是杂原子。
从属于另一个实施方案或方面的实施方案或方面将只说明具有不同于其从属之实施方案或方面的数值或条件的变量。例如，如果从属的实施方案只提出R2，则与R2无关的变量及条件应该反映其从属之实施方案。
如果变量确定为数值0，则不应该再出现附属于该变量的键。
在用于本文时，“烷撑”指二价链烷，即自该链烷移除两个氢原子的链烷(当该链烷含有一个以上的碳原子时，则自两个不同的碳原子移除氢)，例如-CH2CH2CH2-。
在用于本文时，“烷叉”指自该链烷中的一个碳原子移除两个氢的链烷，例如 应了解在以式(I)代表的5，6-员稠合结构中6-员环中的交替双键的表示是相对的，且代表该环的非定域π轨道电子。
在用于本文时，“芳基”或“芳”包括苯基或萘基。
在用于本文时，“杂环的”或“杂环基”包括杂芳基和杂脂环两种。
在用于本文时，“卤基”或“卤素”包括氟基、氯基、溴基、和碘基，而且还指可将一或多个相同或不同的卤素取代各个部位。
除非另有指示，无环烃，如烷基、烷氧基、烯基、和炔基可以是直链或支链的。
应理解本发明可以包括任何及所有可能的立体异构物、几何异构物、非对映异构物、对映异构物、端基异构物、和光学异构物，除非另有特殊说明。
本发明的化合物可以制药学可接受盐的形式存在。这些盐可以包括与无机酸(如例如氢氯酸和硫酸)和与有机酸(如例如醋酸、柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和马来酸)加成的盐。另外，在本发明的化合物含有酸性团的情况中，酸性团可以碱金属盐(如例如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(如例如镁盐和钙盐)及与机碱之盐(如例如三乙铵盐和精胺酸盐)的形式存在。在舌下制剂(formulation)的情况中，糖精盐或马来酸盐可能特别有利。可将本发明的化合物水合或非水合。
可以如药片、胶囊(每一种包括持续释放或定时释放制剂)、药丸、药粉、药粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液之类的口服剂型施用本发明的化合物。也可静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内施用本发明的化合物，都使用制药领域技术人员熟知的剂量形式。化合物可以单独施用，但是通常与药用载体一起施用，所述药用载体是根据所选择的施用路径和标准的制药学实践而选择的。也可通过局部使用适合的鼻内媒介的鼻内形式或使用皮肤贴片的皮肤路径施用本发明的化合物。当经皮施用本发明的化合物时，则在整个给药方案(dosage regimen)期间持续释放出剂量。
在面临服用0.01mg/kg至30mg/kg本发明的化合物时，则在每一种情况中必须利用严格的专业判断并考虑接受者的年龄、体重和症状、施药路径、及疾病症状的性质和程度小心调整本发明化合物的剂量和给药方案及时间安排。根据好的临床实践，优选以产生有效有益效果且不会造成任何有害或不希望的副作用的浓度施用本发明的化合物。
合成 可以根据下文所提供的通用方案来合成本发明的化合物。方案中所提供的变量是根据本发明第一个方面中对式(I)化合物的说明而定义的，除非另有指示。也有可能使用该方案的变体来制备本发明的化合物，该变体可为本领域技术人员所辨别。
可以根据方案1来制备本发明的化合物。
方案1式I化合物的合成 代表的V-金屬 以市售取得或合成的醛开始方案1中所述的合成。在得到式V化合物的文献中熟知以两次连续的成提格(Wittig)反应实现三碳同系化及共轭双键的形成。一些式V化合物也是可市售取得及可以其它文献方法制备的。基V可以是任何以碳(C)或氮(N)为基础的亲核体，在称为1，4-麦可(Michael)加成作用的过程中可将它加入双键中，得到式VI化合物。以氮为基础的亲核体经常进行希望的1，4-加成作用。关于以碳为基础的亲核体，已知使用铜盐的改性作用经常有利于希望的1，4-加成作用。可将芳基硼酸或有机硅氧烷经由铑催化作用加在希望的β-位置，而且已知经由手性配体的不对称合成(JOC，2000，65，5951-5955；Tetrahedron Asymmetry 1999，10，4047-4056；JACS 1998，120，5579-5580；Org.Lett.2002，4，667-669)。水解式VI化合物得到式VII即游离羧酸，它与胺反应而得到式I化合物。
可以根据方案2来制备含有噁二唑的式I化合物。
方案2式I化合物的合成 用碱(如氢化钠)处理N-羟脒，接着加入式VIII的酯并加热，在加热后得到式I的[1，2，4]噁二唑。
可以根据方案3来制备含有四唑的式I化合物。
方案3式I化合物的合成 可使用或酸或碱将式VIII的酯水解成对应的羧酸，通过控制反应条件使其它的官能度免于反应。通过使用本领域熟知的各种酰胺偶联剂使之与氨简单偶合，可将式IX的酸转化成式X的一级酰胺。通过使用如三氟醋酸酐之类的试剂的脱水作用，式XI的腈可来自酰胺。通过叠氮三甲锡的处理，将这些转化成对应的式I的四唑(其中R4＝H)。将这些化合物用碱(如氢化钠)去质子化，接着是各种试剂(如烷基卤和磺酸烷基酯)的烷基化作用，进一步得到在四唑环上经取代的式I化合物。
可以根据方案4来制备其中X＝CH2的式VIII化合物。
方案4式VIII化合物的合成 以市售取得或合成的醛开始方案4。将这些与琥珀酸二甲酯在碱的存在下反应，得到式XIII化合物。将式ⅪII化合物的双键还原，得到式XIV化合物。可以进行还原作用得到任一外消旋物，或使用立体选择性催化剂，得到任一式XIV的对映异构物。这些还原作用可源自于氢供体(如甲酸或环己二烯)的转移氢化作用，或使用气态氢的氢化作用，两者都在适合催化剂的存在下。使用熟知的酰胺合成方案，与式XV的胺的酰胺偶合得到式VIII化合物。
可以根据方案5来制备其中X＝O或NH的式XX及XXI化合物。
方案5式XX及XXI化合物的合成 以市售取得或合成的式XII的醛开始方案5。将这些与式XVI的膦酸盐在碱的存在下反应，其中PG是保护基，如乙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、经三取代甲硅烷基、或另一种适当的保护基。化合物XVI不需要是膦酰醋酸三甲酯。可将XVI的甲基与其它烷基交换，如乙基、叔丁基、苯甲基或其组合。这些修改作用是本领域普通技术人员所熟知的。在一些情况中，在R3上存在需要以适当的保护基保护的官能度，以至于可以进行所述后续的化学作用。本领域普通技术人员也熟知这些保护基的用途。将式XVII化合物的双键还原，得到式XVIII化合物。可以进行还原作用得到任一外消旋物，或使用立体选择性催化剂，得到任一式XVIII的对映异构物。这些还原作用可源自于氢供体(如甲酸或环己二烯)的转移氢化作用，或使用气态氢的氢化作用，两者都在适合催化剂的存在下。保护基(PG)在标准去保护方案下的去保护作用得到式XXI化合物。在一些情况中，保护基的移除引起伴随的甲基酯水解作用，得到式XX化合物。通过重氮甲烷或另一种适合的烷基化试剂的处理，可保护羧酸，得到式XXI化合物。或者，可使用或酸或碱将式XVIII的酯水解成对应的式XIX的羧酸，通过控制反应条件使其它的官能基免于反应。
可以根据方案6来制备式VIII化合物。
方案6式VIII化合物的合成 以式XXI化合物开始方案6所述的合成，它是具有受保护羧酸酯末端的氨基酸(其中X＝NH)或羟酸(其中X＝O)。保护基通常是甲基酯，但是也可以使用其它保护基，如乙基、叔丁基及苯甲基酯。如上所述，将式XXI化合物与式XV的胺在混合尿素或尿素等排物反应中偶合，产生式VIII化合物。该反应可以包括用试剂(如羰基二咪唑或氯甲酸对硝基苯酯)活化化合物XXI或XV，得到针对亲核加成作用活化的中间物，若必要时，在碱的存在下用化合物XXI或XV处理该中间物。
可以根据方案7来制备含有咪唑的式I化合物。
方案7式I化合物的合成 以式VIII的酯开始方案7所述的合成。可使用二异丁基氢化铝或其它适当的还原剂将酯直接还原成式XXIII的醛。或者，可使用硼氢化锂或另一种适当的还原剂将式VIII化合物还原成式XXII的醇。通过适当的氧化剂处理，将式XXII的醇氧化成式XXIII的醛。本领域技术人员熟知这些氧化作用和还原作用。在氨的存在下将式XXIII的醛与式XXIV的二羰基化合物缩合，得到式I未经N取代的咪唑(R7＝H)。可通过用适当的亲电体(如烷基卤或磺酸烷基酯)在碱或芳基卤(在碱和适当的催化剂的存在下)的存在下的烷基化作用，将这些式I化合物进一步衍生，得到其中R7不是H的式I化合物。在基R3上使用保护基的情况中，可以使用适合于保护基且与分子的其余部分相容的去保护条件移除保护基。本领域技术人员熟知这些保护基操作。
也可以根据方案8来制备含有咪唑的式I化合物。
方案8式I化合物的合成 以使用适当的还原剂(如硼氢化锂)将式XVIII的甲基酯还原成式XXV的醇开始方案8。接着通过适当的氧化剂处理将所得醇氧化成式XXVI的醛。在一些情况中，有可能使用二异丁基氢化铝或另一种适当的还原剂将式XVIII化合物直接还原成式XXVI化合物。本领域技术人员熟知这些氧化作用和还原作用。可将式XXVI的醛与式XXIV的二羰基化合物缩合，得到式XXVII未经N-取代的咪唑(R7＝H)。在一些情况中，希望用适当的亲电体(如烷基卤或磺酸烷基酯)在碱或芳基卤(在碱和适当催化剂的存在下)的存在下将咪唑烷基化，得到其中R7不是H的式XXVII的经取代咪唑。接着可以通过使用适合于保护基的去保护条件移除保护基(PG)以释放羟基(当X＝O时)或伯胺(当X＝NH时)。本领域熟知这些去保护作用。可将式XXVIII化合物与式XV的胺在光气或光气同等物的存在下偶联，产生式I的尿烷(当X＝O时)或混合尿素(当X＝NH时)。也可将式XXVIII化合物用于尿素等排物反应，如上所述，产生式I化合物。在基Q上使用保护基时，则可通过适合于保护基且与分子的其余部分相容的条件将它们移除。
也可以根据方案9来制备含有四唑的式I化合物。
方案9式I化合物的合成 以使用本领域熟知的各种酰胺偶联剂将式XIX的羧酸与伯胺偶合开始方案9，得到式XXIX的二级酰胺。通过脱水剂处理，如五氯化磷或磷酰氯，接着用迭氮化物来源处理，如三丁基叠氮锡，可以完成使式XXIX的酰胺成为式XXX的四唑的转化。接着可通过使用适合于保护基的去保护条件将保护基(PG)移除以释放羟基(当X＝O时)或伯胺(当X＝NH时)。本领域熟知这些去保护作用。可将所得式XXXI化合物与式XV的胺在光气或光气同等物的存在下偶联，产生式I的尿烷(当X＝O时)或混合尿素(当X＝NH时)。也可将式XXXI化合物用于尿素等排物反应，如上所述，产生式I化合物。在Q上使用保护基时，则可通过适合于保护基的条件将它们移除。
也可以根据方案10来制备式I化合物。
方案10式I化合物的合成 以使用本领域熟知的各种酰胺偶联剂将式XIX的羧酸与式XXXII化合物偶联开始方案10，得到式XXXIII的二级酰胺。可以通过使用脱水剂，如或单独或在胺碱(如吡啶或喹啉)存在下的五氯化磷或磷酰氯使式XXXIII的吡啶基-酰胺进行环化作用，得到式XXXIV的杂环。接着可通过使用适合于保护基的去保护条件将保护基(PG)移除，产生羟基(当X＝O时)或伯胺(当X＝NH时)。本领域熟知这些去保护作用。可将所得式XXXV化合物与式XV的胺在光气或光气同等物的存在下偶联，产生式I的尿烷(当X＝O时)或混合尿素(当X＝NH时)。可将式XXXV化合物用于尿素等排物反应，如上所述，产生式I化合物。在Q上使用保护基时，则可通过适合于保护基且与分子的其余部分相容的条件将它们移除。
也可以根据方案11来制备式I化合物。
方案11式I化合物的合成 以市售取得或合成的式XXXVI的醛开始方案11所述之通用合成方法。将式XXXVI的醛转化为α-氨基膦酸酯XXXVII，接着与其它市售取得或合成的式XII的醛进行威提格(Wittig)反应，接着进行酸性水解，得到式XXXVIII的酮(Tetrahedron Lett.1998，39，1717-1720)。可将式XXXVIII的酮方便的还原成对应的醇XXXIX。经由活化中间物的形成，如碳酸对硝苯酯或N-琥珀酰亚胺酯，接着与式XV的胺偶联，可以达到完成具有X＝O的式I化合物的合成。另一方面，也可使用本领域熟知的光信(Mitsunobu)条件将式XXXIX的醇转化成酞酰亚胺XL。用肼处理式XL化合物，得到胺XLI，可经由羰基二咪唑或类似活化剂的活化作用将其进一步转化成具有X＝NH的式I化合物。而且，可使用成提格条件将式XXXVIII的酮转化成式XLII的酯。还原双键，得到式VI化合物。水解式VI的酯，得到式VII的羧酸，可使用本领域熟知的酰胺偶联剂将其与式XV的胺偶联，得到具有X＝CH2的式I化合物。而且，如果式XXXVI的醛含有可以使用本领域已知的通用合成方法改性的适合的官能基时，则可将式I化合物进一步扩展成其它的式I化合物。
也可以如方案12所示制备含有咪唑的式I化合物。
方案12式I化合物的合成 以来自方案4的琥珀酰单酯XIV开始合成。使用本领域熟知的方法，可用各种保护基(PG)保护游离羧基，如叔丁基，得到二酯XLIV。可使用温和的碱性条件选择性水解甲基酯，并将所得羧基还原成对应的醛XLV。这可以或是以酯的直接还原作用，其中使用选择性氢化物来源(如二异丁基氢化铝)，或是先经由活化酯将羧基还原成对应的醇，接着使用例如狄斯-马丁(Dess-Martin)方案氧化成醛来完成。本领域技术人员熟知许多这些转化作用的替换方法。可通过在氨的存在下在极性非亲核性溶剂中(如二噁烷)与乙二醛或其它适合的式XXIV的二羰基化合物(如丙酮醛)一起加热将醛XLV转化成式XLVI的经取代或未经取代咪唑。可通过在碱的存在下在非亲核性溶剂中用适合的亲电体(如烷基卤)使其中一个氮原子烷基化将咪唑环进一步官能化，得到N-取代衍生物XLVII。移除酯保护基(PG)，并偶联酰胺，得到含有咪唑的式I化合物。
也可以如方案13所示制备其中X＝NH且其中R3是芳族环的式XVII化合物。
方案13其中X＝NH的式XVII化合物的合成 以式XLVIII的N-受保护氨基丙烯酸酯开始方案13，可将其在过渡金属催化剂的存在下(如醋酸钯(II))在非反应性溶剂中以或不以加热与包含连接离去基团(如碘或溴)的芳族环的式XLIX化合物偶联。
中间体和实施例的制备通例在Bruker 500或300MHz仪器上运行1H-和13C-NMR光谱，并参考四甲基硅烷(δ＝0.0)以ppm(δ)报告化学位移。所有蒸发作用都是在减压下进行的。除非另有说明，在Shimadzu仪器上使用YMC C18柱(3×50毫米)进行LC/MS分析，在3分钟的运行内使用溶剂B在A中的0％至100％的2分钟线性梯度。对于LC/MS和Shimadzu制备性HPLC系统，溶剂A是10％甲醇/90％水/0.1％三氟醋酸，而溶剂B是90％甲醇/10％水/0.1％三氟醋酸，UV检测仪设定为220纳米。
2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
将2-氟苯胺(20.0毫升，207毫摩尔)加入室温的二碳酸二叔丁酯(45.2克，207毫摩尔，1.0当量)在四氢呋喃(210毫升)中的溶液中。将反应加热至回流并在此维持6小时。将其冷却，浓缩，溶解在戊烷中，用5％柠檬酸、接着用1M硫酸氢钾(2X)、接着用水、接着用20％氢氧化钾、接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩，得到48.0克(定量)琥珀色油，使用未纯化之该油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.52(s，9H)，6.68(bs，1H)，6.85-7.20(m，3H)，8.07(dd，J＝8.1，8.1，1H)。质谱值234.18(MNa)+。
2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-苯甲酸 将戊烷中的叔丁基锂(1.7M，306毫升，2.5当量)逐滴加入-78℃的2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(44.0克，208毫摩尔)在四氢呋喃(660毫升)中的溶液中。在加完后，将反应于-78℃搅拌30分钟。允许溶液逐渐达到-20℃，然后再次冷却至-78℃，并经导管转移至二氧化碳(过量)与四氢呋喃(500毫升)的浆体中。允许溶液缓慢温热至室温。将反应混合物浓缩，移除大部分的四氢呋喃，并倒入装有水和二乙醚的分液漏斗中。将层分开，并将水层用二乙醚再萃取两次。将醚层弃置。将水层用5％柠檬酸酸化，用二乙醚萃取(3x)。将醚层经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色固体，将其用热甲苯再结晶，得到37.1克(70％)微黄色固体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.50(s，9H)，6.25(bs，1H)，7.18(ddd，J＝7.9，7.9，4.9，1H)，7.33(dd，J＝9.5，9.2，1H)，7.79(d，J＝7.9，1H)，7.94(s，1H)。质谱值278.21(MNa)+。
2-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲酰基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(30.7克，1.1当量)以一份加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-苯甲酸(37.1克，145毫摩尔)、4-氨基-1-苯甲基哌啶(35.6毫升，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(21.6克，1.1当量)、和三乙胺(44.1克，3.0当量)在醋酸乙酯(450毫升)中的溶液中。首先，全部进入溶液中，但是非常快速形成沉淀物。将反应配备回流浓缩器，并在回流下加热5小时。将反应用醋酸乙酯稀释，用水(2x)、接着用1N氢氧化钠(2x)、接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩，得到67.0克(定量)白色固体，使用未纯化之该固体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.48(s，9H)，1.55(m，2H)，1.99(bd，J＝11.0，2H)，2.17(dd，J＝11.0，11.0，2H)，2.84(bd，J＝11.3，2H)，3.51(s，2H)，3.94(m，1H)，6.13(bd，J＝7.6，1H)，7.10-7.28(m，4H)，7.31(m，4H)，7.59(s，1H)。质谱值428.41(MH)+。
2-氨基-N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-氟苯酰胺 将三氟醋酸(100毫升)加入0℃的2-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲酰基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(67.0克，157毫摩尔)在二氯甲烷(700毫升)中的溶液中。移除冰浴并将反应于室温搅拌过夜。将反应浓缩，并分溶在醋酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间。将水部分用醋酸乙酯萃取(2x)，将其用水(3x)、接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩，得到47.6克(93％)白色固体，使用未纯化之该固体。质谱值328.33(MH)+。
N-(2-氨基-3-氟苯甲基)-1-苯甲基哌啶-4-胺 以限制放出的气体为安全流动的这种速度将2-氨基-N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-氟苯酰胺(39.7克，121毫摩尔)在二噁烷(250毫升)中的溶液加入氢化锂铝(16.1克，424毫摩尔，3.50当量)在二噁烷(800毫升)中的回流悬浮液中。在加完后，将所得悬浮液在回流下加热4小时。将反应冷却至0℃，并通过小心加入20％氢氧化钾终止反应。一经形成白色可过滤沉淀物，将固体经由粗玻璃烧结漏斗过滤，并将洗提液浓缩，得到36.3克(96％)浅黄色油，使用未纯化之该油。质谱值314.29(MH)+。
3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 将羰基二咪唑(20.7克，1.10当量)以一份加入室温的N-(2-氨基-3-氟苯甲基)-1-苯甲基哌啶-4-胺(36.3克，116毫摩尔)在四氢呋喃(600毫升)中的溶液中。将反应于室温搅拌3小时，在回流下加热30分钟并浓缩。将所得固体溶解在1∶1的二乙醚/醋酸乙酯中，用水(3x)、接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色湿固体的粗产物。将固体用二乙醚湿磨并过滤，得到30.0克(76％)白色粉末。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.68(m，2H)，1.86(dddd，J＝11.9，11.9，11.9，3.4，2H)，2.14(dd，J＝11.6，10.1，2H)，2.98(d，J＝11.6，2H)，3.51(s，2H)，4.34-4.44(m，3H)，6.71(bs，1H)，6.79-6.89(m，2H)，6.94(dd，J＝9.2，9.2，1H)，7.21-7.34(m，5H)。质谱值340.30(MH)+。
8-氟-3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮 将3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.40克，4.12毫摩尔)和甲醇(25.0毫升)装入250毫升烧瓶中。将悬浮液用加热枪加热以辅助溶解。将烧瓶用氮冲洗，用木炭上的钯(141毫克，0.032当量)处理，用氮、接着用氢冲洗，并在氢气下剧烈搅拌过夜。将反应用氮冲洗，经C盐过滤并浓缩，得到0.99克(97％)白色固体，使用未纯化之该固体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.71(m，4H)，2.75(m，2H)，3.16(m，2H)，4.38(s，2H)，4.46(m，1H)，6.77(bs，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95(m，1H)。质谱值250.22(MH)+。
4-溴-2，6-二甲基苯基重氮叔丁硫 将4-溴-2，6-二甲基苯胺(20.00克，100毫摩尔)用臼和杵研磨，并接着悬浮在24％氢氯酸(41毫升)中。将搅拌的混合物冷却至-20℃，并用在水(16毫升)中的亚硝酸钠(7.24克，1.05当量)逐滴处理40分钟，同时将温度维持在-5℃以下。在-5℃至-20℃再过30分钟后，将混合物用固体醋酸钠缓冲至约pH5。将该混合物(维持在约-10℃)经约10分钟分批加入0℃的叔丁硫醇(11.3毫升，1当量)在乙醇(100毫升)中的搅拌溶液中。在加完后，将混合物于0℃搅拌30分钟，接着加入碎冰(约150毫升)。将混合物在冰箱内贮存过夜。通过过滤收集所得浅棕色固体，用水清洗并在高真空下经数小时干燥。(26.90克，89％)。化合物呈现稳定的固体，但是在尝试用乙醇再结晶时，则发生明显的分解作用。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.58(9H，s)，1.99(6H，s)，7.21(2H，s)。质谱值303.05(MH)+。
5-溴-7-甲基吲唑 将4-溴-2，6-二甲基苯基重氮叔丁硫(12.50克，41.5毫摩尔)和叔丁醇钾(46.56克，10当量)在以火焰干燥的圆底烧瓶中混合。加入搅拌棒并将混合物置于氮气下。将无水二甲亚砜(120毫升)加入其中。将混合物于室温剧烈搅拌过夜。接着将反应混合物小心倒入碎冰(400毫升)与10％氢氯酸(200毫升)的混合物中。将所得悬浮液于4℃静置过夜，通过过滤收集固体，并用水清洗。将粗固体溶解在5∶1的二氯甲烷/甲醇中，并将溶液经硫酸镁干燥并蒸发，得到灰白色固体的产物(7.60克，87％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，500MHz)δ2.51(3H，s)，7.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.94(1H，s)。质谱值211.03(MH)+。
7-甲基吲唑-5-甲醛 将5-溴-7-甲基吲唑(6.10克，28.9毫摩尔)和氢化钠(在矿物油中，60％，1.27克，1.1当量)称重，装入装有磁搅拌棒的以火焰干燥的圆底烧瓶中。在氮气下于室温加入无水四氢呋喃(30毫升)。将混合物于室温搅拌15分钟，在此期间变均匀。将搅拌的混合物冷却至-70℃，并经数分钟加入仲丁基锂在环己烷中的溶液(1.4M，45毫升，2.2当量)。在-70℃保温1小时后，经数分钟加入二甲基甲酰胺(10毫升)。允许混合物温热至室温并搅拌过夜。接着将其冷却至0℃并用1N氢氯酸(60毫升)小心处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠，将混合物碱化成pH9-10。将层分开，并将水相用醋酸乙酯清洗两次。将合并的有机相用0.8M硫酸氢钠萃取(3×125毫升)。将合并的水相用醋酸乙酯(100毫升)清洗，接着将pH用固体氢氧化钠调至约10。将所得悬浮液用醋酸乙酯萃取(3×150毫升)。将合并的有机相用盐水清洗，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到浅黄褐色固体的产物(3.01克，65％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.63(3H，s)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，s)，10.03(1H，s)。质谱值161.06(MH)+。
5-(2-甲氧基-乙烯基)-7-甲基-1H-吲唑 将甲氧基甲基三苯基氯化鏻(2.74克，8毫摩尔，2.0当量)和叔丁醇钾(1.35克，12毫摩尔，3.0当量)称重，装入250毫升以烘箱干燥的烧瓶中。在氮气下经由注射器缓慢引入四氢呋喃(15毫升)。在将所得红色溶液于室温搅拌10分钟后，加入一份7-甲基吲唑醛(641毫克，1.0当量)。LCMS显示反应在1小时内完成。将反应用水淬灭，接着将混合物用醋酸乙酯稀释。将层分开，并将有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到黄褐色油。将粗产物在硅胶上以快速柱层析(1∶1的己烷/醋酸乙酯)纯化，得到灰白色固体的希望产物(710毫克，94％)。MS(ESI)[M+H]+＝189；1H NMR显示异构体的混合物(反式/顺式～3∶1)。反式异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(br.，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(s，1H)，6.12(d，J＝7.0Hz，1H)，5.31(d，J＝7.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.60(s，3H)。
(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醛 将60％高氯酸(0.63毫升，3当量)在氮气下以一份加入5-(2-甲氧基-乙烯基)-7-甲基-1H-吲唑(365毫克，1.94毫摩尔，1.0当量)在四氢呋喃(8毫升)中的溶液中。2小时后，加入更多高氯酸(0.63毫升)。4小时后，LCMS显示不再有任何原料的存在。将反应混合物用水和醋酸乙酯稀释。将层分开并将有机层用水清洗(3x)。将有机层分开，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到灰白色固体。粗产物未进行进一步的纯化。MS(ESI)[M+H]+＝175。
4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁-2-烯酸叔丁酯 将四氢呋喃(8毫升)加入于室温在氮气下装有(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醛(1.94毫摩尔，1.0当量)和(叔丁氧基羰基-亚甲基)三苯基正膦(1.46克，3.88毫摩尔，2.0当量)的烧瓶中。将所得黄色溶液搅拌过夜(15小时)。LCMS显示反应完成。将混合物分溶在水与醋酸乙酯之间。将有机层分开并用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱层析纯化，得到黄色油的希望产物(两个步骤合计272毫克，51.5％)。MS(ESI)[M+H]+＝273；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(br，1H)，8.06(s，1H)，7.36(s，1H)，7.04(m，1H)，6.96(s，1H)，5.74(dd，J＝15.6及1.6Hz，1H)，3.54(d，J＝6.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.47(s，9H)。
(±)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁酸叔丁酯 将正丁基锂(2.5M，0.713毫升，1.781毫摩尔，6.4当量)在氮气下逐滴加入-70℃的以烘箱干燥的烧瓶中的2-溴吡啶(281.4毫克，1.781毫摩尔，6.4当量)在无水醚(1毫升)中的溶液中。在用于下一个步骤之前，先将所得深红色溶液搅拌5分钟。
将二正丁硫(261毫克，1.781毫摩尔，6.4当量)和碘化亚铜(170毫克，0.891毫摩尔，3.2当量)在氮气下加入50毫升以烘箱干燥的烧瓶中。加入无水醚(1毫升)，并将悬浮液冷却至0℃，然后经由导管加入2-吡啶锂溶液。形成黄棕色沉淀物。于0℃搅拌15分钟后，移除冷却浴，并经由注射器加入在无水醚(1毫升)中的4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁-2-烯酸叔丁酯(75.8毫克，0.278毫摩尔，1.0当量)。将深色溶液于室温搅拌40分钟。LCMS显示形成希望的产物。接着将反应混合物分溶在水性氢氧化铵/氯化铵溶液与醋酸乙酯之间(一经摇动，固体逐渐溶解成蓝色水溶液)。将层分开，并将有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩成油。小心进行快速柱层析(在二氯甲烷中的5％甲醇)，得到希望的产物(10.4毫克，11％)，未进行进一步的纯化。MS(ESI)352(MH)+，296(M-tBu)+。
(±)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁酸 将在二噁烷中的氯化氢(4M，0.8毫升)加入装有4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁酸叔丁酯(10毫克，0.028毫摩尔)的烧瓶中。将悬浮液于室温搅拌过夜(LCMS显示在2小时之后转化了2/3)。将反应混合物在真空中浓缩至干燥。加入二噁烷(1毫升)，并将混合物再次浓缩至干燥。残余物未进行进一步的鉴定。MS(ESI)296(MH)+。
实施例1(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-)-3-吡啶-2-基丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮 将3，4-二氢-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(7.2毫克，0.031毫摩尔，1.1当量)加入4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基丁酸(白色固体，0.028毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中。加入三乙胺(30微升)，接着加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-benzotriain-4(3H)-酮(DEPBT，9.4毫克，0.031毫摩尔，1.1当量)。将所得黄色溶液于室温搅拌1小时并LCMS。再加入1当量胺和DEPBT。再搅拌4小时后，LCMS显示完全转化。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，并用0.5N氢氧化钠淬灭。将层分开，并将有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱层析(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，得到玻璃状固体的希望产物(两个步骤合计9.0毫克，62％)。MS(ESI)[M+H]+＝509，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(br.，1H)，8.61-8.52(m，1H)，7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.50-7.38(m，1H)，6.90(m，8H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.24(s，1H)，4.09(s，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.20-2.80(m，4H)，2.72-2.46(m，2H)，2.45(d，J＝4.8Hz，3H)，1.85-1.48(m，4H)。
2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亚甲基)-琥珀酸1-甲酯 将叔丁醇钾(0.4036克，3.60毫摩尔)加入7-甲基吲唑醛(0.2619克，1.64毫摩尔)和DBE-4二元酯(琥珀酸二甲酯)(0.32毫升，2.45毫摩尔)在叔丁醇(20毫升)中的混合物中。将反应混合物于50℃在氮气下加热2小时。于室温再过16小时后，在真空中移除溶剂，并将残余物溶解在水(100毫升)中，并用醋酸乙酯萃取(3×50毫升)。将水层用1N氢氯酸酸化成pH3～4，并用醋酸乙酯萃取(3×50毫升)。将合并的醋酸乙酯溶液干燥并在真空中浓缩，得到黄色固体的粗产物(99％，约40∶60的顺式/反式异构体)。以未进一步纯化的粗混合物进行下一个步骤。质谱值275(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲酯 将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亚甲基)-琥珀酸1-甲酯(0.4440克，1.62毫摩尔)和10％钯化木炭(0.04克)在醋酸乙酯(15毫升)和甲醇(5毫升)中的悬浮液在帕尔(Parr)装置中于50psi氢化过夜。将反应混合物经由C盐垫过滤并将滤出液蒸发，得到黄色固体的希望产物(100％)。质谱值277(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧-4-[1’，2’-二氢-2’-氧螺旋-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酸甲酯 将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲酯(0.2253克，0.82毫摩尔)、1，2-二氢-2-氧螺旋-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4’，4-哌啶(0.1938克，0.89毫摩尔)和三乙胺(0.099克，0.98毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-benzotriain-4(3H)-酮(DEPBT，0.2685克，0.90毫摩尔)处理。将混合物搅拌过夜，接着用水清洗(3×5毫升)。将有机层干燥并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过快速层析纯化，用在甲醇/二氯甲烷中的0-10％2M氨洗脱，得到希望产物(53％)。LC/MStR＝1.40分钟，477.28(MH)+。
类似制备(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧-4-[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.98(1H，m)，7.90(1H，m)，7.35-6.89(4H，m)，6.72(1H，m)，4.71(1H，m)，4.57(1H，m)，4.27(1H，s)，4.22(1H，m)，3.85(1H，m)，3.65(3H，m)，3.30(1H，m)，3.11(2H，m)，2.83(2H，m)，2.81-2.54(4H，m)，2.35(1H，m)，1.73-1.67(4H，m)。质谱值490.32(MH)+。
实施例2(±)-3-{-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮 将氢化钠(0.27毫摩尔，3当量)在氮气下加入N-羟基-2-苯基乙脒(0.27毫摩尔，3当量，如J.Med.Chem.1993，1529-1538所述制备本发明的这种及其它的脒中间物)在无水四氢呋喃(4毫升)中的溶液中。将混合物于65℃加热30分钟，然后加入(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧-4-[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯(0.09毫摩尔，1当量)在四氢呋喃(3毫升)中的溶液。将反应混合物于65℃加热过夜。在真空中移除四氢呋喃，并将反应混合物溶解在二氯甲烷中，用水清洗(3×4毫升)，经硫酸钠干燥并浓缩。使用从0至10％的甲醇/二氯甲烷，在硅胶上通过快速层析得到不纯产物。通过制备性HPLC获得27％产率的最终产物。LC/MStR＝1.60分钟，590(MH)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(1H，s)，6.90-7.25(10H，m)，6.74(1H，d，J＝8.00Hz)，4.32-4.57(2H，m)，4.24-4.29(2H，m)，3.79-4.06(5H，m)，2.79-3.31(5H，m)，2.57(1H，m)，2.44(3H，s)，1.50-1.82(4H，m)。
