本发明涉及具有可控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出度(dissolutionrate)的稳定的复合物，其包括作为活性化合物的依伐卡托(ivacaftor)、或者其盐、或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,cftr)介导的疾病的治疗。更具体地，本发明的复合物具有瞬时再分散性(instantaneousredispersibility)，增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。本发明还涉及配制和制造根据本发明的复合物的方法、含有它的药物组合物、其用途以及使用所述复合物及其组合物的治疗方法。
背景技术：
：：卡列德科(kalydeco)片剂中的活性成分是依伐卡托，其具有如下化学名称：n-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺。它的分子式为c24h28n2o3，且它的分子量为392.49。依伐卡托具有以下结构式：依伐卡托是一种几乎不溶于水(<0.05微克/ml)的白色至灰白色的粉末。由于水溶性差，需要大量的制剂努力并产生适于口服给药的喷雾干燥的依伐卡托分散体。包含喷雾干燥的依伐卡托分散体的kalydeco可以用作用于口服给药的浅蓝色胶囊状、薄膜包衣片剂，其包含150mg的依伐卡托。每片包含非活性成分：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromelloseacetatesuccinate)、乳糖-水合物(lactosemonohydrate)、硬脂酸镁、微晶纤维素、和十二烷基硫酸钠。片剂薄膜包衣包含巴西棕榈蜡(carnaubawax)、fd&c蓝#2、peg3350、聚乙烯醇、滑石、和二氧化钛。印刷油墨包含氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇、和虫胶。依伐卡托是cftr蛋白的增效剂。cftr蛋白是存在于多个器官中的上皮细胞表面的氯离子通道。依伐卡托通过增强cftr蛋白的通道开启概率(或门控(gating))来促进增加的氯迁移。在进食状态下，对健康受试者单次150mg剂量的口服给药后，约4小时时出现峰值血浆浓度(peakplasmaconcentrations)(tmax)，且曲线下面积(auc)和cmax的平均值(±sd)分别为10,600(5260)ng*hr/ml和768(233)ng/ml。在每12小时给药后，经3-5天达到依伐卡托的稳态血浆浓度，具有范围在2.2至2.9的累积比(accumulationratio)。当与含脂肪的食物一起给药时，依伐卡托的暴露量(exposure)增加约2倍至4倍。因此，kalydeco应该与含脂肪的食物一起给药。含脂肪的食物的实施例包括鸡蛋、黄油、花生酱、和奶酪披萨。在进食状态下，中值(范围)tmax约为4.0(3.0；6.0)小时。对于健康受试者和患有囊性纤维病变(cf)的患者，在进食状态下单次剂量275mg的kalydeco后，依伐卡托的平均表观分布容积(apparentvolumeofdistribution)(vz/f)是相似的。在进食状态下，对健康受试者的每12小时150mg口服给药七天后，表观分布容积的平均值(±sd)为353(122)l。依伐卡托在人体内广泛代谢。体外和临床研究表明依伐卡托主要由细胞色素p450同工酶3a(cyp3a)代谢。m1和m6是依伐卡托在人体内的两种主要代谢产物。m1具有约六分之一的依伐卡托的效力并且被认为具有药理活性。m6具有少于五十分之一的依伐卡托的效力并且被认为不具有药理活性。口服给药后，大多数的依伐卡托(87.8％)在代谢转化后被消除在排泄物中。主要的代谢产物m1和m6占消除总剂量的约65％，其中22％为m1且43％为m2。由于亲本(parent)未改变，因此依伐卡托的尿排泄量可忽略不计。单次剂量后，表观终末半衰期为约12小时。对于健康受试者和cf患者，依伐卡托的平均表观清除率(cl/f)相似。在健康受试者中，150mg剂量的cl/f(sd)为17.3(8.4)l/hr。与依伐卡托的口服给药相关的主要药代动力学问题是显著的正向食物效应，该食物效应致使当前的片剂制剂与高脂肪食物一同服用，这导致了暴露量的可变性并且不允许化合物的精确给药。为了克服与现有常规依伐卡托制剂和可用的药物递送系统相关的问题，制备了依伐卡托或者其盐或其衍生物、和络合剂、和药学可接受赋形剂(pharmaceuticallyacceptableexcipients)的新型复合物制剂。本发明的新型复合物具有瞬时再分散性，增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，其提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。已经使用了各种策略来尝试克服这些问题，例如参见：wo/2014/