实施例3(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-哌啶-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮 如上文实施例2所述制得的。LC/MStR＝1.23分钟，597.48(MH)+。
实施例4(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
如上文实施例2所述制得的。LC/MStR＝1.69分钟，576.37(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(3H，m)，6.70-7.47(10H，m)，4.55-4.73(2H，m)，3.94-4.26(4H，m)，3.11-3.30(4H，m)，2.54-2.82(2H，m)，2.53(3H，s)，1.65-1.77(4H，m)。
实施例5(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮 如上文实施例2所述制得的。LC/MStR＝1.40分钟，514.41(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝5.20Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14(1H，m)，6.90-7.05(3H，m)，6.72(1H，m)，4.45-4.72(2H，m)，3.85-4.28(3H，m)，2.60-3.21(7H，m)，2.55(3H，s)，2.36(3H，m)，1.61-1.82(5H，m)。
实施例6(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮 如上文实施例2所述制得的。LC/MStR＝1.24分钟，577.33(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(2H，m)，7.95(1H，d，J＝4.0Hz)，6.86-7.25(6H，m)，6.85(1H，s)，6.66-6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，4.44-4.78(2H，m)，3.82-4.28(6H，m)，2.58-3.14(6H，m)，2.43(3H，s)，1.55-1.79(4H，m)。
实施例7(±)-3-{1-[3-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮 如上文实施例2所述制得的。LC/MStR＝1.19分钟，557.55(MH)+。
实施例8(±)-3-{1-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-4，4’-哌啶基}-1’，2’-二氢-2’-氧螺旋-[4H-3’，1]-苯并噁嗪 如上文实施例2所述制得的。LC/MStR＝1.57分钟，577.29(MH)+。
实施例9(±)-3-{1-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-4，4’-哌啶基}-1’，2’-二氢-2’-氧螺旋-[4H-3’，1]-苯并噁嗪
如上文实施例2所述制得的。LC/MStR＝1.35分钟，501.31(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(1H，m)，6.84-7.38(7H，m)，4.45(1H，m)，3.89(2H，m)，3.40-3.64(2H，m)，2.71-3.18(4H，m)，2.51(3H，m)，2.26(3H，s)，1.85-2.14(4H，m)。
2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 将N-苯甲氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(5.51克，1.2当量)在四氢呋喃(30毫升)中的搅拌溶液于室温用四甲基胍(1.91毫升，1.1当量)处理。10分钟后，加入在四氢呋喃(20毫升)中的7-甲基吲唑-5-甲醛(2.22克，13.86毫摩尔)。通过TLC和LC/MS监测原料的消失。于室温5天后，将溶剂蒸发并将残余物溶解在醋酸乙酯中。将溶液用2％磷酸和盐水清洗，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物在硅胶上通过快速层析纯化，用1)1∶1和2)2∶1的醋酸乙酯/己烷洗脱，得到无色泡沫的产物(4.93克，97％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.43(3H，s)，3.80(3H，s)，5.12(2H，s)，6.66(1H，s)，7.28(5H，brs)，7.33(1H，s)，7.47(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s)。质谱值366.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
将2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(4.93克，13.49毫摩尔)在甲醇(125毫升)中的溶液通过使氮气吹泡经过其中30分钟来脱气，并接着小心加入10％木炭上的钯(0.6克)。将混合物在帕尔摇动器装置中于40psi氢化过夜。经由C盐垫的过滤作用移除催化剂并将滤出液在真空中浓缩，得到无色泡沫的产物(3.62克，定量)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ2.45(3H，s)，2.99(1H，Abq)，3.22(1H，Abq)，3.74(3H，s)，3.89(1H，m)，6.91(1H，s)，7.31(1H，s)，7.73(1H，s)。质谱值234.11(MH)+。
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 将(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(162.9毫克，0.698毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的搅拌溶液于室温用羰基二咪唑(113.2毫克，1当量)处理。于室温1.5小时后，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(161.5毫克，1当量)。将混合物于室温搅拌过夜。形成白色沉淀物，经证明是希望产物。将溶剂蒸发并将残余物用二氯甲烷湿磨。通过过滤收集产物，用二氯甲烷清洗并在真空中干燥，得到白色固体(241.5毫克，71％)。一些产物保留在母液中。1H-NMR(二甲基甲酰胺-d7，500MHz)δ1.75(4H，m)，2.78(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，m)，3.86(3H，s)，4.44(2H，s)，4.57(1H，m)，4.72(1H，m)，7.11(3H，m)，7.31(1H，s)，7.34(2H，m)，7.72(1H，s)，9.34(1H，s)。质谱值491.13(MH)+。
实施例10(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺 将氢化钠(8毫克，0.366毫摩尔)加入N-羟基-2-苯基-乙脒(50毫克，0.366毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液中。将溶液于60℃搅拌15分钟。加入(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(60毫克，0.122毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液。将反应混合物于60℃搅拌18小时。接着将反应冷却至室温并在减压下移除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并与水分溶，并用二氯甲烷萃取(3×50毫升)。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备性HPLC进行纯化。LC/MStR＝1.79分钟，591(MH)+。
实施例11(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-酰胺 如上文实施例10所述制得的。1H-NMR(DMSO-d6)；9.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.41(s，1H)，7.11-7.03(m，3H)，6.91-6.86(m，2H)，6.76-6.74(m，2H)，4.29-4.25(m，2H)，4.11(s，1H)，4.06-4.03(m，3H)，3.59(s，3H)，3.05-3.00(m，2H)，2.67(m，2H)，1.46-1.43(m，4H)。LC/MStR＝1.83分钟，515(MH)+。
实施例12(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-酰胺 如上文实施例10所述制得的。LC/MStR＝1.30分钟，592(MH)+。
实施例13(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺 如上文实施例10所述制得的。LC/MStR＝1.16分钟，557(MH)+。
4-溴-2，6-二乙基苯基重氮叔丁硫
将4-溴-2，6-二乙基苯胺(6.3克，27.6毫摩尔)悬浮在24％氢氯酸(15毫升)中。将搅拌的混合物冷却至-20℃，并用在水(5毫升)中的亚硝酸钠(2.0克，1.05当量)经逐滴处理30分钟，同时将温度维持在-5℃以下。于-5℃至-20℃再过30分钟后，将混合物用固体醋酸钠缓冲至约pH5。将该混合物(维持在约-10℃)经约30分钟分批加入于0℃的叔丁硫醇(3.15毫升，1.0当量)在乙醇(25毫升)中的搅拌溶液中。加完后，将混合物于0℃搅拌30分钟，接着加入碎冰(约50毫升)。通过过滤收集所得浅棕色固体，用水清洗并在高真空下干燥数小时，得到6.0克(66％)希望产物。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7.6，6H)，1.50(s，9H)，2.27(m，4H)，7.21(s，2H)。质谱值331.08(MH)+。
5-溴-7-乙基-3-甲基吲唑 将4-溴-2，6-二乙基苯基重氮叔丁硫(4.0克，12.1毫摩尔)和叔丁醇钾(13.2克，121毫摩尔)装入以火焰干燥的圆底烧瓶中。加入搅拌棒并将混合物放置在氮气下。将无水二甲亚砜(35毫升)加入其中。将混合物于室温剧烈搅拌过夜。接着将反应混合物小心倒入碎冰(130毫升)与10％氢氯酸(60毫升)的混合物中。通过过滤收集所得悬浮液并用水清洗数次。收集固体并在真空中干燥，得到2.85克(98％)米黄色固体。1H-NMR(CD3OD)δ1.32(t，J＝7.6，3H)，2.50(s，3H)，2.88(m，2H)，7.25(s，1H)，7.68(s，1H)。质谱值239.26(MH)+。
7-乙基-3-甲基吲唑-5-甲醛
将5-溴-7-乙基-3-甲基吲唑(2.85克，11.9毫摩尔)和氢化钠(0.31克，1.1当量)称重装入装有磁搅拌棒的以火焰干燥的圆底烧瓶中。在氮气下于室温加入无水四氢呋喃(15毫升)。将混合物于室温搅拌15分钟，在此期间变均匀。将搅拌的混合物冷却至-78℃，并经数分钟加入叔丁基锂在戊烷中的溶液(1.4M，18.7毫升，2.0当量)。于-78℃过1小时后，缓慢加入二甲基甲酰胺(2.8毫升)，并允许混合物温热至室温过夜。将溶液冷却至0℃并用1N氢氯酸(30毫升)小心处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠，直到达到pH9-10。将两层分开并将水相用醋酸乙酯清洗两次。将合并的有机层用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析得到1.5克(67％)纯物质。LC/MStR＝1.15分钟，189.12(MH)+。
2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 将N-苯甲氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(3.17克，9.57毫摩尔，1.2当量)在四氢呋喃(15毫升)中的搅拌溶液于室温用四甲基胍(1.1毫升，1.1当量)处理。10分钟后，加入7-乙基-3-甲基吲唑-5-甲醛(1.5克，7.98毫摩尔)。于室温搅拌3天后，将溶剂蒸发并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化，得到2.5克(80％)产物。LC/MStR＝1.61分钟，394.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
将在甲醇(15毫升)中的2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(1.0克，2.54毫摩尔)用氮气冲洗，并用木炭上的钯(10％，100毫克)处理。将烧瓶用氢冲洗并允许在氢气下搅拌过夜。将反应用氮冲洗，经由C盐过滤并浓缩。通过柱层析得到0.6克(91％)希望产物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.32(m，3H)，2.5(s，3H)，2.88(dd，J＝7.3，7.6，1H)，2.89(dd，J＝7.6，7.6，1H)，3.02(dd，J＝6.4，7.0，1H)，3.11(dd，J＝7.6，5.8，1H)，3.35(s，1H)，3.65(m，3H)，7.0(s，1H)，7.33(s，1H)。质谱值262.24(MH)+。
(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 将(±)-2-氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(0.55克，2.1毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的搅拌溶液于0℃用羰基二咪唑(0.37克，1.1当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(0.53克，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到0.94克(86％)白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.5，3H)，1.49(m，1H)，2.44(s，3H)，2.83(dd，J＝7.3，7.6，1H)，2.84(dd，J＝15.0，7.6，1H)，2.88-3.10(m，1.5H)，3.18(d，J＝5.5，0.5H)，3.61(s，3H)，4.04-4.16(m，3H)，4.28(m，2H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.86(m，2H)，7.04-7.25(m，3H)，7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，9.18(s，1H)，12.59(s，1H)。质谱值519.37(MH)+。
(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸 将(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.94克，1.81毫摩尔)在1∶1的四氢呋喃/甲醇(30毫升)中的悬浮液于室温用氢氧化锂一水合物在水中的溶液(10毫升)处理。将溶液于室温搅拌1小时并将溶剂蒸发。将所得残余物用水(10毫升)稀释并将pH用1N氢氯酸调至约1。将所得白色悬浮液于4℃贮存过夜，并通过过滤收集产物，用少量水清洗并在真空中干燥数小时，得到0.82克(90％)希望产物。LC/MStR＝1.57分钟，505.29(MH)+。
(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氨甲酰基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺 将(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(0.35克，0.7毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的搅拌溶液冷却至0℃，并依序用二氯甲烷(5毫升)、在甲醇中的7N氨(0.2毫升，2当量)、N，N-二异丙基乙胺(0.3毫升，2.5当量)和PyBop(0.38毫克，0.73毫摩尔)处理。将溶液搅拌1.5小时并浓缩。将产物通过柱层析纯化，得到0.28克(80％)希望产物。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(m，4H)，1.46-1.65(m，3H)，2.53(s，3H)，2.70-3.05(m，5H)，3.95-4.15(m，4H)，4.33(bs，1H)，4.55(bs，1H)，6.75(m，2H)，6.94(bs，1H)，7.00-7.10(m，3H)。质谱值504.35(MH)+。
(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氰基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺 将4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氨甲酰基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺(0.25克，0.5毫摩尔)在吡啶(8毫升)中的搅拌溶液于0℃用三氟醋酸酐(0.35毫升，5.0当量)处理。将混合物搅拌30分钟，并通过加入过量的甲醇淬灭。将溶剂蒸发，并将粗混合物溶解在醋酸乙酯中，并用5％柠檬酸(2X)、水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化，得到0.24克(99％)希望腈。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(t，J＝7.6，3H)，1.53-1.69(m，4H)，2.54(s，3H)，2.84(m，2H)，2.92(dd，J＝7.6，7.6，1H)，3.19-3.28(m，2H)，4.10(m，2H)，4.18(s，1H)，4.19(s，1H)，4.38(m，1H)，4.93(dd，J＝7.9，7.9，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.93(dd，J＝7.3，7.6，1H)，7.0(d，J＝7.3，1H)，7.15(m，2H)，7.46(s，1H)。质谱值486.22(MH)+。
实施例14(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺
将4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氰基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺(0.25克，0.5毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的搅拌溶液用叠氮基三甲基锡(0.16克，0.77毫摩尔)处理。将所得悬浮液在回流下加热过夜。将溶剂蒸发，溶解在醋酸乙酯中，并用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析得到希望的四唑。1H-NMR(CD3OD)δ1.3(t，J＝7.6，3H)，1.45-1.70(m，4H)，1.87(m，1H)，2.0(s，3H)，2.75-2.90(m，4H)，3.42(m，1H)，3.72(d，J＝6.6，1H)，4.12(m，4H)，4.88(m，1H)，5.48(dd，J＝7.0，7.9，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.94(m，1H)，6.98(s，1H)，7.09(d，J＝7.3，1H)，7.14(dd，J＝7.9，7.6，1H)，7.30(s，1H)。质谱值529.26(MH)+。
实施例15(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(苯乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺及实施例16(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺 将4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺(30毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)、碳酸钠(18.0毫克，3.0当量)与2-溴乙基苯(11毫克，1.1当量)的混合物在二甲亚砜中混合，并将混合物于室温搅拌过夜。接着将混合物用水稀释并用醋酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机萃取液用水(3X)和盐水(3X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到标题区域异构物。1H-NMR(CD3OD)δ1.24-1.35(m，6H)，1.43-1.72(m，5H)，2.5(s，3H)，3.40(m，1H)，4.14(m，3H)，4.38(m，1H)，4.84(m，1H)，4.85(dd，J＝7.0，7.0，1H)，5.45(m，1H)，6.75(d，J＝7.6，1H)，6.93(dd，J＝7.3，8.5，1H)，7.04(m，3H)，7.10(s，1H)，7.15(m，4H)。质谱值633.89(MH)+和4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺。1H-NMR(CD3OD)δ1.15(m，7H)，1.29(m，3H)，2.5(m，3H)，2.82(m，1H)，2.85(dd，J＝7.3，8.2，1H)，3.4-3.6(m，2H)，14.3，3H)，3.75-4.0(m，3H)，4.85(m，1H)，6.90-7.12(m，3H)，7.40(s，1H)，7.57(dd，J＝7.9，6.4，1H)，8.02(s，1H)，8.03(s，1H)。质谱值633.89(MH)+。
实施例17(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺 将4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺(50毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)、碳酸钠(40.0毫克，3.0当量)与碘甲烷(24微升，3.0当量)的混合物在二甲亚砜中混合，并将混合物于室温搅拌过夜。接着将混合物用水稀释并用醋酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机萃取液用水(3X)和盐水(3X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.30(m，4H)，1.57(m，3H)，2.50(s，3H)，2.75-2.95(m，5H)，3.40(m，2H)，3.68(m，3H)，4.05-4.40(m，6H)，5.35(m，1H)，6.75(m，1H)，6.95(dd，J＝7.3，7.6，1H)，6.98(s，1H)，7.12(m，2H)，7.35(s，1H)。质谱值543.42(MH)+。
实施例18(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1-苯甲基-1H-四唑-5-基)-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺
将4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺(30毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)、碳酸钠(18.0毫克，3.0当量)与苯甲基溴(8微升，1.1当量)的混合物在二甲亚砜中混合，并将混合物于室温搅拌过夜。接着将混合物用水稀释并用醋酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机萃取液用水(3X)和盐水(3X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到未分开的两种烷基化区域异构物的混合物。LC/MStR＝1.68分钟，619.44(MH)+。
实施例19(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺 将4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺(30毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)、碳酸钠(18.0毫克，3.0当量)与苯甲基溴(17毫克，1.1当量)的混合物在二甲亚砜中混合，并将混合物于室温搅拌过夜。接着将混合物用水稀释并用醋酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机萃取液用水(3X)和盐水(3X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到未分开的两种烷基化区域异构物的混合物。LC/MStR＝1.68分钟，619.44(MH)+。
实施例20(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氧-2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺及实施例21(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[1-(2-氧-2-苯乙基)-1H-四唑-5-基]-乙基]-酰胺 将4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺(30毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)、碳酸钠(18.0毫克，3.0当量)与2-溴乙基苯(8微升，1.1当量)的混合物在二甲亚砜中混合，并将混合物于室温搅拌过夜。接着将混合物用水稀释并用醋酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机萃取液用水(3X)和盐水(3X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到标题区域异构物。1H-NMR(CD3OD)δ0.88(m，3H)，1.10-1.40(m，8H)，1.46-1.78(m，6H)，1.94(s，1H)，2.5(m，2H)，2.78-2.93(m，2H)，3.33-3.68(m，3H)，4.06-4.43(m，3H)，5.50(m，1H)，6.87(m，1H)，6.91(m，1H)，7.10(m，2H)，7.65-7.80(m，3H)，8.07(d，J＝8.6，1H)。质谱值647.83(MH)+和4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[1-(2-氧-2-苯乙基)-1H-四唑-5-基]-乙基]-酰胺。
1H-NMR(CD3O000D)δ1.25-1.40(m，6H)，1.58(d，J＝15.87，1H)，2.48(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.77-2.93(m，2H)，3.30-3.60(m，6H)，3.80(dd，J＝11.9，13.1，1H)，3.92(d，J＝14.0，14.0，1H)，3.96(d，J＝14.0，1H)，4.07-4.22(m，2.5H)，5.40-5.55(m，1H)，6.10-6.30(m，2H)，6.75(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.92(m，1H)，7.03-7.16(m，3H)，7.41(s，1H)，7.57(m，2H)，7.70(m，1H)。质谱值647.85(MH)+。
4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁-2-烯酸乙酯 将二环己基甲胺(2.6毫升，6.2毫升，2.0当量)加入4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁-2-烯酸乙酯(760mg，3.11mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10毫升)中的澄清溶液中，接着加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.66毫升，3.73毫摩尔，1.2当量)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将混合物分溶在0.5N氢氧化钠与醋酸乙酯之间。将有机层分开，并用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余的无色油通过快速柱层析(在己烷中的20％醋酸乙酯)纯化，得到无色油的希望产物(1.08克，93％)。MS(ESI)[M+H]+＝375。
(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸乙酯 将正丁基锂(2.5M，0.67毫升，1.66毫摩尔，4.4当量)在氮气下经由注射器逐滴加入-70℃的以烘箱干燥的烧瓶中的2-溴-4-乙基吡啶(310毫克，1.665毫摩尔，4.4当量)在无水醚(1.2毫升)中的溶液中。在用于下一个步骤之前，先将所得深红色溶液搅拌5分钟。
将二正丁硫(244毫克，1.665毫摩尔，4.4当量)和碘化亚铜(159毫克，0.832毫摩尔，2.2当量)在氮气下加入以烘箱干燥的50毫升烧瓶中。加入无水醚(1.2毫升)，并将悬浮液冷却至0℃，然后经由导管加入2-吡啶锂溶液。形成黄棕色沉淀物。于0℃搅拌20分钟后，移除冷却浴，并经由注射器加入在无水醚(1.2毫升)中的4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁-2-烯酸乙酯(141.7毫克，0.378毫摩尔，1.0当量)。将溶液于室温搅拌1小时。接着将反应混合物分溶在水性氢氧化铵/氯化铵溶液与醋酸乙酯之间(一经摇动，固体逐渐溶解，得到蓝色水溶液)。将层分开，并将有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速柱层析(在二氯甲烷中的5％甲醇)得到希望产物(80毫克，44％)，未进行进一步的纯化。MS(ESI)482(MH)+。
(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸 将氢氧化锂(2.0M，0.34毫升，4.0当量)加入装有在四氢呋喃(4毫升)中的(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸乙酯(80毫克，0.166毫摩尔，1.0当量)的烧瓶中。将悬浮液于60℃在氮气下加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩。加入氢氯酸(1N，0.6毫升)，并将溶液用醋酸乙酯萃取。将水溶液用氢氧化钠(1N)调至pH7，并用醋酸乙酯再次萃取。将合并的醋酸乙酯层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到浅黄色油。MS(ESI)454(MH)+。
(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 将3，4-二氢-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(46毫克，0.199毫摩尔，1.2当量)加入(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸(0.166毫摩尔，1.0当量)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液中。接着加入三乙胺(70微升)，接着在氮气下加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-benzotriain-4(3H)-酮(DEPBT，60毫克，0.199毫摩尔，1.2当量)。将所得雾状黄色溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物用醋酸乙酯稀释并用0.5N氢氧化钠溶液淬灭。将层分开，并将有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱层析(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，得到希望产物(两个步骤合计72毫克，65％)。(ESI)667(MH)+。
实施例22(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 将在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵(0.21毫升，0.207毫摩尔，2当量)加入(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(69毫克，0.103毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液中。将混合物于60℃在氮气下搅拌4小时。在真空中移除四氢呋喃，并将残余物分溶在水与醋酸乙酯之间。将层分开，并将有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱层析(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，得到白色粉末的希望产物(50.3毫克，91％)。MS(ESI)[M+H]+＝537。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.42(m，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.22-7.10(m，2H)，7.06-6.60(m，6H)，4.70-4.64(m，1H)，4.60-4.42(m，1H)，4.24-3.90(m，3H)，3.78-3.60(m，1H)，3.26-2.92(m，3H)，2.92-2.38(m，8H)，1.78-1.50(m，3H)，1.50-1.12(m，2H)，1.12-0.94(m，3H)。
使用类似于那些用于制备实施例22的方法制备以下的实施例
实施例23(±)-8-氟-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 MS(ESI)[M+H]+527，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68-8.50(m，1H)，7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56-7.36(m，2H)，7.24-6.70(m，7H)，4.76-4.60(m，1H)，4.60-4.42(m，1H)，4.26(s，1H)，4.13(s，1H)，4.01(t，1H)，3.80-3.62(m，1H)，3.20-2.76(m，4H)，2.72-2.32(m，5H)，1.78-1.46(m，3H)，1.46-1.12(m，2H)。
实施例24(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 MS(ESI)[M+H]+＝506，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60-8.54(m，1H)，7.92(s，1H)，7.50-6.86(m，10H)，4.72(d，J＝12.8Hz，1H)，4.03(d，J＝13.0Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.20-2.90(m，5H)，2.80-2.50(m，2H)，2.42(s，3H)，2.42-2.10(br，1H)，2.06-1.80(m，2H)，1.58-0.96(m，3H)。HPLC tR＝1.23分钟。
实施例25(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
MS(ESI)[M+H]+＝523，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52-8.40(m，1H)，7.93(s，1H)，7.26-6.60(m，9H)，4.72-4.36(m，2H)，4.24(s，1H)，4.20-3.90(m，2H)，3.20-2.78(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30-1.96(m，2H)，1.90-1.24(m，8H)，1.24(s，3H)。
实施例26(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 MS(ESI)[M+H]+＝523，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝11.2Hz，1H)，8.02(d，J＝16.8Hz，1H)，7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32-7.05(m，3H)，7.05-6.78(m，4H)，6.78-6.65(m，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.60-4.42(m，1H)，4.22(s，1H)，4.10(s，1H)，4.08-3.90(m，1H)，3.78-3.60(m，1H)，3.20-2.78(m，4H)，2.70-2.56(m，1H)，2.44(d，J＝6.8Hz，3H)，2.25(s，3H)，1.80-1.52(m，4H)，1.52-1.10(m，2H)。
实施例27(±)-3-(1-(3-(5-羟甲基)吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
MS(ESI)[M+H]+＝539，1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，J＝26.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.07(m，4H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.78(dd，J＝8.0及2.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.60-4.48(m，2H)，4.45-4.32(m，1H)，4.32(s，1H)，4.20(s，1H)，4.06(t，J＝15.0Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.34-3.31(m，1H)，3.28-2.94(m，5H)，2.82-2.50(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)。
实施例28(±)-6-(1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)-哌啶-1-基)丁-2-基)烟碱醛 将固体(±)-3-(1-(3-(5-羟甲基)吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(20.9毫克，0.025毫摩尔，1.0当量)和狄斯-马丁试剂(21.8毫克，2.0当量)溶解在无水二氯甲烷(2毫升)中。将雾状溶液于室温搅拌1小时。将反应用0.5N氢氧化钠淬灭。将层分开，并将有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色固体。通过快速柱层析(在二氯甲烷中的10％MeOH)纯化，得到无色油状固体的希望产物(9.5毫克，69％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.02(d，J＝8.0Hz，1H)，9.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.94-7.82(m，2H)，7.18-7.08(m，4H)，7.08-6.84(m，3H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68-4.44(m，2H)，4.24，4.16(2s，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.88-3.76(br.，1H)，3.30-2.92(m，4H)，2.72-2.47(m，2H)，2.47(s，3H)，1.84-1.35(m，6H)。
实施例29(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 将(±)-6-(1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁-2-基)烟碱醛(先前实施例，8毫克，0.015毫摩尔，1.0当量)在二氯乙烷(1毫升)中的溶液用2滴哌啶处理。加入过量Na(OAc)3BH，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物通过快速柱层析(在二氯甲烷中的10％在甲醇中的2M氨)直接纯化，得到希望产物(两个步骤合计10.1毫克，72％)。MS(ESI)[M+H]+＝606，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，6.94-6.85(m，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(d，J＝14.0Hz，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.24，4.14(2s，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.41-3.37(m，2H)，3.18-2.80(m，5H)，2.72-2.10(m，12H)，1.75-1.28(m，8H)。HPLC tR＝1.22分钟。
4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯
将氯甲酸硝苯酯(1.3863克，1.2当量)于室温在氮气下加入3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮盐酸盐(1.5347克，5.73毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)与三乙胺(2.39毫升，3.0当量)中的溶液中。将反应于室温搅拌过夜。在真空中移除溶剂，得到黄色固体。将该固体溶解在二氯甲烷(60毫升)中并用1N氢氧化钠(30毫升)清洗。将二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体。将固体用二氯甲烷(20毫升)进一步湿磨，得到希望产物(1.41克，62％)。HPLC tR＝1.85分钟，MS(ESI)[M+H]+＝397.07。
以同样方式制备4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯 产率60％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.47(d，J＝9.2Hz，2H)，7.08-7.04(m，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91-6.88(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.41(s，2H)，4.32-4.26(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.05-2.99(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.68-1.66(m，2H)。质谱值415(MH)+。
异喹啉-3-甲醛 将3-异喹啉羧酸甲酯(2.0克，10.7毫摩尔)在甲苯中的溶液冷却至-78℃。
将二异丁基氢化铝(在甲苯中的1M，21.4毫升，21.4毫摩尔)经由注射器以15分钟缓慢加入该溶液中。同时仍维持在-78℃，将反应用醚(80毫升)、醋酸(20毫升)与水(8毫升)的溶液淬灭，并接着允许混合物缓慢温热至室温过夜。将有机物倒出并将溶剂蒸发。通过快速柱层析(梯度1∶4的醋酸乙酯/己烷至1∶3的醋酸乙酯/己烷)得到1.1克标题化合物(65％产率)。
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ10.24(s，1H)，9.35(s，1H)，8.36(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.82-7.32(m，2H)。质谱值158(MH)+。
(6-溴吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 将苯胺(1.1毫升，12毫摩尔)加入于室温溶解在异丙醇(22毫升)中的2-溴吡啶基-6-甲醛(1.92克，10毫摩尔)中，接着加入(PhO)2P(O)H(3.4毫升，16毫摩尔)。将混合物于室温搅拌1小时。将混合物于室温静置2小时并在冰箱中冷却20分钟，然后将固体过滤并用异丙醇清洗3次。在高真空下干燥，得到白色固体的希望产物(4.38克，88％)。MS(ESI)[M+H]+＝495。
以同样方式制备以下的中间物(4-硝基吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 MS(ESI)[M+H]+＝484。HPLC tR＝1.83分钟。
(苯基氨基)(喹啉-2-基)甲基膦酸二苯酯 产率83.2％。MS(ESI)[M+H]+＝467。HPLC tR＝1.93分钟。
(6-叔丁氧基吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 产率82.3％。MS(ESI)[M+Na]+＝511。HPLC tR＝2.03分钟。
(4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 产率78.2％。MS(ESI)[M+H]+＝561。HPLC tR＝2.36分钟。
(2-((二苯氧基磷酰基)(苯基氨基)甲基)异烟碱酸甲酯 产率74.6％。MS(ESI)[M+Na]+496。HPLC tR＝2.03分钟。
异喹啉-3-基(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 产率84％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.17-8.12(m，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.25(m，4H)，7.21-7.04(m，6H)，6.99-6.02(m，4H)，6.71(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，6.59(t，J＝7.0Hz，1H)，5.80(d，J＝10.2Hz，0.5H)，5.72(d，J＝10.2Hz，0.5H)。质谱值467(MH)+。
(4，6-二甲基嘧啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 产率92％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-6.74(14H，m)，5.53(1H，d，J＝2.4)，2.37(6H，s)。HPLC tR＝2.05分钟。MS(ESI)[M+H+]＝446.11。
呋喃-2-基(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 产率98％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-6.31(18H，m)，5.30(1H，d，J＝24.4Hz)。HPLC tR＝2.10分钟，MS(ESI)[M+Na+]＝428.04。
苯并呋喃-2-基(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 产率98％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-6.31(20H，m)，5.41(1H，d，J＝24.8Hz)。HPLC tR＝2.23分钟，MS(ESI)[M+H+]＝456.01。
7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醛 将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(6.65毫升，39.5毫摩尔)加入0℃的7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(5.0克，31.25毫摩尔)和N-甲基-二环己胺(13.5毫升，62.35毫摩尔)在无水四氢呋喃(120毫升)中的溶液中。移除冰浴，并持续搅拌5小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱层析得到8.5克(93％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(br.，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(s，1H)，6.12(d，J＝7.0Hz，1H)，5.31(d，J＝7.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.60(s，3H)。
1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮 将碳酸铯(1.98克，6.09毫摩尔，1.3当量，于150℃在高真空下干燥16小时)装入在氮气下以烘箱干燥的烧瓶中，接着加入(6-溴吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯(2.32克，4.68毫摩尔)和7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醛(1.36克，4.68毫摩尔)。在氮气下经由注射器引入无水四氢呋喃(9.6毫升)，接着引入无水异丙醇(2.4毫升)。将黄色悬浮液于室温在氮气下搅拌过夜(16.5小时)。将1N氢氯酸(16毫升)加入所得悬浮液中，并将所得红色溶液于室温搅拌2小时，直至LCMS显示完全水解成希望产物。将反应混合物用1N氢氧化钠(12毫升)中和，并接着用醋酸乙酯萃取(3X)。将合并的有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱层析纯化，得到黄色油的希望产物(2.013克，93.6％)。
MS(ESI)[M+H]+＝461。HPLC tR＝2.09分钟。
以同样方式制备以下的中间物2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酮 产率75.4％(2个步骤)。MS(ESI)[M+H]+＝432。HPLC tR＝2.11分钟。
1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮 产率100％。MS(ESI)[M+H]+＝454。HPLC tR＝2.16分钟。
2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酰基)异烟碱酸甲酯 MS(ESI)[M+H]+＝440。HPLC tR＝2.20分钟。与异丙酯混合(来自溶剂交换)MS(ESI)[M+H]+＝461。HPLC tR＝2.31分钟。
2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
产率80％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.42(s，1H)，7.00(s，1H)，5.68(s，2H)，4.55(s，2H)，3.60-3.55(m，2H)，2.57(s，3H)，0.93-0.87(m，2H)，-0.06(s，9H)。质谱值382(MH)+。
1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮 产率53％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.48(s，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.98(s，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.7-7.68(m，2H)，7.46(s，1H)，7.06(s，1H)，5.68(s，2H)，4.66(s，2H)，3.60-3.54(m，2H)，2.58(s，3H)，0.92-0.85(m，2H)，-0.07(s，9H)。质谱值432(MH)+。
(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 将硼氢化钠(97毫克，2.55毫摩尔，1.2当量)以一份加入于室温在氮气下(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮(977毫克，2.12毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中。将溶液于室温搅拌1小时。接着在真空下移除甲醇，并将残余物分溶在水与醋酸乙酯之间。将有机层分开，用盐水清洗，干燥并浓缩，得到浅黄色油(1克，100％)。
MS(ESI)[M+H]+＝463。HPLC tR＝1.93分钟。
以同样方式制备以下的中间物(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙醇 产率11.3％(2个步骤)。MS(ESI)[M+H]+＝429。HPLC tR＝1.81分钟。
(±)-1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 产率51.8％。MS(ESI)[M+Na]+＝478。HPLC tR＝1.97分钟。
(±)-2-(1-羟基-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)异烟碱酸甲酯 产率30％(连同28％异丙酯)。MS(ESI)[M+Na]+＝464。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.16(s，1H)，6.81(s，1H)，5.53(s，2H)，5.02-4.95(m，1H)，4.30(br.，1H)，3.77(s，3H)，3.50(t，J＝8.2Hz，2H)，3.12(dd，J＝13.8和3.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.6和8.8Hz，1H)，2.42(s，3H)，0.81(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.14(s，9H)。HPLC tR＝1.98分钟。
2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)
乙醇 产率68％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.60(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.25(bs，1H)，7.17(t，J＝7.7Hz，2H)，5.68(s，2H)，5.01-4.97(m，1H)，3.62-3.56(m，2H)，3.16-3.09(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.56(s，3H)，0.93-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)。质谱值384(MH)+。
1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 产率68％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.22(s，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，J＝7.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.30(s，1H)，6.95(s，1H)，5.68(s，2H)，5.16-5.11(m，1H)，3.62-3.56(m，2H)，3.30(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.9，8.4Hz，1H)，2.55(s，3H)，0.94-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)。质谱值434(MH)+。
2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇 产率14％(3个步骤)。HPLC tR＝1.71分钟。MS(ESI)[M+H]+＝384.19。
1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇
产率36％(3个步骤)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.36(1H，s)，6.93(1H，s)，6.92(1H，s)，5.69(2H，s)，5.50(1H，m)，3.59(2H，t，J＝8.0Hz)，3.36(1H，m)，2.94(1H，m)，2.56(3H，s)，2.48(6H，s)，0.92(2H，t，J＝8.0Hz)，-0.04(9H，s)。HPLC tR＝1.94分钟。MS(ESI)[M+H]+＝413.21。
1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 产率27％(3个步骤)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.40(1H，s)，7.32(1H，s)，6.89(1H，s)，6.23(1H，m)，5.68(2H，s)，4.96(1H，m)，3.64(2H，t，J＝8.4Hz)，3.23(1H，m)，3.18(1H，m)，2.56(3H，s)，0.92(2H，t，J＝8.4Hz)，-0.06(9H，s)。HPLC tR＝2.06分钟。MS(ESI)[M+H]+＝373.12。
1-(苯并呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 产率35％(3个步骤)。HPLC tR＝2.15分钟。MS(ESI)[M+H]+＝423.06。
(±)-2-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
将酞酰亚胺(294毫克，2毫摩尔)和三苯膦(525毫克，2毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的溶液经由注射器加入(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇(460毫克，1毫摩尔)中。接着将叠氮基二羧酸二异丙酯(0.3毫升，1.5毫摩尔)在氮气下于室温经由注射器加入所得悬浮液中。将所得混合物于室温搅拌过夜(17小时)。将混合物用己烷稀释并通过快速柱层析纯化，得到浅黄色油(700毫克，100％)。
MS(ESI)[M+H]+＝592。HPLC tR＝2.05分钟。
以同样方式制备以下的中间物(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮 产率79％。MS(ESI)[M+H]+＝513。HPLC tR＝1.87分钟。
(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮 产率83％。MS(ESI)[M+H]+＝558。HPLC tR＝1.99分钟。
(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮 产率89.4％。MS(ESI)[M+H]+＝563。HPLC tR＝2.03分钟。
2-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮 产率44％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.24(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.08(s，1H)，6.09-6.06(m，1H)，5.64(s，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，2.53(s，3H)，0.92-0.88(m，2H)，-0.07(s，9H)。质谱值563(MH)+。
(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙胺
将(±)-2-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液于室温用肼(0.16毫升，5毫摩尔)处理30分钟并于70℃处理5小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物分溶在1N氢氧化钠与醋酸乙酯之间。将有机层用水和盐水清洗，干燥并浓缩。淡黄色油(100％)具有足够使用的纯度。
MS(ESI)[M+H]+＝461。HPLC tR＝1.62分钟。
以同样方式制备以下的中间物(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙胺 产率100％。MS(ESI)[M+H]+＝383。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.89(s，1H)，5.69(s，2H)，4.30-4.24(m，1H)，3.64-3.56(m，2H)，3.15(dd，J＝13.4和5.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.2和8.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.15-1.85(br.，2H)，0.95-0.86(m，2H)，-0.051(s，9H)。HPLC tR＝1.54分钟。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙胺 产率100％。MS(ESI)[M+H]+＝428。HPLC tR＝1.51分钟。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙胺 产率96.4％。MS(ESI)[M+H]+＝433。HPLC tR＝1.67分钟。
1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙胺 产率88％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.26(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(t，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.57(t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.95(s，1H)，5.70(s，2H)，4.52-4.49(m，1H)，3.64-3.60(m，2H)，3.35-3.32(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.57(s，3H)，0.95-0.92(m，2H)，-0.03(s，9H)。质谱值433(MH)+。
(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
将(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙胺(389毫克，0.843毫摩尔)和羰基二咪唑(144毫克，0.885毫摩尔，1.05当量)在无水二氯甲烷(6毫升)中的溶液于室温搅拌1小时。接着加入一份固体3，4-二氢-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(HCl盐，248毫克，0.927毫摩尔，1.1当量)，接着加入二异丙基乙胺(0.22毫升，1.26毫摩尔，1.5当量)。将所得反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物通过快速柱层析(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，得到浅黄色油的希望产物(548毫克，90.4％)(ESI)718(MH)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(br.，1H)，7.91(s，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.17-6.75(m，7H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(s，2H)，5.20-5.10(m，1H)，5.00-4.84(m，2H)，4.58-4.45(m，1H)，4.06(d，J＝14.0Hz，2H)，3.57(t，J＝8.2Hz，2H)，3.25-3.18(dd，1H)，3.02-2.92(dd，1H)，2.90-2.78(m，2H)，2.52(s，3H)，1.78-1.46(m，4H)，0.88(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.083(s，9H)。HPLC tR＝1.96分钟。
以同样方式制备以下的中间物(±)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率62％。(ESI)640(MH)+。HPLC tR＝1.61分钟。
(±)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率79.5％。(ESI)684(MH)+。HPLC tR＝1.89分钟。
(±)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率16％。(ESI)690(MH)+。HPLC tR＝1.71分钟。
(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺 产率28.4％。(ESI)708(MH)+。HPLC tR＝1.74分钟。
N-(1-异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率61％。质谱值690(MH)+。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺 产率85％。质谱值708(MH)+。
(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
将(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇(102.6毫克，0.222毫摩尔)和氯甲酸对硝苯酯(89.4毫克，0.444毫摩尔，2.0当量)加入以烘箱干燥的烧瓶中，接着在氮气下加入二氯甲烷(2毫升)和二异丙基乙胺(0.1毫升，0.555毫摩尔，2.5当量)。将混合物于室温搅拌2天。加入固体8-氟-3，4-二氢-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(105毫克，0.44毫摩尔，2.0当量)，接着加入二异丙基乙胺(0.2毫升)。将所得混合物于室温搅拌过夜。接着将其用醋酸乙酯稀释，并用0.5N氢氧化钠、水和盐水清洗，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(，在己烷中的70％醋酸乙酯)纯化，得到希望产物(91毫克，55.6％)。(ESI)737(MH)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，2H)，7.50-6.70(m，9H)，6.02-5.80(m，1H)，5.80-5.45(m，2H)，4.60-3.78(m，4H)，3.70-3.48(m，2H)，3.48-3.02(m，2H)，3.00-2.62(m，2H)，2.57(s，3H)，1.90-0.70(m，7H)，-0.08(s，9H)。HPLC tR＝2.04分钟。
以同样方式制备以下的中间物(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 产率45.9％。(ESI)719(MH)+。HPLC tR＝2.07分钟。
(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸11-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
产率67％。(ESI)735(M+Na)+。HPLC tR＝2.69分钟。
N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺 产率定量。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.52(s，1H)，9.26(s，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.86-7.81(m，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.85(bs，1H)，5.63(s，2H)，5.41-5.37(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，3.45-3.37(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.50(s，3H)，3.00-2.91(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.58-1.43(m，3H)，0.99-0.93(m，1H)，0.91-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)。质谱值687(MH)+。
(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)异烟碱酸
将氢化钠(91毫克，7当量)以一份加入(±)-2-(1-羟基-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)异烟碱酸甲酯(233毫克，0.527毫摩尔，1.0当量)和4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯(251毫克，0.632毫摩尔，1.2当量)在四氢呋喃(6毫升)中的悬浮液中。将所得混合物于室温在氮气下搅拌过夜。将混合物分溶在水与醋酸乙酯之间。将层分开，并将水层用醋酸酸化成pH5。将水部分用醋酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水清洗，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(在二氯甲烷中的20％甲醇)纯化，得到黄褐色固体的希望酸(227毫克，62.8％)。
(ESI)685(MH)+。HPLC tR＝2.19分钟。
实施例30(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵(0.55毫升，0.549毫摩尔，2当量)加入(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺(197.4毫克，0.274毫摩尔)在四氢呋喃(8毫升)中的溶液中。将混合物在氮气下于60℃搅拌4小时。再加入0.5毫升TBAF并将混合物搅拌过夜。在真空中移除四氢呋喃，并将残余物分溶在水与醋酸乙酯之间。将层分开，并将有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将固体残余物通过快速柱层析(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，得到白色固体的希望产物(98毫克，61％)。MS(ESI)[M+H]+＝588，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.32-6.78(m，9H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，5.79(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(q，J＝6.8Hz，1H)，4.60-4.48(m，1H)，4.25-4.00(m，4H)，3.27(dd，J＝13.2和6.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.6和8.0Hz，1H)，2.85(t，J＝11.4Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.80-1.50(m，5H)。
HPLC tR＝1.62分钟。
以同样方式制备以下的中间物实施例31(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率95％。MS(ESI)[M+H]+＝510。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(m，1H)，7.90(s，1H)，7.58-7.40(m，2H)，7.20-6.77(m，7H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(d，J＝7.2Hz，1H)，5.20(q，J＝7.6Hz，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.21(s，2H)，4.21-4.05(m，1H)，3.33(dd，J＝13.2和5.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.4和8.2Hz，1H)，3.00-2.77(m，2H)，2.45(s，3H)，1.80-1.50(m，6H)。HPLC tR＝1.07分钟。
实施例32(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率6.2％。MS(ESI)[M+H]+＝555。HPLC tR＝1.46分钟。
实施例33(±)-N-(1-(4-氟吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率8.7％(它与(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺一起形成联产物)。
MS(ESI)[M+H]+＝528。HPLC tR＝1.23分钟。
实施例34(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 产率80％。MS(ESI)[M+H]+＝560。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.42(m，5H)，7.20-6.78(m，8H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48-5.30(m，1H)，4.65-4.48(m，1H)，4.23-4.12(m，4H)，3.58-3.40(m，1H)，3.28-3.08(m，1H)，3.02-2.82(m，2H)，2.42(s，3H)，1.90-1.48(m，6H)。HPLC tR＝1.22分钟。
实施例35(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺
产率56％。MS(ESI)[M+H]+＝578。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.42(m，5H)，7.20-6.40(m，8H)，5.50-5.35(m，1H)，4.67-4.50(m，1H)，4.31-4.12(m，4H)，3.54-3.40(m，1H)，3.24-3.08(m，1H)，3.02-2.84(m，2H)，2.41(s，3H)，1.90-1.45(m，6H)。HPLC tR＝1.23分钟。
实施例36N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺 产率75％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ10.80(bs，1H)，9.23(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(s，0.7H)，7.78(s，0.3H)，7.65-7.59(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.33(s，0.3H)，7.30(s，0.7H)，7.25-7.23(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.93-6.92(m，1H)，5.96-5.90(m，1H)，5.40-5.35(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.43-3.37(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.99-2.91(m，2H)，2.62(s，1H)，2.41(s，2H)，1.52-1.43(m，3H)。
质谱值557(MH)+。
实施例37(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-苯吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
将苯基硼酸(7.1毫克，0.0585毫摩尔，1.4当量)、Pd(PPh3)4(4.8毫克，0.1当量)、甲苯(1毫升)、乙醇(0.2毫升)和碳酸钾溶液(2M，0.085毫升)加入装有(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺(24.6毫克，0.0418毫摩尔，1.0当量)的微波管中。将小瓶密封并于140℃以微波加热30分钟。将混合物用醋酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，干燥并浓缩。通过快速柱层析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到灰白色固体的希望产物(20毫克，81.6％)MS(ESI)[M+H]+＝586。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.86(m，3H)，7.65-6.82(m，12H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(br.，1H)，5.35-5.20(m，1H)，4.62-4.48(m，1H)，4.30-4.08(m，4H)，3.40(dd，J＝13.2和4.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.2和8.4Hz，1H)，3.02-2.83(m，2H)，2.42(s，3H)，1.80-1.55(m，4H)。HPLC tR＝1.51分钟。
实施例38(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺(11毫克，0.0187毫摩尔，1.0当量)、Pd(PPh3)4(2毫克，0.1当量)和无水四氢呋喃(0.5毫升)在氮气下装入微波管中。经由注射器加入ZnMeCl(在四氢呋喃中的2.0M，0.12毫升，0.24毫摩尔)，引起气体放出。将小瓶密封并于110℃以微波加热4小时。在真空中移除四氢呋喃，并将残余物分溶在醋酸乙酯与浓氢氧化铵溶液之间。将有机层分开，并用盐水清洗，干燥并浓缩。通过快速柱层析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到白色粉末的希望产物(9.2毫克，94％)MS(ESI)[M+H]+＝524。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.33(br.，1H)，7.22-6.80(m，7H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(br.，1H)，6.20(br.，1H)，5.20-5.08(m，1H)，4.62-4.48(m，1H)，4.22(s，2H)，4.20-4.03(m，2H)，3.40-3.28(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.97-2.78(m，2H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，1.95-1.50(m，5H)。HPLC tR＝1.11分钟。
实施例39(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 产率74.2％。MS(ESI)[M+H]+＝607。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.60-6.60(m，8H)，5.92(br.，1H)，4.65-3.80(m，5H)，3.55-3.07(m，2H)，3.02-2.60(m，2H)，2.49(s，3H)，1.90-1.00(m，6H)。HPLC tR＝1.77分钟。
实施例40(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 产率26.7％。MS(ESI)[M+H]+＝589。HPLC tR＝1.76分钟。
实施例41(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 产率43％。MS(ESI)[M+Na]+＝605。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.45-6.59(m，7H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90-5.80(m，1H)，4.60-3.90(m，4H)，3.42-3.18(m，2H)，3.05-2.60(m，3H)，2.48(s，3H)，1.82-1.68(m，2H)，1.59(s，9H)，1.45-1.28(m，4H)。HPLC tR＝2.42分钟。
实施例42(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-氧-1，6-二氢吡啶-2-基)乙酯 将固体(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(先前实施例)(20.6毫克)用1毫升甲酸(90％)处理。2小时后，将混合物用水稀释并用醋酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液清洗，干燥并浓缩。在高真空下进一步干燥，得到灰白色粉末的产物(11.8毫克，63.4％)。MS(ESI)[M+H]+＝527。HPLCtR＝1.68分钟。
实施例43(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-异丁基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯
将(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(13.9毫克，0.0229毫摩尔，1.0当量)和Pd(PPh3)4(约2毫克)装入微波管中。接着在氮气下经由注射器加入异丁基溴化锌(在四氢呋喃中的0.5M，0.46毫升，0.23毫摩尔，10当量)。将小瓶密封并于110℃以微波加热4小时。在真空中移除四氢呋喃，并将残余物分溶在醋酸乙酯与0.5N氢氧化钠溶液之间。将有机层分开，并用盐水清洗，干燥并浓缩。通过快速柱层析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到玻璃状固体的希望产物(9.8毫克，73.3％)。MS(ESI)[M+H]+＝585。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.60-7.28(m，2H)，7.15-6.68(m，7H)，6.01(br.，1H)，4.60-4.40(m，1H)，4.40-4.15(m，2H)，4.15-3.90(m，1H)，3.85-3.15(m，2H)，3.03-2.60(m，4H)，2.70(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，1.82-1.40(m，4H)，1.40-1.12(m，2H)，1.00-0.90(m，6H)。
HPLC tR＝1.44分钟。
以同样方式制备以下的中间物实施例44(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-(3，5-二氟苯甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 产率43％。MS(ESI)[M+H]+＝655。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-7.85(m，1H)，7.60-7.40(m，1H)，7.15-6.52(m，9H)，5.98(t，J＝6.4Hz，1H)，4.65-3.88(m，8H)，3.52-3.18(m，2H)，3.05-2.60(m，4H)，2.46(s，3H)，1.82-1.38(m，4H)。HPLC tR＝2.32分钟。
实施例45(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-氰基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 将(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(18毫克，0.0296毫摩尔，1.0当量)、Pd(PPh3)4(约4毫克)和Zn(CN)2(14毫克，0.12毫摩尔，4当量)装入微波管中。经由注射器加入DMF(0.5毫升)。将小瓶密封并于200℃以微波加热20分钟。在真空中移除四氢呋喃，并将残余物分溶在醋酸乙酯与氢氧化铵溶液之间。将有机层分开，并用水和盐水清洗，干燥并浓缩。通过快速柱层析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到白色固体的希望产物(15.9毫克，97％)。MS(ESI)[M+H]+＝554。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.72(br.，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.37(br.，1H)，7.18-6.70(m，6H)，6.08-5.83(m，1H)，4.65-3.80(m，6H)，3.55-3.10(m，2H)，3.10-2.64(m，2H)，2.53(s，3H)，1.90-1.40(m，4H)。HPLC tR＝1.90分钟。
实施例46(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 产率64％(2个步骤)。MS(ESI)[M+H]+＝541。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，1H)，8.04-7.85(m，1H)，7.55-7.20(m，4H)，7.20-6.80(m，4H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98-5.78(m，1H)，4.65(s，2H)，4.52-3.70(m，4H)，3.40-3.03(m，4H)，3.03-2.62(m，2H)，2.52(s，3H)，2.05-1.10(m，5H)。HPLC tR＝1.43分钟。
实施例47(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-甲酰基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 将狄斯-马丁试剂(44毫克，0.104毫摩尔，2.0当量)和无水二氯甲烷(4毫升)加入固体(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(28毫克，0.0518毫摩尔，1.0当量)中。将雾状溶液于室温搅拌2小时。将反应用0.5N氢氧化钠淬灭。将层分开，并将有机层用盐水清洗，干燥并浓缩，得到灰白色固体。通过快速柱层析(10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到灰白色粉末的希望产物(23毫克，82.4％)。MS(ESI)[M+Na]+＝559。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.70-7.40(m，3H)，7.26-6.75(m，5H)，6.67(br.，1H)，6.13-5.90(m，1H)，4.65-3.75(m，4H)，3.50-3.10(m，3H)，3.10-2.68(m，2H)，2.50(s，3H)，1.95-1.38(m，5H)。HPLC tR＝1.59分钟。
实施例48(±)-2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)异烟碱酸 将(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)异烟碱酸(约14.5毫克)在二氯甲烷(0.8毫升)中的溶液在氮气下用0.4毫升三氟醋酸过夜处理。在LCMS显示完全转化后，将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到浅黄色油的希望酸(4.5毫克，38.5％)。MS(ESI)[M+H]+＝555。HPLC tR＝1.75分钟。
实施例49(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)乙酯 将1滴二甲基甲酰胺(起催化作用)加入(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)异烟碱酸(39.2毫克，0.057毫摩尔，1.0当量)在二氯甲烷(0.7毫升)中的溶液中，接着于室温在氮气下逐滴加入草酰氯(在二氯甲烷中的2M，0.15毫升，0.3毫摩尔，5当量)。2小时后，逐滴加入过量的哌啶并将混合物再搅拌1小时。将混合物浓缩成凝胶并悬浮在二氯甲烷(2毫升)中。加入三氟醋酸(1毫升)，并将所得澄清的黄褐色溶液于室温搅拌6小时。在真空中移除溶剂，并将残余物分溶在1N氢氧化钠与醋酸乙酯之间。将层分开。将有机层用盐水清洗，干燥并浓缩。通过快速柱层析(6％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到灰白色粉末的希望产物(30.4毫克，85.4％)。MS(ESI)[M+H]+＝622。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝4.4Hz，1H)，7.95(br.，1H)，7.70(br.，1H)，7.50-6.80(m，6H)，6.68(br.，1H)，6.05-5.94(m，1H)，4.65-3.80(m，4H)，3.64(br.，2H)，3.50-3.18(m，2H)，3.18-2.60(m，4H)，2.48(s，3H)，1.85-1.44(m，9H)，1.44-1.10(m，4H)。HPLC tR＝1.79分钟。
4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
将氢化钠(95％，0.33毫摩尔)于室温在氮气下加入1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇(0.11毫摩尔)和4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯(0.13毫摩尔)在四氢呋喃(3毫升)中的溶液中。将反应搅拌过夜。加入二氯甲烷(15毫升)，并将混合物用水清洗(4×5毫升)。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，使用未进一步纯化之该产物。
以同样方式制备以下的中间物4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙酯 未分离。
4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯
未分离。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯 未分离。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(7-(呋喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)丙-2-酯 未分离。
4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酯 未分离。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)乙酯 未分离。
4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)乙酯
未分离。
4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(苯并呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)乙酯 未分离。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯 产率82％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.65(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.98-6.96(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.66(s，1H)，6.04-5.95(m，1H)，5.71-5.57(m，2H)，4.54-4.45(m，1H)，4.35-4.16(m，3H)，3.97-3.90(m，0.6H)，3.65-3.52(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，2.94-2.74(m，2H)，2.58(s，3H)，1.63-1.55(m，3H)，1.40-1.35(m，0.4H)，0.94-0.91(m，3H)，-0.04(s，9H)。质谱值659(MH)+。
4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯 产率54％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.20-6.86(m，5H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.02-5.91(m，1H)，5.70-5.55(m，2H)，4.52-3.83(m，5H)，3.64-3.50(m，2H)，3.39-3.20(m，2H)，2.94-2.68(m，2H)，2.56(s，3H)，1.77-1.58(m，2H)，1.28-1.17(m，2H)，0.93-0.82(m，3H)，-0.07(s，9H)。质谱值641(MH)+。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 产率74％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.34(bs，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.95(s，1H)，7.82-7.64(m，4H)，7.06-6.86(m，4H)，6.64(s，1H)，6.21-6.14(m，1H)，5.70-5.59(m，2H)，4.50-4.04(m，5H)，3.63-3.54(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，2.94-2.74(m，2H)，2.58(s，3H)，1.72-1.56(m，4H)，0.93-0.87(m，2H)，-0.05(s，9H)。质谱值709(MH)+。
4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 产率48％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77-7.59(m，4H)，7.15-6.88(m，4H)，6.62-6.57(m，2H)，6.16-6.10(m，1H)，5.68-5.53(m，2H)，4.46-3.87(m，5H)，3.61-3.33(m，4H)，2.95-2.67(m，2H)，2.56(s，3H)，1.74-1.62(m，2H)，1.38-1.20(m，2H)，0.93-0.84(m，2H)，-0.08(s，9H)。质谱值691(MH)+。
实施例50N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 如上文实施例36所述，由N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酰胺制得定量产率的该产物。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.00(bs，1H)，9.36(s，1H)，9.18(s，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.44(s，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，2H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，5.19-5.14(m，1H)，4.80-4.25(m，1H)，4.13-4.11(m，2H)，3.19-3.11(m，4H)，3.05-3.01(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.50(s，3H)，1.60-1.54(m，4H)。质谱值560(MH)+。
实施例514-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺 如上文实施例36所述，由4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-羧酰胺制得定量产率的该产物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ10.34(s，1H)，9.24(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(s，0.8H)，7.80(s，0.2H)，7.85-7.63(m，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.88-6.77(m，3H)，5.98-5.94(m，1H)，5.35-5.31(m，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.22(s，2H)，4.14-4.11(m，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.92-2.82(m，3H)，2.63(s，0.6H)，2.42(s，2.4H)，1.64-1.60(m，3H)。质谱值578(MHH)+。
实施例524-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯
如上文实施例36所述，由4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯制得59％产率的该产物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.29(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94-7.85(m，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.46-7.35(m，1H)，7.15-7.03(m，2H)，6.93-6.87(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.15-6.10(m，1H)，4.51-3.98(m，5H)，3.49-3.33(m，2H)，2.90-2.69(m，3H)，2.48(s，3H)，1.66-1.52(m，3H)。质谱值579(MH)+。
实施例534-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文实施例36所述，由4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯制得82％产率的该产物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.99-7.87(m，2H)，7.77-7.57(m，4H)，7.40-7.35(m，0.5H)，7.15-6.88(m，5H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12-6.08(m，1H)，6.90-6.85(m，0.5H)，4.46-3.93(m，5H)，3.49-3.33(m，2H)，3.02-2.72(m，3H)，2.67(s，0.5H)，2.46(s，2.5H)，1.80-1.64(m，2H)，1.26-1.17(m，1H)。质谱值561(MH)+。
实施例544-(2-氧-1，2-二氢喹唑-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶2-基)乙酯 如上文实施例36所述，由4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯制得40％产率的该产物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(s，1H)，7.95(s，0.7H)，7.88(s，0.3H)，7.68-7.63(m，1H)，7.40-6.90(m，6H)，6.71(s，0.3H)，6.67(s，0.7H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，5.99-5.84(m，2H)，4.52-3.87(m，5H)，3.44-3.12(m，2H)，3.03-2.71(m，2H)，2.68(s，1H)，2.47(s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.25-1.20(m，1H)。质谱值511(MH)+。
实施例554-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯 如上文实施例36所述，由4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯制得64％产率的该产物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.67(s，1H)，7.97(s，0.6H)，7.90(s，0.4H)，7.68-7.64(m，1H)，7.46-7.29(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.08-6.78(m，5H)，5.97-5.91(m，2H)，4.54-3.96(m，5H)，3.47-3.26(m，2H)，2.95-2.73(m，2H)，2.71(s，1H)，2.50(s，2H)，1.79-1.49(m，2H)，1.42-1.36(m，1H)。
质谱值529(MH)+。
实施例564-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文实施例30所述制得77％产率的该产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，s)，7.66(1H，s)，7.41(1H，s)，7.34(1H，broad)，7.11(1H，m)，7.09(1H，m)，6.89(1H，m)，6.69(1H，s)，6.29(1H，m)，6.25(1H，m)，5.97(1H，m)，4.47(1H，broad)，4.24(2H，m)，4.05(1H，broad)，3.33(2H，m)，2.98(1H，m)，2.80(2H，broad)，2.51(3H，s)，1.78(1H，m)，1.62(2H，broad)，1.32(2H，m)。HPLC tR＝1.96分钟，MS(ESI)[M+Na]+＝522.07。
实施例574-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙酯 如上文实施例30所述制得6％产率的该产物(3个步骤)。HPLC tR＝1.48分钟，MS(ESI)[M+H]+＝511.21。
实施例584-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯
如上文实施例30所述制得29％产率的该产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(2H，m)，7.95(1H，s)，7.56(1H，s)，7.27(2H，m)，7.16(1H，m)，7.13-6.91(4H，m)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz)，5.94(1H，t，J＝6.8Hz)，4.50(1H，br)，4.34-4.06(4H，br)，3.31(1H，br)，3.16(1H，br)，2.90-2.68(3H，br)，2.48(3H，s)，1.80-1.49(3H，br)。HPLC tR＝1.48分钟。MS(ESI)[M+H]+＝511.26。
实施例594-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯 如上文实施例30所述制得64％产率的该产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(2H，m)，7.95(1H，s)，7.56(1H，s)，7.27(2H，m)，6.90-6.71(5H，m)，5.95(1H，t，J＝6.8Hz)，4.50(1H，br)，4.34-4.06(4H，br)，3.31(1H，br)，3.16(1H，br)，2.90-2.68(3H，br)，2.48(3H，s)，1.80-1.49(3H，br)。HPLC tR＝1.50分钟，MS(ESI)[M+H]+＝529.24。
实施例604-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯
如上文实施例30所述制得22％产率的该产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.41(1H，s)，7.36(1H，s)，7.03-6.82(6H，m)，6.29(2H，m)，5.97(1H，m)，4.48(1H，broad)，4.30-4.04(5H，m)，3.33(2H，m)，2.51(3H，s)，1.78(1H，m)，1.62(3H，broad)。HPLC tR＝1.96分钟，MS(ESI)[M+Na]+＝540.12。
实施例614-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酯 如上文实施例30所述制得8％产率的该产物。HPLC tR＝1.77分钟，MS(ESI)[M+H]+＝561.14。
实施例624-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文实施例30所述制得45％产率的该产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.49-7.10(7H，m)，6.88(1H，s)，5.84(1H，m)，4.48-4.09(2H，m)，3.45-2.70(5H，m)，2.46(9H，s)，2.00-1.35(4H，m)。HPLC tR＝1.90分钟，MS(ESI)[M+H]+＝537.18。
实施例634-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文实施例30所述制得2％产率的该产物。HPLC tR＝1.84分钟，MS(ESI)[M+H]+＝558。
实施例644-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(苯并呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文实施例30所述制得41％产率的该产物。HPLC tR＝2.14分钟，MS(ESI)[M+H]+＝550.09。
2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯
将四甲基胍(5.9毫升，49.8毫摩尔，1.7当量)加入0℃的7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醛(8.5克，29.3毫摩尔)和2-(叔丁氧基羰基)-2-(二甲氧基磷酰基)醋酸甲酯(10克，32.3毫摩尔，1.1当量)在四氢呋喃(30毫升)中的搅拌溶液中。10分钟后，移除冰浴，并将反应于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化，得到11.2克(83％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ-0.05(s，9H)，0.84-0.96(m，2H)，1.14(bs，9H)，2.56(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，5.73(s，2H)，7.41(s，1H)，7.45(s，1H)，7.84(s，1H)，8.41(s，1H)。质谱值462.5(MH)+。
(±)-2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 将2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(3.7克，8.0毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液用氮冲洗(2X)，并用钯(在木炭上的10％，0.37克)处理。将烧瓶用氢冲洗并在帕尔装置中于60℃摇动过夜。将反应用氮冲洗，经由C盐过滤并浓缩。通过柱层析得到2.3克(63％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.92-0.97(m，2H)，1.41(s，9H)，2.59(s，3H)，3.00-3.17(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.71(s，1H)，4.54-4.64(m，1H)，4.92-5.01(m，1H)，5.71(s，2H)，6.82(s，1H)，7.12-7.19(m，2H)，8.01(s，1H)。质谱值464.29(MH)+。
(±)-1-羟基-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯 将2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(2.35克，5.06毫摩尔)溶解在四氢呋喃(15毫升)中并冷却至0℃。将硼氢化锂(0.45克，4.0当量)加入该溶液中。30分钟后，移除冰浴，并将混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸小心淬灭。将有机层分开，并用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2.12克(定量)标题化合物，以未纯化的该化合物用于下一个反应。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.90-0.96(m，2H)，1.40(s，9H)，2.60(s，3H)，2.80-2.89(m，2H)，3.54-3.98(m，5H)，4.76(d，J＝7.6，1H)，5.71(s，2H)，6.94(s，1H)，7.30(s，1H)，8.00(s，1H)。质谱值436.4(MH)+。
(±)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将1-羟基-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.3克，0.69毫摩尔)溶解在无水二甲亚砜(2.5毫升)中。接着加入三乙胺(0.29毫升，2.07毫摩尔)，并将反应混合物使用冰浴冷却至约5℃。加入一份三氧化硫吡啶复合物(0.33克，2.07毫摩尔)在二甲亚砜(2毫升)中的溶液。1分钟后，移除冰浴并将反应混合物于室温搅拌20分钟。将反应混合物倒入冰浆中并用醋酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机萃取液用10％柠檬酸(2X)、水(2X)、5％碳酸氢钠(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析得到0.2克(74％)。质谱值(在甲醇中)466.25(M+MeOH+H)+。
(±)-1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.57克，1.3毫摩尔)和乙二醛三聚物(0.14克，2.0毫摩尔)在1，4-二噁烷/水的混合物(6∶1，8毫升)中混合。将在水中的28％氨(0.35毫升，5.2毫摩尔)加入该混合物中，并允许反应混合物于80℃搅拌。16小时后，加入另外的乙二醛(50毫克)和在水中的28％氨(0.12毫升)，并将反应于80℃搅拌5小时。冷却至室温后，移除溶剂，并将粗混合物溶解在二氯甲烷中，将其用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析得到0.33克(54％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.04(s，9H)，0.88-0.96(m，2H)，1.33(s，9H)，2.51(s，3H)，3.18-3.31(m，2H)，3.58-3.65(m，2H)，5.02-5.10(m，1H)，5.68(s，1H)，6.78(s，1H)，6.88(s，2H)，7.17(s，1H)，7.25(s，1H)，7.94(s，1H)。质谱值472.16(MH)+。
实施例65(±)-N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.212毫摩尔)溶解在三氟醋酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，2毫升)中，并在氮气下搅拌3小时。在真空中移除溶剂，并将所得粗混合物通过强阳离子交换柱。用数倍体积的甲醇清洗柱子后，用在甲醇中的2M氨清洗柱子，获得希望的胺。浓缩后，将胺于0℃溶解在二甲基甲酰胺(1.5毫升)中并用羰基二咪唑(34.0毫克，1.1当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(48.0毫克，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到48毫克(50％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.70(m，4H)，2.55(s，3H)，2.70-2.95(m，3H)，3.40(m，1H)，4.00-4.50(m，6H)，5.23(dd，J＝6.4，9.2，1H)，6.79(d，J＝7.6，1H)，6.93-7.05(m，5H)，7.04-7.20(m，2H)，7.40(s，1H)，7.40(s，1H)。质谱值499.4(MH)+。
实施例66(±)-N-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺(13毫克，0.026毫摩尔)和碘代甲烷(4.0微升，2当量)在二甲亚砜(0.6毫升)中的溶液用碳酸钾(11毫克，3.0当量)处理，并将反应混合物在氮气下搅拌16小时。将混合物倒入冰水中并用醋酸乙酯萃取(2X)。将有机层用盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，得到2.0毫克(15％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.56-1.73(m，4H)，2.52(s，3H)，2.79-2.93(m，2H)，3.29(s，3H)，4.09-4.22(m，2H)，4.23(s，2H)，4.35-4.45(m，1H)，5.23(dd，J＝8.2，7.4，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.86(s，1H)，6.92(s，1H)，6.97(s，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.80(s，1H)。质谱值513.1(MH)+。
实施例67(±)-N-(1-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺(100毫克，0.2毫摩尔)和苯甲基溴(25.0微升，1.1当量)在二甲亚砜(0.6毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，将反应混合物倒入冰水中并用醋酸乙酯萃取(2X)。将有机层用盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，得到14.0毫克(12％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.58-1.70(m，4H)，2.48(s，3H)，2.75-2.84(m，2H)，3.36-3.43(m，2H)，4.02-4.14(m，3H)，4.23(s，2H)，4.86(m，1H)，5.23(s，2H)，5.29-5.38(m，1H)，6.85-7.01(m，3H)，7.10-7.84(m，10H)，7.96(s，1H)。质谱值589.16(MH)+。
(±)-1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(20毫克，0.042毫摩尔)、3-氟苯甲基溴(5.5微升，0.045毫摩尔，1.1当量)和碳酸钾(11.7毫克，0.09毫摩尔)在二甲基甲酰胺(0.6毫升)中的混合物于室温搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到15.2毫克(63％)。质谱值580.04(MH)+。
(±)-1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(40毫克，0.085毫摩尔)、3，5-二氟苯甲基溴(11.5微升，0.089毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(23.5毫克，0.17毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的混合物于室温搅拌16小时。移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到40.0毫克(79％)。质谱值598.4(MH)+。
(±)-1-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(40毫克，0.085毫摩尔)、4-(叔丁基)苯甲基溴(16.3微升，0.089毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(23.5毫克，0.17毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到36.0毫克(79％)。质谱值618.6(MH)+。
(±)-1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(80毫克，0.17毫摩尔)、3-氰基苯甲基溴(35.0毫克，0.18毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(47.0毫克，0.34毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.5毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到85.0毫克(85％)。质谱值587.72(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-苯乙基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25毫克，0.53毫摩尔)、2-(溴乙基)苯(7.5微升，0.056毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(14.7毫克，0.106毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到9.0毫克(29％)。质谱值576.5(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25毫克，0.53毫摩尔)、4-(溴甲基)吡啶(14.1毫克，0.055毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(22.0毫克，0.16毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中混合。于室温搅拌3天后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到23.0毫克(77％)。质谱值563.3(MH)+。
(±)-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(38.2毫克，0.081毫摩尔)、2-氟苯甲基溴(11.3微升，0.09毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(28.0毫克，0.2毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到26.0毫克(56％)。质谱值580.38(MH)+。
(±)-1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(34.4毫克，0.073毫摩尔)、4-氟苯甲基溴(10.5微升，0.084毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(25.0毫克，0.18毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到28.8毫克(68％)。质谱值580.42(MH)+。
实施例68(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(14.4毫克，0.025毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，接着加入氢氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)。将混合物在氮气下搅拌3天。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其通过过滤收集。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中。将混合物冷却至0℃，并用羰基二咪唑(4.7毫克，1.1当量)和三乙胺(7.5微升，0.054毫摩尔)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(6.7毫克，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂并将残余物通过柱层析纯化，得到7.2毫克(47％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.49-1.68(m，4H)，2.44(s，3H)，2.71-2.84(m，2H)，3.20-3.27(m，4H)，4.01-4.15(m，2H)，4.19(s，2H)，4.35(m，1H)，5.12(d，J＝16.2，1H)，5.21-5.30(m，2H)，6.57-6.69(m，2H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.82(s，1H)，6.88-7.20(m，8H)，7.91(s，1H)。质谱值607.71(MH)+。
以同样方式制备以下的实施例实施例69(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.50-1.67(m，4H)，2.46(s，3H)，2.71-2.82(m，2H)，3.06(dd，J＝7.0，7.0，1H)，3.21-3.31(m，2H)，3.37(s，2H)，4.06(d，J＝13.7，1H)，4.13(dd，J＝13.1，10.7，1H)，4.20(s，2H)，4.32-4.40(m，1H)，5.08-5.32(m，3H)，5.50(s，1H)，6.44(s，1H)，6.45(s，1H)，6.68(m，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.83(s，1H)，6.94-6.99(m，1H)，7.06(s，1H)，7.11(s，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.25(s，1H)，7.89(s，1H)。质谱值625.63(MH)+。
实施例70(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-苯乙基-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.40-1.67(m，4H)，1.50-1.70(m，3H)，2.52(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.76-2.91(m，2H)，3.08-3.16(m，1H)，3.24(dd，J＝7.6，7.3，2H)，4.00-4.20(m，3H)，4.35(m，1H)，5.20(m，3H)，6.69-6.88(m，1H)，6.92-7.54(m，10H)，7.60-7.83(m，1H)，7.98(s，1H)。质谱值603.30(MH)+。
实施例71(±)-N-(1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.62-1.70(m，4H)，2.50(s，3H)，2.76-2.88(m，2H)，3.37(s，1H)，4.00(s，1H)，4.04-4.13(m，2H)，4.40-4.80(m，1H)，4.27(s，2H)，5.36-5.44(m，3H)，6.79(s，1H)，6.81(s，1H)，6.91(s，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.08-7.20(m，4H)，7.33(s，1H)，7.58(d，J＝1.9，1H)，7.87(d，J＝2.1，1H)，7.98(s，1H)。质谱值607.71(MH)+。
实施例72(±)-N-(1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.60-1.72(m，4H)，2.50(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，3.51-3.58(m，1H)，4.00(s，1H)，4.06-4.16(m，2H)，4.28(s，2H)，4.32-4.41(m，1H)，5.28(dd，J＝15.6，14.2，2H)，5.41(m，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.91(s，1H)，6.90-7.00(m，6H)，7.14(d，J＝7.3，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.31(d，J＝2.1，1H)，7.32(s，1H)，7.58(d，J＝1.8，1H)，7.99(s，1H)。质谱值607.57(MH)+。
实施例73(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.57-1.70(m，4H)，2.49(s，3H)，2.70-2.82(m，2H)，3.37(s，2H)，3.53-3.60(m，1H)，4.05(bs，2H)，4.26(s，2H)，4.32-4.41(m，1H)，5.35-5.41(m，1H)，5.56-5.70(m，2H)，6.81(d，J＝7.9，1H)，6.94(s，1H)，6.97(dd，J＝7.9，7.9，1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.33(s，1H)，7.38(m，1H)，7.56(d，J＝2.1，1H)，7.75(d，J＝1.8，1H)，7.96(s，1H)，8.52(s，1H)，8.53(s，1H)。质谱值590.06(MH)+。
实施例74(±)-N-(1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.51-1.66(m，4H)，2.46(s，3H)，2.69-2.80(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，4.00-4.15(m，1H)，5.14-5.35(m，3H)，5.51(s，2H)，6.80(d，J＝7.6，1H)，6.83(s，1H)，6.97(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.06(m，1H)，7.08(s，1H)，7.13(s，2H)，7.16-7.20(m，3H)，7.24(s，1H)，7.30(s，1H)，7.49(d，J＝7.5，1H)，7.91(s，1H)。
质谱值614.05(MH)+。
实施例75(±)-N-(1-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
MStR＝2.46分钟，645.89(MH)+。
实施例76(±)-3-((2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸 及实施例77(±)-N-(1-(1-(3-氨甲酰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将N-(1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺(33毫克，0.053毫摩尔)溶解在甲醇(0.8毫升)中。将1N氢氧化钠(0.27毫升，0.27毫摩尔)加入该溶液中，并将混合物于室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用氯仿/异丙醇的混合物萃取(3X)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到6.1毫克(18％)酸和2.5毫克(8％)甲酰胺。3-((2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.49-1.73(m，3H)，2.50(s，3H)，2.67-2.89(m，2H)，3.37(s，1H)，3.46-3.59(m，1H)，3.98-4.13(m，2H)，4.23(s，2H)，5.31-5.53(m，4H)，6.80(d，J＝8.2，1H)，6.88-7.01(m，1H)，7.09(dd，J＝7.3，7.0，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，7.39-7.64(m，3H)，7.97(m，2H)。质谱值633.40(MH)+。N-(1-(1-(3-氨甲酰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.30-1.60(m，4H)，2.46(s，3H)，2.68-2.80(m，2H)，3.15-3.27(m，3H)，3.97-4.12(m，2H)，4.17(s，2H)，5.13-5.31(m，3H)，6.97(d，J＝7.9，1H)，6.83(s，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.01-7.24(m，7H)，7.26(s，1H)，7.70(s，1H)，7.76(d，J＝7.9，1H)，7.93(s，1H)。质谱值632.91(MH)+。
2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛 将氯甲基甲醚(7.50毫升，1.8当量)加入0℃的7-甲基吲唑-5-甲醛(8.80克，54.9毫摩尔)和N-甲基二环己胺(23.6毫升，110毫摩尔)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液中。允许反应逐渐温热至室温过夜。将反应浓缩，溶解在二乙醚中，用水、接着用1M氢氯酸、接着用水并接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩，得到油。将油溶解在醋酸乙酯中并用己烷处理，直至持续混浊。将悬浮液加热，直至获得澄清溶液，并将烧瓶放入冷冻器中。将所得结晶固体用刮勺压碎，使其破碎，将其再次加热，使一些固体溶解，并放入冷冻器中。将固体过滤，用非常冷的醚(-78℃)清洗并风干，得到5.43克。将母液浓缩，再溶解在约20毫升醚中，冷却至-78℃并用产物的晶种处理。1小时后，将所得固体过滤，用冷醚(-78℃)清洗并风干，得到另外1.05克(总产率＝58％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.66(s，3H)，3.44(s，3H)，5.73(s，2H)，7.59(s，1H)，8.09(s，1H)，8.32(s，1H)，9.97(s，1H)。质谱值205.19(MH)+。
2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯 将氯化锂(0.74克，17.5毫摩尔)加入2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)醋酸甲酯(4.89克，18.2毫摩尔)在四氢呋喃(25毫升)中的溶液中。将反应搅拌，直至完全溶解。将反应冷却至-78℃，并用四甲基胍(2.20毫升，17.5毫摩尔)处理，得到白色悬浮液，将其搅拌10分钟。将2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(3.10克，15.2毫摩尔)以一份加入其中。10分钟后，将冰浴浓缩并将反应搅拌过夜。将反应倒在水/二乙醚上，并将层分开。将醚化物用水并接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析得到回收的2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(0.57克，18％)和无色油的标题化合物(2.86克，59％)。NMR显示3∶2的Z与E异构物比率，未将它们分开。主要产物(Z异构物)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.25(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，5.69(s，2H)，6.88(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s，1H)，8.10(s，1H)。质谱值319.18(MH)+。少量产物(E异构物)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.85(s，3H)，5.69(s，2H)，7.32(s，1H)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H)。质谱值319.18(MH)+。
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 将2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(2.80克，8.8毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液通过使氮气流经其中来脱气。将固体的(-)-1，2-双(2R，5R)-2，5-二乙膦基)苯(环辛二烯)三氟甲基磺酸铑(I)(100毫克，0.016当量)快速加入该溶液中。将反应放置在氢气(55psi)下并摇动过夜。将反应浓缩并通过柱层析(50％醋酸乙酯/己烷)纯化，得到2.74克(97％)无色油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.08(s，3H)，2.61(s，3H)，3.11(dd，J＝14.3，8.9，1H)，3.20(dd，J＝14.3，4.6，1H)，3.39(s，3H)，3.72(s，3H)，5.26(dd，J＝8.9，4.6，1H)，5.68(s，2H)，6.93(s，1H)，7.33(s，1H)，8.02(s，1H)。
(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸 将氢氧化锂单水合物(1.41克，4.0当量)在水(20毫升)中的溶液加入0℃的(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(2.70克，8.4毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)和甲醇(20毫升)中的溶液中。将反应于0℃搅拌1小时。将反应浓缩，溶解在水(5毫升)中，冷却至0℃并用1M氢氯酸处理，直至微酸性。将溶液用醋酸乙酯并接着用二氯甲烷极力萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.40克(63％)油，一经放置，则凝胶成结晶固体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.40(s，3H)，2.78(dd，J＝14.0，7.9，1H)，3.00(dd，J＝14.0，4.0，1H)，3.18(s，3H)，4.24(dd，J＝7.9，4.3，1H)，5.47(s，2H)，6.85(s，1H)，7.22(s，1H)，7.90(s，1H)。质谱值265.08(MH)+。
(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 将N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(1.17克，7.95毫摩尔)以涡动方式(无搅拌棒)分批少量加入0℃的5M氢氧化钠(20毫升)与二乙醚(60毫升)的不均匀混合物中。加完后，允许混合物于0℃以偶尔涡动方式放置15分钟。将醚化物分批转移至(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸(1.40克，5.30毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的悬浮液中，直至固体全部溶解并维持黄色。允许反应于室温放置约5分钟，然后使氮气吹泡流经溶液，移除未反应的重氮甲烷。将反应浓缩并通过柱层析(50％→75％醋酸乙酯/己烷)纯化，得到1.47克(100％)无色油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.60(bs，1H)，2.58(s，3H)，2.95(dd，J＝13.9，7.0，1H)，3.14(dd，J＝13.9，4.0，1H)，3.36(s，3H)，3.76(s，3H)，4.46(bm，1H)，5.65(s，2H)，6.90(s，1H)，7.31(s，1H)，7.99(s，1H)。质谱值279.11(MH)+。
(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝苯氧基)羰氧基)丙酸甲酯 将氯甲酸4-硝苯酯(1.58克，1.5当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10毫克)加入0℃的(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(1.45克，5.21毫摩尔)和二异丙基乙胺(2.73毫升，3.0当量)在二氯甲烷(27毫升)中的溶液中。移除冰浴并继续搅拌7小时。将反应用另外一份二异丙基乙胺(1.5毫升，1.65当量)、氯甲酸4-硝苯酯(1.6克，1.5当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10毫克)处理，并搅拌过夜。将反应浓缩，溶解在醋酸乙酯中，用水、接着用1M硫酸氢钾、接着用饱和碳酸氢钠(5X)并接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩，得到6.00克(定量)浅棕色油，立即使用未纯化的该油。质谱值444.10(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯
将粗(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝苯氧基)羰氧基)丙酸甲酯(2.31克，5.20毫摩尔)、3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.78克，1.5当量)、二异丙基乙胺(1.82毫升，2.0当量)和二甲基甲酰胺(20毫升)装入烧瓶中。将反应于室温搅拌8小时并在真空下浓缩。将所得残余物溶解在醋酸乙酯中，并用水清洗，得到悬浮液，将其用醋酸乙酯并接着用二氯甲烷彻底萃取。将有机物经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析(25％醋酸乙酯/己烷→10％甲醇/醋酸乙酯)纯化，得到2.04克(86％)浅黄色泡末状固体。质谱值533.30(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙-2-酯 将(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(0.70克，1.32毫摩尔)溶解在四氢呋喃(10毫升)中并冷却至0℃。将硼氢化锂(0.12克，4.0当量)加入该溶液中。30分钟后，移除冰浴并将混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释并用10％柠檬酸小心淬灭，将有机层分开，并用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.68克(99％)，使用未纯化的该产物。质谱值505.3(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯 将4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙-2-酯(0.65克，1.29毫摩尔)溶解在无水二甲亚砜(5.0毫升)中。加入三乙胺(0.54毫升，3.87毫摩尔)，并将反应混合物使用冰浴冷却至约5℃。加入一份三氧化硫吡啶复合物(0.62克，3.87毫摩尔)在二甲亚砜(4.0毫升)中的溶液。1分钟后，移除冰浴并将反应混合物于室温搅拌20分钟。将反应混合物倒入冰浆并用醋酸乙酯萃取(3X)。将合并的有机萃取液用10％柠檬酸(2X)、水(2X)、5％碳酸氢钠(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析得到0.55克(85％)。1H-NMR(DMSO.d6，500MHz)δ1.90(s，3H)，2.48(m，3H)，2.51(m，2H)，2.71-2.95(m，4H)，4.51(m，1H)，4.72-4.84(m，1H)，6.31-6.46(m，1H)，6.91(d，J＝4.0，1H)，8.36(s，1H)，11.74(s，1H)。质谱值503.3(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯
将4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(0.53克，1.06毫摩尔)和乙二醛三聚物(0.22克，1.06毫摩尔)在1，4-二噁烷/水的混合物(6∶1，7.0毫升)中混合。将在水中的28％氨(0.12毫升，3.18毫摩尔)加入其中，并将反应于80℃搅拌16小时。冷却至室温后，移除溶剂，并将粗混合物溶解在二氯甲烷中，将其用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析得到0.22克(40％)。质谱值541.4(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 将4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(102毫克，0.19毫摩尔)、3，5-二氟苯甲基溴(27.0微升，0.21毫摩尔，1.1当量)和碳酸钾(54毫克，3.0当量)在二甲基甲酰胺(2.0毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，在真空中移除反应混合物，并将残余物通过柱层析纯化，得到72.0毫克(57％)。质谱值667.4(MH)+。
实施例78(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 将4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(72.0毫克，0.108毫摩尔)和乙酰氯(0.18毫升)在甲醇(2.0毫升)中混合，并在回流下加热1小时。冷却至室温后，在真空中移除溶剂。通过柱层析得到47毫克(70％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.38-2.05(m，3H)，2.45(s，3H)，2.70-3.05(m，3H)，3.24(dd，J＝7.3，7.3，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.05-4.40(m，2H)，5.05-5.45(m，2H)，5.50(s，1H)，5.95(bs，1H)，6.34-6.90(m，4H)，7.17(s，1H)，7.25(m，2H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.45-7.75(m，3H)，7.90(s，1H)。质谱值623.3(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25毫克，0.53毫摩尔)、1-氟-2-硝基苯(14毫克，0.13毫摩尔)和碳酸钾(18.2毫克，0.13毫摩尔)在乙腈(1.0毫升)中混合，并于125℃用微波加热30小时。将反应浓缩，溶解在二氯甲烷中，并用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化，得到20.4毫克(65％)。
实施例79(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(20.4毫克，0.034毫摩尔)溶解在三氟甲酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，2毫升)中，并在氮气下搅拌3小时。在真空中移除溶剂，并将所得粗混合物通过强阳离子交换柱。在用数倍体积的甲醇清洗柱子后，用在甲醇中的2M氨清洗柱子，获得希望的胺，在浓缩后立即溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中。将混合物冷却至0℃并用羰基二咪唑(6.0毫克，0.036毫摩尔，1.1当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(8.3毫克，0.036毫摩尔，1.1当量)处理，并于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到4.0毫克(13％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.78(m，5H)，2.50(s，3H)，2.70-2.95(m，2H)，3.90-4.35(m，4H)，4.40-4.60(m，1H)，5.50(s，1H)，6.71-7.88(m，11H)，7.70(m，1H)，7.95(s，1H)，8.26(d，J＝8.6，1H)。质谱值620.48(MH)+。
(±)-2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯
将2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(0.36克，1.54毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的搅拌溶液于0℃用羰基二咪唑(0.20，1.1当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用8-氟-3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(0.38克，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到0.41克(53％)白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.53-1.68(m，4H)，2.48(s，3H)，2.82(m，2H)，3.05(m，6H)，3.09(dd，JAB＝13.7，6.1，1H)，3.14(dd，JAB＝14.0，6.1，1H)，3.35(bs，1H)，3.68(s，1H)，3.88-4.02(m，2H)，4.22(d，JAB＝15.6，1H)，4.25(d，JAB＝15.3，1H)，4.44(m，1H)，4.71(dd，J＝6.1，6.1，1H)，6.78(d，J＝7.3，1H)，6.84(ddd，J＝7.6，7.6，4.9，1H)，6.88-6.95(m，2H)，7.28(s，1H)，7.91(s，1H)。质谱值590.25(MH)+。
(±)-2-(4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸 将(±)-2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(0.4克，0.79毫摩尔)在1∶1的四氢呋喃/甲醇(30毫升)中的悬浮液于室温用氢氧化锂(83毫克，2.5当量)在水(4毫升)中的溶液处理，并于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将pH用1N氢氯酸调整成约1。将所得白色悬浮液于4℃贮存过夜，并通过过滤收集产物，用少量水清洗并在真空中干燥，得到0.21克(74％)白色粉末。质谱值495.06(MH)+。
以同样方式制备(±)-2-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑
-5-基)丙酸 质谱值477.12(MH)+。
(±)-N-(1-氨基-3-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-氧丙-2-基)-3-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺 将2-(4-{8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基}哌啶-1-甲酰胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.30克，0.61毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的搅拌溶液冷却至0℃，并依序用二氯甲烷(5毫升)、在甲醇中的7N氨(0.18毫升，2当量)、N，N-二异丙基乙胺(0.27毫升，2.5当量)和PyBop(0.34克，0.73毫摩尔)处理。将溶液搅拌1.5小时并浓缩。将产物通过柱层析纯化，得到0.25克(82％)。质谱值494.08(MH)+。
(±)-N-(1-氰基-2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺
将N-(1-氨基-3-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-氧丙-2-基)-3-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺(0.25克，0.5毫摩尔)在吡啶(8毫升)中的搅拌溶液于0℃用三氟醋酸酐(0.35毫升，5.0当量)处理。将混合物搅拌30分钟并通过加入过量的甲醇淬灭。将溶剂蒸发，并将粗混合物溶解在醋酸乙酯中，将其用5％柠檬酸(2X)、水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化，得到0.25克(100％)。质谱值477.04(MH)+。
实施例80(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-{1H-四唑-5-基}乙基)哌啶-1-甲酰胺 将4-N-(1-氰基-2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺(0.25克，0.5毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的搅拌溶液用叠氮三甲基锡(0.16克，0.77毫摩尔)处理。将所得悬浮液在回流下加热过夜。移除溶剂。将粗产物溶解在醋酸乙酯中，用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化，得到0.19克(73％)。
MStR＝1.44分钟，519.10(MH)+。
(±)-4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-1H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
及(±)-4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-2H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 将三苯膦(27.5毫克，0.11毫摩尔)以一份加入0℃的4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-{1H-四唑-5-基}乙基)哌啶-1-甲酰胺(50毫克，0.1毫摩尔)和4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22毫克，0.1毫摩尔)在无水四氢呋喃(3.0毫升)中的搅拌溶液中，接着逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(10微升，0.105毫摩尔)。将所得混合物于0℃短暂搅拌，并接着允许温热至室温。16小时后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-1H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MStR＝1.44分钟，716.17(MH)+；和4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-2H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MStR＝1.45分钟，716.16(MH)+。
实施例81(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲酰胺 将4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-1H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10毫克，0.014毫摩尔)溶解在1∶1的三氟乙酸与二氯甲烷的混合物(1.0毫升)中，并于室温搅拌30分钟。在减压下移除溶剂，并将化合物在真空中干燥2小时，得到5.9毫克(68％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.20-1.48(m，4H)，1.50-1.79(m，5H)，2.24(dd，J＝12.5，8.6，1H)，2.50(s，3H)，2.57(dd，J＝11.6，11.3，1H)，3.18(bs，2H)，3.47(s，1H)，4.01-4.40(m，7H)，5.29(dd，J＝8.2，7.9，1H)，6.90-7.15(m，4H)，7.37(s，1H)，7.98(s，1H)，8.00(s，1H)。质谱值616.20(MH)+。
实施例82(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[2-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲酰胺 将4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲酰胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-2H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5毫克，0.008毫摩尔)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，1.0毫升)中，并于室温搅拌30分钟。在减压下移除溶剂，并将化合物在真空中干燥2小时，得到2.6毫克(53％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.27-1.77(m，9H)，2.27(bs，1H)，2.54(s，3H)，2.65(s，1H)，2.74-2.95(m，4H)，4.06-4.25(m，4H)，4.87(m，1H)，4.52-4.62(m，2H)，5.42(dd，J＝8.5，7.3，1H)，6.90-7.03(m，3H)，7.12(s，1H)，7.36(s，1H)，7.96(s，1H)。质谱值616.20(MH)+。
(±)-2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸
将2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(4.8克，20.6毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(11.2克，51.5毫摩尔)在1，4-二噁烷/水的混合物(3∶1，108毫升)中混合。将10N氢氧化钠(35毫升)加入该溶液中，并将混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂后，将粗混合物用水稀释并用二乙醚萃取(2X)。将水相通过加入浓氢氯酸小心酸化成约pH2.0并用醋酸乙酯萃取(3X)。将有机物合并在一起，用盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到15.6克(76％)。质谱值320.10(MH)+。
(±)-1-{2-(吡啶-2-基)肼基}-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯 将2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.1克，0.31毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(49微升，0.37毫摩尔)于0℃在无水四氢呋喃(4.0毫升)中混合。将三乙胺(0.13毫升，0.93毫摩尔)加入反应混合物中，将其短暂搅拌，然后加入2-肼吡啶二盐酸盐(58毫克，0.31毫摩尔)。允许反应混合物温热至室温过夜。将反应浓缩，再溶解在二氯甲烷中，用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析得到70.0毫克(55％)。质谱值411.07(MH)+。
(±)-1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-{2-(吡啶-2-基)肼基}-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(70毫克，0.17毫摩尔)、三苯膦(54毫克，0.2毫摩尔)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(25微升，0.19毫摩尔)于0℃在无水四氢呋喃(2.0毫升)中混合。将偶氮二羧酸二乙酯(33微升，0.2毫摩尔)加入反应混合物中，得到棕色溶液，将其于室温搅拌2小时。在真空中移除溶剂，并将粗混合物通过柱层析纯化，得到45.2毫克(71％)。质谱值393.04(MH)+。
(±)-1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺 将1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(43.2毫克，0.11毫摩尔)溶解在三氟醋酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，2毫升)中，并在氮气下搅拌1小时。在真空中移除溶剂，并将所得粗混合物通过强阳离子交换柱。在用数倍体积的甲醇清洗柱子后，用在甲醇中的2M氨清洗柱子，获得希望的胺。通过浓缩得到33毫克(93％)粗产物，使用未纯化的该产物。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ2.41(s，3H)，3.50-3.66(m，2H)，5.50(bs，2H)，6.63(dd，J＝6.6，6.2，1H)，6.95(s，1H)，7.11-7.20(s，1H)，7.38(s，1H)，7.71(d，J＝9.2，1H)，7.88(d，J＝7.0，1H)，7.91(s，1H)。质谱值293.02(MH)+。
实施例83(±)-N-(1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺(30毫克，0.1毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的搅拌溶液于0℃用羰基二咪唑(17.5毫克，1.1当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用8-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(26.0毫克，1.1当量)处理。接着将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到30毫克(53％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.25-1.60(m，5H)，2.50(s，3H)，2.67-2.81(m，2H)，3.60(s，1H)，3.62(s，1H)，3.12-4.18(m，4H)，4.25-4.45(m，1H)，5.80(dd，J＝8.1，8.1，1H)，6.08-7.04(m，4H)，7.10(s，1H)，7.35-7.44(s，1H)，7.49(s，1H)，7.70(m，1H)，7.96(s，1H)，8.41(d，J＝7.0，1H)。质谱值568.10(MH)+。
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(新戊基氨基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸苯甲酯 将2-(苯甲氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.2克，0.57毫摩尔)、羟基苯并三唑(84毫克，0.62毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.12克，0.62毫摩尔)和2，2-二甲基丙-1-胺(74微升，0.62毫摩尔)在醋酸乙酯(6.0毫升)中混合。将三乙胺(0.24毫升，1.7毫摩尔)加入该溶液中，并将反应混合物于40℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用醋酸乙酯稀释，用5％柠檬酸(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.21克(88％)。质谱值423.06(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯 将3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(新戊基氨基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸苯甲酯(0.17克，0.402毫摩尔)在氯仿(0.5毫升)中的溶液加入五氯化磷(0.17克，0.802毫摩尔)和喹啉(0.2毫升)在氯仿(1.0毫升)中的混合物中。于室温搅拌2小时后，在真空中移除溶剂。将粗混合物溶解在乙腈(2.0毫升)中并用叠氮化钠(78毫克，3.0当量)处理。将混合物于40℃搅拌过夜后，移除溶剂并将粗混合物溶解在二氯甲烷中，将其用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析得到73毫克(40％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.82(s，9H)，2.46(s，3H)，2.30-3.46(m，2H)，3.69(d，J＝14.3，1H)，3.93(d，J＝14.3，1H)，4.98-5.13(m，2H)，5.30(m，1H)，6.02(d，J＝8.9，1H)，6.86(s，1H)，7.25-7.35(m，5H)，7.94(s，1H)。质谱值448.19(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙胺 将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯(70.0毫克，0.156毫摩尔)在甲醇(2.0毫升)中的溶液用氮冲洗，并用钯(木炭上的10％，7.0毫克)处理。将烧瓶用氢冲洗并允许在氢气球下搅拌过夜。将反应用氮冲洗，经C盐过滤并浓缩。通过柱层析得到48.0毫克(定量)。质谱值314.17(MH)+。
实施例84(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙胺(20.0毫克，0.06毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的搅拌溶液于0℃用羰基二咪唑(11.0毫克，1.1当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(15.0毫克，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到22.0毫克(64％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.90(s，9H)，1.35-1.60(m，4H)，2.53(s，3H)，2.71-2.85(m，2H)，3.41-3.52(m，2H)，3.98-4.14(m，5H)，4.24(d，J＝14.3，1H)，4.34(m，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.94(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.06-7.17(m，3H)，7.45(s，1H)，7.88(s，1H)，7.98(s，1H)。质谱值571.28(MH)+。
2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯 将2-(苯甲氧基羰基)-3-羟基丙酸甲酯(129克，509毫摩尔)、无水二氯甲烷(2公升)和甲基磺酰氯(49.3毫升，636毫摩尔)加入以火焰干燥的三颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至-15℃→20℃经20分钟，同时以机械搅拌器搅拌。逐滴加入三乙胺(213毫升，1527毫摩尔)，确保反应混合物的内部温度不超过0℃(加入第1个当量的三乙胺是放热的)。加完三乙胺后，将混合物于0℃搅拌30分钟，接着移除冷却浴并将混合物于室温搅拌1.5小时。加入甲醇(21毫升)，以淬灭过量的甲基磺酰氯。将混合物用pH5的0.5％水性硫酸氢钠、接着用饱和碳酸氢钠/盐水(1∶2体积比)和盐水分批清洗。将二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥。过滤后，移除溶剂，并将残余物在硅胶上进行柱层析，使用1∶9的醋酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到非常粘的无色油的标题化合物，一经放置在室温、0℃和-15℃会再结晶(111克，92％产率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.39-7.35(m，5H)，5.76(s，1H)，5.60(s，1H)，5.10(s，2H)，3.71(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.7，153.5，136.3，133.3，128.8，128.3，128.1，127.8，65.9，52.3。
(Z)-3-(4-氨基-3，5--二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯 将4-碘-2，6-二甲基苯胺盐酸盐(55克，194毫摩尔)、2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯(59.2克，252毫摩尔)、四丁基氯化铵(59.2克，213毫摩尔)、醋酸钯(4.34克，19.4毫摩尔)和四氢呋喃(1.2升，用氮气流经30分钟脱气)装入2升圆底烧瓶中。将混合物搅拌，形成悬浮液，并用氮气流经30分钟脱气。接着加入三乙胺(110毫升，789毫摩尔)，并将所得混合物在回流下加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物经由C盐垫过滤并用四氢呋喃清洗两次(2×100毫升)。移除溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷中，将其用水(3X)和盐水(2X)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。使用1∶9的醋酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上通过柱层析得到黄褐色固体，将其用甲醇(210毫升)和水(100毫升)再结晶。过滤后，将固体用冰冷的1∶1的甲醇/水的混合物清洗，并接着在高真空下于室温过夜干燥，得到浅黄褐色固体的标题化合物(58.0克，65％产率)。NMR显示2.7∶1的Z与E异构物比率，未将它们分开。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，0.73H)，8.51(s，0.27H)，7.40-7.21(m，8H)，5.24(s，2H)，5.13(s，1.46H)，5.00(s，0.54H)，3.68(s，2.2H)，3.61(s，0.8H)，2.05(s，6H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.0，154.7，146.9，137.2，135.8，130.9，128.3，127.7，127.3，120.3，120.0，119.4，65.3，51.7，17.8。
(R)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙酸甲酯
将(Z)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯(84.5克，239毫摩尔)称重装入以火焰干燥的2升帕尔摇动器中，接着加入二氯甲烷(300毫升)和甲醇(300毫升)。将瓶涡动，形成浅棕色悬浮液，并将该悬浮液用氮气流经30分钟脱气。接着加入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基膦基)苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)([(2R，5R)-Et-DuPhosRh]BF4)(2.11克，3.20毫摩尔)，将瓶放在帕尔氢化器上。在用氢(60psi)和在真空下冲洗5个循环后，将最终的氢压力设定在65psi并将悬浮液于室温搅动16小时(3小时后，悬浮液变成澄清溶液)，并完成反应。移除溶剂，并将残余物在硅胶上进行快速层析，使用醋酸乙酯/二氯甲烷(1∶9)作为洗脱液，得到非常浅的黄褐色固体的标题化合物(82.9克，98％产率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.28(m，5H)，6.68(s，2H)，5.00(s，2H)，4.41(s，2H)，4.15-4.10(m，1H)，3.62(s，3H)，2.82(dd，J＝13.7，5.2Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.4，9.8Hz，1H)，2.04(s，6H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ172.5，155.9，142.6，136.9，128.3，128.2，127.7，127.5，124.0，120.4，65.3，56.1，51.7，35.9，17.7。
(R)-2-(苯甲氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 将(R)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙酸甲酯(50.0克，140毫摩尔)称重装入以火焰干燥的5升三颈圆底烧瓶中，接着加入另外的甲苯(2.40升)和冰醋酸(120毫升，2.1摩尔)。将混合物于室温以机械方式搅拌10分钟，形成澄清溶液，并加入醋酸钾(103克，1.05摩尔)。将亚硝酸异戊酯(20.7毫升，154毫摩尔)于室温逐滴加入该白色悬浮液中，并将所得混合物于室温搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠(1升)，接着小心加入固体碳酸氢钠以中和醋酸。将混合物用二氯甲烷(2升)和盐水(1.5升)的混合物萃取。分开后，将水层用二氯甲烷(500毫升)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤。移除溶剂，得到黄褐色固体，将其用己烷(2.0升)和甲苯(150毫升)清洗。将固体用丙酮(260毫升)和己烷(700毫升)再结晶。将所得微雾状混合物缓慢冷却至室温，接着于0℃过1.5小时并于-15℃过1.5小时。将固体过滤并用冰冷的丙酮/己烷(1∶1，200毫升)清洗，在高真空下干燥过夜后，得到乳脂状晶体的标题化合物(39.1克，76％产率)，具有＞98％纯度(通过分析性HPLC测试20分钟所检查的)。测得ee是99.8％(条件Chiralpak AD柱，4.6×250毫米，10微米；A＝EtOH；B＝0.05％DEA/庚烷；85％B@1.0毫升/分钟经55分钟。R的保留时间是44.6分钟而S的保留时间是28.8分钟)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.29-7.27(m，3H)，7.24-7.22(m，2H)，7.03(s，1H)，4.97(s，2H)，4.32-4.27(m，1H)，3.63(s，3H)，3.10(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.4，10.7Hz，1H)，2.48(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ172.4，155.9，139.2，136.8，133.4，129.3，128.2，127.6，127.4，127.2，122.7，119.6，117.6，65.3，56.0，51.8，36.5，16.7。
(R)-2-(苯甲氧基羰基)-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸 将(R)-2-(苯甲氧基羰基)-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(0.66克，1.71毫摩尔)在1∶1的四氢呋喃/甲醇(60毫升)中的悬浮液于室温用氢氧化锂单水合物(189毫克，2.5当量)在水(10毫升)中的溶液处理。将溶液于室温搅拌1小时并将溶剂蒸发。将所得残余物用水(10毫升)稀释并用1N氢氯酸调整成约pH1.0。将所得白色悬浮液于4℃贮存过夜。通过过滤收集产物，用少量水清洗并在真空中干燥数小时，得到0.58克(96％)。质谱值354.30(MH)+。
(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧-1-(吡啶-2-基甲基氨基)丙-2-基氨基甲酸苯甲酯
将2-(苯甲氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.47克，1.32毫摩尔)、羟基苯并三唑(0.2克，1.46毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.28克，1.46毫摩尔)和2-吡啶甲基胺(0.56毫升，1.46毫摩尔)在醋酸乙酯(10.0毫升)中混合。将三乙胺(0.56毫升，4.0毫摩尔)加入该溶液中，并将反应混合物于40℃搅拌2小时。冷却至室温后，将残余物用醋酸乙酯稀释，用5％柠檬酸(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.42克(72％)。质谱值444.4(MH)+。
(R)-1-(H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯 将磷酰氯(78微升，0.85毫摩尔)和吡啶(0.25毫升，0.85毫摩尔)加入3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧-1-(吡啶-2-基甲基氨基)丙-2-基氨基甲酸苯甲酯(75毫克，0.17毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(1.5毫升)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热1小时，冷却至室温并浓缩。将所得残余物分溶在醋酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间。将有机层分开，用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到22毫克(30％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ2.42(s，3H)，3.44(s，1H)，3.46(s，1H)，4.82-5.08(m，2H)，5.46(m，1H)，6.50(m，1H)，7.99(d，J＝6.2，1H)。质谱值426.20(MH)+。
(R)-1-(H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺 将1-(H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)溶解在二氯甲烷(1.0毫升)中并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(67微升，4.0当量)，并允许反应混合物温热至室温。
搅拌1小时后，将三乙胺(57微升，3.0毫摩尔)加入反应混合物中并继续搅拌30分钟。将反应用二氯甲烷稀释，用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到26.0毫克(66％)，使用未纯化的该产物。质谱值292.3(MH)+。
实施例85(R)-N-(1-(H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺(38.0毫克，0.12毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的搅拌溶液于0℃用羰基二咪唑(21.0毫克，1.1当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(29.8毫克，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到29.4毫克(45％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.35-1.60(m，4H)，2.50(s，3H)，2.72-2.86(m，2H)，3.44-3.56(m，2H)，4.10(s，2H)，4.17(dd，J＝15.0，13.1，1H)，4.30-4.42(m，1H)，5.72(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.01(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.42(s，1H)，7.50(d，J＝9.5，1H)，7.96(s，1H)，8.13(d，J＝7.3，1H)。质谱值549.68(MH)+。
(±)-1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯及(±)-1-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(73毫克，0.16毫摩尔)溶解在二氯甲烷中并冷却至-78℃。将N-溴琥珀酰亚胺(24.8毫克，0.14毫摩尔)加入该溶液中，并允许混合物于-78℃搅拌30分钟。温热至室温后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到19毫克(22％)单溴化产物和25毫克(26％)双溴化产物。1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ-0.10(s，9H)，0.86-0.95(m，2H)，1.33(s，9H)，2.51(s，3H)，3.26(m，2H)，4.79-4.93(m，1H)，5.67(s，2H)，6.80(m，2H)，7.18(s，1H)，7.94(s，1H)。质谱值551.99(MH)+。1-(4，5-二溴基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.00(s，9H)，0.90(m，2H)，1.33(s，9H)，2.50(s，3H)，3.06-3.27(m，2H)，3.59(m，2H)，4.86(m，1H)，5.89(m，1H)，5.66(s，2H)，6.73(s，1H)，7.14(s，1H)，7.92(s，1H)。质谱值630.59(MH)+。
实施例86(±)-N-(1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(19.0毫克，0.035毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，并用氢氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)(1.0毫升)处理。将混合物在氮气下搅拌3天。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其过滤。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中，冷却至0℃，并用羰基二咪唑(6.2毫克，0.038毫摩尔，1.1当量)和N’，N-二异丙基乙胺(25.0微升，4.0当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(10.1毫克，0.038，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到7.3毫克(36％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.71(m，4H)，2.55(s，3H)，2.74-2.93(m，2H)，3.16-3.25(m，2H)，4.03-4.20(m，4H)，4.78(m，1H)，5.12-5.19(m，1H)，6.63(d，J＝7.9，1H)，6.94(d，J＝7.9，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.04(s，1H)，7.12(s，1H)，7.12(d，J＝7.3，1H)，7.16(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.40(s，1H)，7.99(s，1H)。质谱值577.67(MH)+。
以同样方式制备实施例87(±)-N-(1-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.29-1.70(m，4H)，2.55(s，3H)，2.73-2.93(m，3H)，4.02-4.21(m，4H)，4.88(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，6.79(d，J＝7.9，1H)，6.97(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.01(s，1H)，7.12(d，J＝7.3，1H)，7.16(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.42(s，1H)，8.00(s，1H)。质谱值657.68(MH)+。
(±)-1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(72.0毫克，0.12毫摩尔)溶解在二氯甲烷(3.0毫升)中并冷却至-78℃。将N-溴琥珀酰亚胺(18.3毫克，0.1毫摩尔)加入该溶液中，并允许混合物于-78℃搅拌30分钟。温热至室温后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到30毫克(40％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ-0.06(s，9H)，0，89(m，2H)，1.33(s，9H)，2.44(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.57-3.66(m，2H)，4.80-5.09(m，2H)，6.26(m，2H)，6.47-6.66(m，2H)，7.12(s，1H)，7.20(s，1H)，7.91(s，1H)。质谱值678.3(MH)+。
实施例88(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(16.0毫克，0.024毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，并用氢氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)处理。将混合物在氮气下搅拌3天。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其过滤。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中，冷却至0℃，并用羰基二咪唑(4.0毫克，0.025毫摩尔，1.1当量)和N’，N-二异丙基乙胺(16.7微升，3当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(5.8毫克，0.025毫摩尔，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到7.5毫克(52％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.40-1.58(m，4H)，2.42(s，3H)，2.61-2.72(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.92-4.06(m，2H)，4.15(s，2H)，4.25-4.38(m，1H)，4.10-5.24(m，2H)，5.42(m，1H)，6.32(s，1H)，6.33(s，1H)，6.61-6.78(m，3H)，6.82(s，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.86(s，1H)。质谱值705.2(MH)+。
(±)-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.14克，0.32毫摩尔)和丙酮酸醛(40.0微升，0.64毫摩尔，2.0当量)在二噁烷/水之混合物(6∶1，4毫升)中混合。将在水中的28％氨(37.0微升，0.97毫摩尔)加入其中，并允许反应于80℃搅拌16小时。冷却至室温后，移除溶剂，并将粗混合物溶解在二氯甲烷中，将其用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析得到65.0毫克(42％)。质谱值486.30(MH)+。
(±)-1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(38.4毫克，0.079毫摩尔)、3-氟苯甲基溴(10.8微升，0.083毫摩尔，1.05当量)和碳酸钾(22.0毫克，0.16毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂，并将残余物通过柱层析纯化，得到31.0毫克(64％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ-0.02(s，9H)，0.87-0.98(m，2H)，1.31(s，9H)，2.23(s，3H)，2.47(s，3H)，3.08-3.18(m，2H)，3.56-3.71(m，2H)，4.89-5.13(m，3H)，5.72(s，1H)，6.83-7.14(m，2H)，7.21(s，1H)，8.20(s，1H)。质谱值594.47(MH)+。
实施例89(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(20.0毫克，0.034毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，并用氢氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)处理。将混合物在氮气下搅拌3天。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其过滤。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中，冷却至0℃，并用羰基二咪唑(6.0毫克，0.037毫摩尔，1.1当量)和N’，N-二异丙基乙胺(24.3微升，3当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(8.5毫克，0.037毫摩尔，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到16.1毫克(74％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.68(m，4H)，2.27(s，3H)，2.46(s，3H)，2.77(m，2H)，3.20(m，2H)，4.01-4.16(m，2H)，4.20(s，2H)，4.32-4.43(m，1H)，5.13-5.22(m，2H)，6.60-6.67(m，2H)，6.70(s，1H)，6.76-6.86(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)，6.96(dd，J＝8.3，6.7，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.16(dd，J＝7.9，7.6，1H)，7.25(s，1H)，7.92(s，1H)。质谱值621.4(MH)+。
实施例90(±)-N-(1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25.2毫克，0.052毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，并用氢氯酸(在二噁烷中的4N，1.5毫升)处理。将混合物在氮气下搅拌3天。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其过滤。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中，冷却至0℃，并用羰基二咪唑(10.0毫克，0.055毫摩尔，1.1当量)和二异丙基乙胺(36.2微升，4.0当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(13.0毫克，0.055，1.1当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到10.1毫克(38％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.39-1.66(m，4H)，2.20(s，3H)，2.55(s，3H)，2.73-2.95(m，2H)，3.14-3.22(m，1H)，4.01-4.20(m，4H)，4.32-4.43(m，1H)，5.13-5.19(m，1H)，6.65(s，1H)，6.79(d，J＝7.6，1H)，6.97(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.02(s，1H)，7.12(d，J＝7.3，1H)，7.17(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.40(s，1H)，7.99(s，1H)。质谱值513.3(MH)+。
2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)醋酸 将二羟醋酸单水合物(4.00克，43.45毫摩尔)悬浮在亚磷酸二乙酯(5.59毫升，1.0当量)中并温热至60℃达5小时。将反应冷却，用二氯甲烷(40毫升)稀释，并用吡啶(3.51毫升，1.0当量)和乙酰氯(3.09毫升，1.0当量)处理。注意大量的放热。将反应于室温搅拌2小时。将反应用1M氢氯酸(2×20毫升)并接着用饱和碳酸氢钠清洗。将有机物经硫酸镁干燥并浓缩，得到＜2克的油。将水清洗液合并，并用二氯甲烷萃取(4X)。将有机物经硫酸镁干燥并浓缩，得到5.85克(53％)油，一经放置会凝固。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(t，J＝7.0，6H)，2.21(s，3H)，4.28(m，4H)，5.54(d，J＝17.7，1H)，8.90(bs，1H)。质谱值255.10(MH)+。
2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)醋酸甲酯 将N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(6.37克，43.3毫摩尔)以涡动方式少量加入0℃的5M氢氧化钠(50毫升)和二乙醚(100毫升)的混合物中。加完后，允许混合物于0℃以偶尔涡动方式放置15分钟。将醚化物层分批转移至2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)醋酸(5.50克，21.6毫摩尔)在醚(约50毫升)中的悬浮液中，直至固体完全溶解并维持黄色。允许反应于0℃放置15分钟，然后使氮气吹泡流经溶液，移除未反应的重氮甲烷。将反应浓缩，得到5.90克(定量)微黄色油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(td，J＝7.0，2.4，6H)，2.21(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(m，4H)，5.43(d，J＝16.8，1H)。质谱值269.17(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(48毫克，0.101毫摩尔)、3-(氯甲基)吡啶(18.3毫克，0.11毫摩尔，1.05当量)和碳酸铯(99.0毫克，0.303毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.5毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂并将残余物通过柱层析纯化，得到51.0毫克(92％)。质谱值563.3(MH)+。
实施例91(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(51.0毫克，0.091毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，并用氢氯酸(在二噁烷中的4N，1.5毫升)处理。将混合物在氮气下搅拌3天。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其过滤。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中，冷却至0℃，并用羰基二咪唑(17.2毫克，0.106毫摩尔，1.05当量)和N’，N-二异丙基乙胺(53.0微升，3当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(28.3毫克，0.106毫摩尔，1.05当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到23.2毫克(43％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.67(m，4H)，2.45(s，3H)，2.68-2.72(m，2H)，3.71-3.79(m，3H)，4.01-4.15(m，2H)，4.20(s，2H)，4.31-4.43(m，1H)，5.16-5.35(m，3H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.84(s，1H)，6.93-7.21(m，8H)，7.26(s，1H)，7.92(s，1H)，8.27(s，1H)，8.32(s，1H)。质谱值590.3(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(35.0毫克，0.074毫摩尔)、2-(氯甲基)吡啶(13.3毫克，0.082毫摩尔，1.05当量)和碳酸铯(72.3毫克，0.22毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.5毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂并将残余物通过柱层析纯化，得到35.2毫克(77％)。质谱值563.3(MH)+。
实施例92(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(35.2毫克，0.063毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，并用氢氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)处理。将混合物在氮气下搅拌3天。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其过滤。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中，冷却至0℃，并用羰基二咪唑(11.0毫克，0.066毫摩尔，1.05当量)和二异丙基乙胺(44.0微升，4.0当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(17.6毫克，0.066毫摩尔，1.05当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到4.6毫克(12％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.48-1.65(m，4H)，2.03(s，1H)，2.45(s，3H)，2.69-2.82(m，2H)，3.99-4.16(m，2H)，4.19(s，2H)，5.24(d，J＝16.5，1H)，6.67(d，J＝7.6，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.89(s，1H)，6.97(dd，J＝8.2，7.6，1H)，7.10-7.23(m，5H)，7.30(s，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.94(s，1H)。质谱值590.3(MH)+。
(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇 将2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸(0.52克，3.04毫摩尔)和硼烷-四氢呋喃复合物(6.08毫升，6.08毫摩尔)于0℃在四氢呋喃(10.0毫升)中混合。15分钟后，移除冰浴并将混合物于室温搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，并用甲醇处理，直至观察到没有气泡。移除溶剂，并将粗混合物溶解在醋酸乙酯中，将其用水(2X)和盐水(2X)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.25克(53％)，使用未纯化的该产物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.53(s，3H)，4.7(s，2H)，7.06(s，1H)，7.15(s，1H)。质谱值158.0(MH)+。
2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶 将(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(0.212克，1.35毫摩尔)和亚硫酰氯(0.12毫升，1.62毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中混合并于室温搅拌4小时。移除溶剂，并将产物在真空下干燥数小时，得到0.24克的澄清油(定量)，使用未纯化的该产物。质谱值176.0(MH)+。
(±)-1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.1克，0.212毫摩尔)、2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(39.0毫克，0.222毫摩尔，1.05当量)和碳酸铯(0.21克，0.64毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2.0毫升)中混合。于室温搅拌16小时后，移除溶剂并将残余物通过柱层析纯化，得到0.1克(77％)。质谱值611.21(MH)+。
实施例93(±)-N-(1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.16毫摩尔)溶解在最少量的醋酸乙酯中，并用氢氯酸(在二噁烷中的4N，2.0毫升)处理。将混合物在氮气下搅拌过夜。移除溶剂后，将粗混合物用二乙醚处理，得到沉淀物，将其过滤。将所得固体溶解在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中，冷却至0℃，并用羰基二咪唑(27.0毫克，0.165毫摩尔，1.05当量)和N’，N-二异丙基乙胺(66.0微升，3.0当量)处理。将反应于0℃搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(44.0毫克，0.165毫摩尔，1.05当量)处理。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱层析纯化，得到67.1毫克(65％，2个步骤)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.43-1.62(m，4H)，2.27(s，3H)，2.46(s，3H)，2.65-2.77(m，3H)，3.22-3.30(m，1H)，3.95-4.07(m，2H)，4.19(s，2H)，4.30-4.38(m，1H)，5.14-5.37(m，3H)，6.61(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.88(s，1H)，6.96(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.10(s，1H)，7.13(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.28(s，1H)。质谱值638.1(MH)+。
实施例94(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 将在甲醇(1.0毫升)中的N-(1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺(15.0毫克，0.024毫摩尔)用氮冲洗，并用钯(木炭上的10％，1.5毫克)处理。将烧瓶用氢冲洗，并允许在氢气下搅拌过夜。24小时后。用另外的钯(木炭上的10％，1.5毫克)装入反应中。将烧瓶用氢冲洗，并允许在氢气下搅拌过夜。将反应用氮冲洗，经由C盐过滤并在真空中浓缩。通过柱层析得到2.4克(17％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.49-1.63(m，4H)，2.32(s，3H)，2.43(s，3H)，2.69-2.78(m，2H)，3.98-4.12(m，2H)，5.11-5.24(m，3H)，5.39(d，J＝17.1，1H)，6.55(d，J＝4.9，1H)，6.72(s，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.85(s，1H)，6.97(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.06(s，1H)，7.10-7.76(m，6H)，8.03(d，J＝5.2，1H)。质谱值604.96(MH)+。
1-甲基-2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯
将1M三氟化硼醚化物(0.2毫升)于室温加入4-甲氧基-3-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧丁酸(0.9764克，3.54毫摩尔)和2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(3.78毫升，21.22毫摩尔)在四氢呋喃(25毫升)中的溶液中。观察到热的产生，并将反应搅拌3.5小时，然后将其通过硅胶垫。将滤出液蒸发得到白色固体。加入二氯甲烷(20毫升)，并通过过滤移除所得白色固体。将滤出液浓缩，并使用0％至50％醋酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶层析获得最终产物(0.605克，52％)。HPLC tR＝1.51分钟，MS(ESI)[M+H]+＝332.77。
1-甲基-2-((7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯 将三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.3859毫升，2.19毫摩尔)于室温在氮气下加入1-甲基-2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯(0.6053克，1.82毫摩尔)和N-环己基-N-甲基环己胺(0.4686毫升，2.19毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中。将反应搅拌过夜并在真空中移除溶剂。将粗产物溶解在醋酸乙酯(10毫升)中并用水清洗(3×5毫升)。将醋酸乙酯层干燥，过滤并浓缩。使用0％至20％醋酸乙酯/己烷洗脱通过快速层析获得最终产物(0.5873克，70％)。HPLC tR＝1.89分钟，MS(ESI)[M+H]+＝462.94。
3-(羟甲基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯
将1-甲基-2-((7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯(0.5873克，1.27毫摩尔)溶解在四氢呋喃(4毫升)和水(1毫升)中。加入氢氧化锂(0.1750克，5.08毫摩尔)，并将反应于室温搅拌过夜。将四氢呋喃蒸发并加入1N HCl(2毫升)。将酸用醋酸乙酯萃取(3×10毫升)，并将醋酸乙酯层干燥，过滤并浓缩，得到对应的酸(0.5214克，92％)。
将氯甲酸异丁酯(0.1810毫升，1.40毫摩尔)加入于0℃在氮气下的上述酸(0.5214克，1.16毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)和三乙胺(0.1942毫升，1.40毫摩尔)中的溶液中。1小时后，允许反应温热至室温并搅拌4小时。将硼氢化钠溶液(在5毫升水中的14毫摩尔)缓慢加入室温的反应混合物中并继续搅拌2小时。在真空中浓缩后，将残余物溶解在醋酸乙酯(35毫升)中并用水清洗(3×10毫升)。将醋酸乙酯层干燥，过滤并浓缩。使用0％至50％醋酸乙酯/己烷洗脱通过快速层析获得最终产物(95％)。HPLC tR＝1.89分钟，MS(ESI)[M+H]+＝434.93。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.23(1H，s)，6.89(1H，s)，5.66(2H，s)，3.59(2H，t，J＝8.0Hz)，3.52(1H，m)，2.69(1H，m)，2.58(1H，m)，2.57(1H，m)，2.56(3H，s)，2.33-2.23(3H，m)，1.39(9H，s)，0.90(2H，t，J＝8.0Hz)，0.07(9H，s)。
3-甲酰基-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯 将狄斯-马丁试剂(0.6449克，1.52毫摩尔)于室温加入3-(羟甲基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.5500克，1.27毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中。将反应搅拌过夜，然后用1N氢氧化钠(10毫升)和水(2×10毫升)清洗。将有机层干燥，过滤并浓缩。使用0％至50％醋酸乙酯/己烷通过快速层析获得最终产物(0.2773克，51％)。HPLC tR＝2.02分钟，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(1H，s)，7.94(1H，s)，7.19(1H，s)，6.82(1H，s)，5.64(2H，s)，3.57(2H，t，J＝8.40Hz)，3.02(2H，m)，2.58(1H，m)，2.54(3H，s)，2.49(1H，m)，2.30(1H，m)，1.33(9H，s)，0.87(2H，t，J＝8.40Hz)，-0.01(9H，s)。
3-(1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯 将3-甲酰基-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.64毫摩尔)、乙二醛(1.3毫摩尔)和氢氧化铵(1.3毫摩尔)在二噁烷(10毫升)中的溶液于70℃加热4小时。将粗产物用醋酸乙酯萃取(3×20毫升)。将醋酸乙酯部分合并，干燥并过滤。使用0％至100％醋酸乙酯/己烷通过快速层析得到希望产物(65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.15(1H，s)，6.89(2H，s)，6.79(1H，s)，5.66(2H，s)，3.60(2H，t，J＝8.40Hz)，3.55(1H，m)，3.16(1H，dd)，2.97(1H，dd)，2.70(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.52(3H，s)，1.34(9H，s)，0.91(2H，t，J＝8.40Hz)，0.05(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝471。
3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯
将3-(1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.16毫摩尔)、4-叔丁基苯甲基溴(1.0当量)和碳酸钾(1.0当量)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将混合物用醋酸乙酯(20毫升)稀释并用水清洗(3×5毫升)。将醋酸乙酯层干燥，过滤并在真空中浓缩。使用0％至50％醋酸乙酯/己烷通过快速层析获得产物(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.23(2H，m)，7.03(2H，m)，6.82(2H，m)，6.63(1H，s)，6.49(1H，s)，5.68(2H，s)，4.82(2H，d，J＝4.0Hz)，3.60(2H，t，8.0Hz)，3.41(1H，m)，2.86(2H，d，J＝8.0Hz)，2.79(1H，dd，J1＝8.0Hz，J2＝16Hz)，2.61(1H，dd，J1＝8.0Hz，J2＝16Hz)，2.49(3H，s)，1.31(9H，s)，1.25(9H，s)，0.91(2H，t，J＝8.0Hz)，-0.06(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝671。
实施例953-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 将3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.10毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)和三氟醋酸(1毫升)中的溶液于室温搅拌过夜。在真空中移除溶剂。将粗羧酸立即与3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮偶联，如上文实施例89所述(51％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31-6.61(13H，m)，4.90(2H，m)，4.64(1H，m)，4.50(1H，m)，4.22-3.89(3H，m)，3.65(1H，m)，3.26(1H，m)，2.98(3H，m)，2.70-2.30(6H，m)，1.74-1.32(3H，m)，1.23(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝644.36。
以同样方式制备实施例963-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 产率71％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31-6.61(12H，m)，4.90(2H，m)，4.64(1H，m)；4.50(1H，m)；4.22-3.89(3H，m)，3.65(1H，m)，3.26(1H，m)，2.98(3H，m)，2.70-2.30(6H，m)，1.74-1.32(3H，m)，1.23(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝662.34。
实施例973-(1-(4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 产率81％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(1H，m)，7.93(1H，s)，7.38-6.90(6H，m)，6.67-6490(5H，m)，5.27(1H，m)，4.82(1H，m)，4.66-4.52(2H，m)，4.27-3.99(3H，m)；3.61-2.51(7H，m)，2.26(3H，s)，1.78-1.23(4H，m)。MS(ESI)[M+H]+＝589.16。
N-(2-氨基苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁酰胺 将(±)-2-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(98.9毫克，0.21毫摩尔)、苯-1，2-二胺(46.7毫克，0.43毫摩尔)和三乙胺(0.1毫升，0.72毫摩尔)在1∶1的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液于室温搅拌4小时。在真空中移除溶剂，并将残余物使用20克SCX筒纯化。将筒用甲醇和二氯甲烷清洗，并将产物使用在甲醇中的2M氨洗脱(68％)。
实施例983-(1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 将N-(2-氨基苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁酰胺在1，2-二氯乙烷(8毫升)和醋酸(1毫升)中的溶液在氮气下于65℃加热5小时。将溶剂蒸发并将残余物溶解在醋酸乙酯(20毫升)中。将醋酸乙酯层用1M氢氧化钠(5毫升)和水(2×5毫升)清洗，干燥，过滤并浓缩。使用0％至10％在甲醇/二氯甲烷中的2M氨通过快速层析获得最终产物。MS(ESI)[M+H]+＝550。
N-(2-(乙氨基)苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁酰胺 将N-(2-氨基苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁酰胺(0.24毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液于室温用乙醛(1毫升)处理。将混合物于室温搅拌2小时，然后在真空中移除溶剂。将残余物溶解在甲醇(5毫升)中，并接着加入硼氢化钠(0.48毫摩尔)。30分钟后，在真空中移除甲醇，并将残余物溶解在二氯甲烷(15毫升)中。经由C盐垫过滤并浓缩滤出液，获得最终产物(95％)。MS(ESI)[M+H]+＝594。
实施例993-(1-(3-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 如上文实施例93所述制得的。HPLC tR＝1.18分钟，MS(ESI)[M+H]+＝576.16。
(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯
将N，N，N’，N’-四甲基胍(3.29毫升，1.7当量)加入室温的2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(4.46克，15.4毫摩尔)和2-(二甲基膦酰基)甘氨酸N-(叔丁氧基羰基)甲酯(4.80克，1.0当量)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液中。允许反应于室温搅拌3天。将反应用醋酸乙酯和水稀释，并接着倒入二乙醚中。将有机相用水(2X)并接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析(30％醋酸乙酯/己烷→40％醋酸乙酯/己烷)得到5.90克(83％)泡沫。质谱值462.40(MH)+。
3-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羟基丙酸甲酯 将三氟醋酸(1毫升)加入0℃的(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.43毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中。移除冰浴。30分钟后，将反应倒入装有醋酸乙酯和水的分液漏斗中，用固体碳酸氢钠中和并将层分开。将有机相用饱和碳酸氢钠并接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。将黄色残余物用氰基硼氢化钠(200毫克，7.4当量)和四氢呋喃(2毫升)处理。将反应于室温搅拌过夜，用醋酸乙酯稀释，用水(2X)并接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上通过柱层析(25％醋酸乙酯/己烷)得到20.4毫克(13％)践黄色油。质谱值365.40(MH)+。
4-硝苯基碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 将氯甲酸4-硝苯酯(55毫克，5当量)加入3-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羟基丙酸甲酯(20毫克，55微摩尔)在吡啶(1毫升)中的溶液中。将反应于室温搅拌过夜。将反应用另外部分的氯甲酸4-硝苯酯(30毫克，2.7当量)处理，并于室温搅拌8小时。将反应倒入二乙醚中，用1M硫酸氢钾、饱和碳酸氢盐和1M氢氧化钠清洗，直至移除大部分对-硝基酚。接着将溶液用盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到50毫克(定量)淡黄色固体，立即用于下一个反应。质谱值530.30(MH)+。
4-(1，2-二氢-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 将4-硝苯基碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(27毫克，51微摩尔)和3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(34毫克，2.8当量)装入烧瓶中。将固体溶解在二甲基甲酰胺(1毫升)中，并用二异丙基乙胺(0.1毫升，11当量)处理。将反应于室温搅拌2天。将反应浓缩，溶解在醋酸乙酯中，用20％氢氧化钾(3X)并接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析(100％醋酸乙酯)移除基线材料，得到50毫克(定量)。质谱值622.50(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯 将3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(682毫克，2.58毫摩尔)以一份加入4-硝苯基碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(0.859毫摩尔)溶液中，接着于室温逐滴加入二异丙基乙胺(0.37毫升，2.15毫摩尔)。将所得黄色悬浮液于室温搅拌过夜。将混合物用醋酸乙酯萃取(2×2毫升)，并将有机相用盐水清洗并经硫酸钠干燥。将粗产物使用制备性HPLC纯化，得到(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(157毫克，30％)。质谱值619.24(MH)+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.0(s，1H)，7.53(br s，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，5.7(s，2H)，5.23(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，4.28(br s，2H)，3.74(s，3H)，3.61(m，2H)，3.13(m，3H)，2.93(m，2H)，2.59(s，3H)，1.94(m，2H)，0.92(m，2H)，-0.064(s，9H)。
(R)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰氧基)丙酸
将水性氢氧化锂(1M，130毫升，0.13毫摩尔)逐滴加入0℃的(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(40毫克，0.0646毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的搅拌溶液中，并将混合物搅拌2小时。将反应用1N氢氯酸淬灭，倒入醋酸乙酯(30毫升)中，用盐水(10毫升)清洗，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到黄褐色泡沫状固体(32毫克，82％)，使用未进一步纯化的该产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.32(m，3H)，7.29-7.13(m，2H)，7.05(s，1H)，5.71(s，2H)，5.29(dd，J＝9.0，3.8Hz，1H)，4.28(br，2H)，3.34(br，2H)，3.34(dd，J＝14.1，3.9Hz，2H)，3.21(dd，J＝14.4，9.2Hz，2H)，3.13-2.75(m，4H)，2.60(s，3H)，1.95-1.72(m，4H)，0.95-1.85(m，2H)，0.051(s，9H)。质谱值605.34(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 将(R)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰氧基)丙酸(28.5毫克，0.0471毫摩尔)在无水二甘醇二甲醚(2.5毫升)中的搅拌溶液于室温用2-氨基-2-(羟基亚氨基)醋酸乙酯(6.54毫克，0.0495毫摩尔)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]3-乙基碳二亚胺盐酸盐(.49毫克，0.0495毫摩尔)处理。将混合物于室温搅拌过夜并接着于110℃搅拌过夜。冷却至室温并在真空中移除溶剂之后，将粗化合物使用制备性HPLC纯化，得到黄褐色胶(11.2毫克，34％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.0(s，1H)，7.58(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(m，1H)，7.30(s，1H)，7.24-7.20(m，2H)，6.93(s，1H)，6.17-6.15(m，1H)，5.71(s，2H)，4.50-4.48(m，2H)，4.29-4.20(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.20-2.81(m，4H)，2.59(s，3H)，2.03-1.72(m，4H)，1.44-1.38(m，3H)，0.95-0.86(m，2H)，-0.045(s，9H)。质谱值701.22(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 将固体硼氢化锂(1.5毫克，0.0689毫摩尔)加入室温的(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯(2.3毫克，0.00328毫摩尔)在乙醇(2毫升)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌3小时，并接着用饱和氯化铵淬灭并用二氯甲烷(15毫升)萃取。将有机层用盐水(5毫升)清洗，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到预期产物(2.02毫克，94％)。质谱值661.45(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
将(R)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰氧基)丙酸(22.4毫克，0.0370毫摩尔)在无水二甘醇二甲醚(2毫升)中的搅拌溶液于室温用4-氟苯甲胺肟(5.3毫克，0.0389毫摩尔)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.5毫克，0.0389毫摩尔)处理。将混合物搅拌过夜。接着将搅拌的混合物加热至110℃过夜。冷却至室温后，在真空中移除溶剂并将粗产物使用制备性HPLC纯化，得到黄褐色胶(16.2毫克，61％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.8.06(bs，2H)，7.88(s，1H)，7.69-7.46(m，2H)，7.40(s，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.18-7.07(m，2H)，7.07(s，1H)，6.19-6.15(m，1H)，5.79(s，2H)，4.40-4.20(m，2H)，3.55-3.40(m，4H)，3.20-2.83(m，4H)，2.70(s，3H)，2.72-2.35(m，2H)，2.08-1.9(m，2H)，0.90-0.77(m，2H)，-0.11(s，9H)。质谱值723.3(MH)+。
以同样方式制备以下的中间物(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯 产率58％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(d，J＝3.2Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.10-6.96(m，2H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.16(交叠dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.50-4.20(m，5H)，3.65-3.55(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.20-2.81(m，4H)，2.59(s，3H)，2.03-1.72(m，4H)，0.90-0.82(m，2H)，-0.112(s，9H)。质谱值709.34(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯 产率43％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(s，1H)，9.42(s，1H)，9.02(s，1H)，8.85-8.70(m，2H)，7.93(s，1H)，7.88-7.70(m，2H)，7.65-7.50(m，2H)，7.40(s，1H)，7.09(s，1H)，6.22-6.15(m，1H)，5.81(s，2H)，4.40-4.22(m，2H)，3.56-3.42(m，4H)，3.17-2.85(m，4H)，2.72(s，3H)，2.05-1.75(m，4H)，0.88-0.76(m，2H)，-0.12(s，9H)。质谱值706.33(MH)+。
实施例100(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 将(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯(16.2毫克，0.0224毫摩尔)在1∶1的三氟醋酸/二氯甲烷(1毫升)中的搅拌溶液于室温搅拌2小时。在真空中移除溶剂，接着使用制备性HPLC纯化，得到黄褐色胶(8.6毫克，65％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，8.12-8.01(m，2H)，7.80(s，1H)，7.76-7.45(m，5H)，7.35-7.45(m，2H)，7.30(s，1H)，7.20-7.07(m，2H)，6.28-6.15(m，1H)，4.42-4.25(m，2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.31-2.85(m，4H)，2.60(s，3H)，2.09-1.88(m，2H)，1.70-1.53(m，2H)。质谱值593.28(MH)+。
以同样方式制备以下的实施例实施例101(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯 产率56％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.97(bs，2H)，8.61(bs，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.35-7.15(m，2H)，7.20(s，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.80-6.73(m，1H)，6.32-6.12(m，1H)，4.42-4.17(m，5H)，3.57-3.40(m，2H)，3.15-2.85(m，2H)，2.60(s，3H)，1.95-1.68(m，2H)。质谱值579.13(MH)+。
实施例102(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯
产率56％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.45(s，1H)，9.27(s，1H)，8.96(d，J＝9.6Hz，1H)，8.81(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.87(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，7.72-7.42(m，5H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.20(m，1H)，4.42-4.1 8(m，2H)，3.53-3.42(m，2H)，3.15-2.82(m，3H)，2.58(s，3H)，2.08-1.90(m，2H)，1.85-1.35(m，2H)。质谱值576.29(MH)+。
实施例103(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 产率100％。1H-NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72-7.59(m，2H)，7.54-7.38(m，4H)，6.27-6.13(m，1H)，4.56-4.45(m，2H)，4.26(q，J＝12.4Hz，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.20-2.83(m，3H)，2.74(s，1H)，2.68-2.54(m，3H)，2.03-1.88(m，2H)，1.7 5-1.52(m，2H)，1.44(t，J＝11.6Hz)。质谱值571.19(MH)+。
CGRP结合测定法组织培养将SK-N-MC细胞在由含Earle氏盐和L-谷氨酰胺(Gibco)的MEM并补充以10％胎牛血清(Gibco)所组成的培养基中在37℃及5％CO2中培养至单层。
细胞团将细胞以磷酸盐缓冲盐水(155mM NaCl，33mM Na2HPO4，1.1mMKH2PO4，pH7.4)漂洗两次，并在由10mM Tris(pH7.4)和5mM EDTA所组成的低渗溶胞缓冲液中在4℃保温5-10分钟。将细胞自平板转移至聚丙烯管(16×100毫米)中，并使用polytron均化。将匀浆液以32,000xg离心30分钟。将细胞团悬浮在含0.1％哺乳类蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma)的冷低渗溶胞缓冲液中，并测定蛋白质浓度。接着将SK-N-MC匀浆液分成等份，并贮存在-80℃，直到需要。
放射性配体结合测定法溶解本发明的化合物，并使用100％DMSO进行连续稀释。将来自化合物连续稀释液的等份量进一步以测定缓冲液(50mM Tris-Cl pH7.5，5mMMgCl2，0.005％Triton X-100)稀释25倍，并转移(50微升体积)至96孔测定板中。将[125I]-CGRP(Amersham Bioscience)在测定缓冲液中稀释成60pM，并以50微升体积加入每一个孔中。将SK-N-MC细胞粒解冻，在含新鲜0.1％哺乳类蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma)的测定缓冲液中稀释，并再次均化。加入100微升体积的SK-N-MC匀浆液(5微克/孔)。接着将测定板在室温保温2小时。通过加入过量的冷清洗缓冲液(20mM Tris-Cl pH7.5，0.1％BSA)停止测定法，接着立即用事先以0.5％PEI浸泡的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)过滤。以1μM β-CGRP定义非特异性结合。使用伽马或闪烁计数器测定所结合蛋白质的放射性。将置换50％的放射性配体结合所需要的本发明化合物的浓度定义为IC50。
表1A＜10nM，10nM＜B＜100nM，100nM＜C＜1,000nM
权利要求
1.式(I)化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物， 其中V是选自以下的5-员环咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基及四唑基；或选自以下的6-员环吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基及四嗪基；或选自以下的稠合双环环系统吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基及苯并呋喃基；其中V任选取代有1至3个选自以下的相同或不同的取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C(O)OC2-3烷基、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷羧基、三氟甲基、卤基、氰基、氨基、酰胺基、硝基、氨基甲酰基、脲基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4二烷基氨基C1-2烷基、磺酰胺基及磺酰基；且V任选含有1或2个羰基；其先决条件是，如果t是1时，则V任选取代有一个选自以下的取代基卤基、C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4烷羰基、三氟甲基、卤基及氰基；且V任选含有1或2个羰基；(V’)t，其中t是0或1；及V’选自C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、吖丁啶基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代及二氧戊环基；及其中V’任选取代有1或2个选自以下的相同或不同的取代基卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基、苯基及苯甲基；及其中V’任选含有1或2个羰基；及V及V’任选被C1-3烷撑、O、-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2或-N-C1-4烷基中断，该C1-3烷撑任选以O、N或S中断或连接到O、N或S；U是CH2、O或NH；O是(Sy)sR3，其中Sy是C1-3烷撑或C1-3烷叉，及s是0或1；R3是R3a或R3b其中R3a是(i)具有两个稠环的杂环，每一个稠环具有5至7员，该杂环含有1至5个选自O、N及S的相同或不同的杂原子，该杂环任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该稠环的成员；(ii)4至6员杂环，其含有1至3个选自O、N及S的相同或不同的杂原子，任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该4至6员杂环的成员；(iii)C3-7环烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4烷撑-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’、-C(O)O-R3’或C2-7炔基；及其中R3a任选取代有1至3个选自以下的相同或不同的取代基苯甲基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷撑苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤基、C1-6烷基、C1-3单-二-三卤烷基、C1-3单-二-三卤烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3’、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2及-SO2R3’；R3’是H或-C1-6烷基；R3b是R3a，但不是该苯基或该经取代苯基；其先决条件是如果V及V’一起形成经取代或未经取代咪唑-2-基或含有咪唑-2-基的经取代或未经取代稠合双环系统时，则R3是R3b；D是O、NCN或NSO2C1-3烷基；A是C、N或CH；m及n是独立为0、1或2；其先决条件是如果m及n是0时，则A不是N；如果m是2时，则n不是2；或如果n是2时，则m不是2；E是N、CH或C；p是0或1；如果p是1时，则G、J及E一起形成Ax或Ay；Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有5至7员，该杂环含有1至4个选自O、N及S的相同或不同的杂原子；及任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该稠合杂环的成员；Ay是4至6员杂环，其含有1至3个选自O、N及S之杂原子；及任选含有1或2个羰基，其中该羰基的碳原子是该4至6员杂环的成员；其中Ax及Ay任选取代有C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤苯基、卤基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代，或如果p是0，使得G及J各自连接到A时，则A是C，以及G、J与A一起形成螺环环系统，该系统的该环含有A及其中GJA是Ax或Ay。
2.根据权利要求第1项的化合物，其中m是1而n是1。
3.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1。
4.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而E是N。
5.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而E是C。
6.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而E是CH。
7.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而G、J与A形成Ax。
8.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有6员。
9.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
10.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是任选卤化的3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
11.根据权利要求第1项的化合物，其中p是1而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基。
12.根据权利要求第1项的化合物，其中p是0。
13.根据权利要求第1项的化合物，其中p是0而G、J与A形成Ax。
14.根据权利要求第1项的化合物，其中p是0而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有6员，以及该稠合杂环形成含有A的螺环环系统。
15.根据权利要求第1项的化合物，其中p是0而G、J与A形成Ax，以及其中Ax是具有两个稠环的稠合杂环，每一个稠环具有6员，其中含有A的其中一个6-员环还含有以羰基中断的氮及氧，将该氧连接到A，以及该稠合杂环形成含有A的螺环环系统。
16.根据权利要求第1项的化合物，其中s是1而Sy是亚甲基。
17.根据权利要求第1项的化合物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a。
18.根据权利要求第1项的化合物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是具有两个稠环的杂环，其中一个稠环具有6员且连接到Sy，而另一个稠环具有5员及含有两个氮。
19.根据权利要求第1项的化合物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是7-甲基-1H-吲唑-5-基。
20.根据权利要求第1项的化合物，其中s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基。
21.根据权利要求第1项的化合物，其中D是O而U是O。
22.根据权利要求第1项的化合物，其中D是O而U是CH2。
23.根据权利要求第1项的化合物，其中D是O而U是NH。
24.根据权利要求第1项的化合物，其中t是0。
25.根据权利要求第1项的化合物，其中t是1。
26.根据权利要求第1项的化合物，其中t是1而V’选自C3-7环烷基、苯基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代及二氧戊环基。
27.根据权利要求第1项的化合物，其中t是1而V’选自苯基、吡啶基及哌啶基。
28.根据权利要求第1项的化合物，其中t是1而V’选自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V’取代有1或2个选自以下的相同或不同的取代基卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基、苯基及苯甲基。
29.根据权利要求第1项的化合物，其中t是1而V’选自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V’取代有1或2个选自以下的相同或不同的取代基C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基及苯基。
30.根据权利要求第1项的化合物，其中V是该5-员环。
31.根据权利要求第1项的化合物，其中V是该6-员环。
32.根据权利要求第1项的化合物，其中V是该稠合双环环系统。
33.根据权利要求第1项的化合物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑并吡啶基或咪唑并吡啶基。
34.根据权利要求第1项的化合物，其中V含有羰基。
35.根据权利要求第1项的化合物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基或[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基或H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基。
36.根据权利要求第1项的化合物，其中V及V’以亚甲基、乙撑和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中断。
37.根据权利要求第1项的化合物，其中V及V’以亚甲基、乙撑和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中断，其中该中断取代基未经取代。
38.根据权利要求第1项的化合物，其中s是1，Sy是亚甲基及R3是R3a，其中R3a是任选以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；m及n各自为1；E是N；p是1；及G、J与E一起形成Ax，其中Ax是任选卤化的二氢喹唑啉酮。
39.根据权利要求第1项的化合物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑并吡啶基或咪唑并吡啶基；t是0或1；V’选自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V’取代有1或2个选自以下的相同或不同的取代基C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、酰胺基、硝基及苯基；其中V及V’以亚甲基、乙撑和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中断，其中该中断取代基未经取代；s是1，Sy是亚甲基而R3是R3a，其中R3a是任选以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；m及n各自为1；E是N；p是1；及G、J与E一起形成Ax，其中Ax是任选卤化的二氢喹唑啉酮。
40.下列化合物或其制药学可接受盐或溶剂化物(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-哌啶-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[3-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-哌啶-4-基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-4，4’-哌啶基}-1’，2’-二氢-2’-氧螺-[4H-3’，1]-苯并噁嗪；(±)-3-{1-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁酰基]-4，4’-哌啶基}-1’，2’-二氢-2’-氧螺-[4H-3’，1]-苯并噁嗪；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(苯乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1-苯甲基-1H-四唑-5-基)-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-四唑-5-基]乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氧-2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[1-(2-氧-2-苯乙基)-1H-四唑-5-基]-乙基]-酰胺；(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-8-氟-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(3-(5-羟甲基)吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-6-(1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁-2-基)烟碱醛；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(4-氟吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺；N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-苯基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-氧-1，6-二氢吡啶-2-基)乙酯；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-异丁基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-(3，5-二氟苯甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-氰基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-甲酰基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)异烟酸；(±)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)乙酯；N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(异喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(苯并呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-苯乙基-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-3-((2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸；(±)-N-(1-(1-(3-氨甲酰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-{1H-四唑-5-基}乙基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[2-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(R)-N-(1-(H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；3-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(3-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-5-基)丁酰基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯；(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯；或(R)-4-(2-氧-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯。
41.选自IC50低于10nM的实施例1-103的化合物。
42.包含根据权利要求第1项的化合物的药用组合物。
43.用于对有所需要的患者治疗偏头痛的方法，包括施用抗偏头痛有效量的药用组合物，该药用组合物包含根据权利要求第1项的化合物。
全文摘要
本发明涉及作为降钙素基因相关肽受体(“CGRP－受体”)之拮抗物的式(I)化合物、包含它们的药用组合物、用于鉴定它们的方法、使用它们进行治疗的方法、以及它们在治疗神经性血管舒张、神经性发炎、偏头痛和其它头痛、热伤、循环性休克、与更年期有关的潮红、气道发炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))及可以CGRP－受体的拮抗作用来实行治疗的其它症状中的治疗性用途。
文档编号C07D471/10GK1914193SQ200480041407
公开日2007年2月14日 申请日期2004年12月6日 优先权日2003年12月5日
发明者罗光林, 陈岭, 安德鲁·P·德格南, 吉恩·M·杜鲍奇克, 约翰·E·马科, 乔治·O·托拉, 普拉萨德·V·查特维杜拉 申请人:布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司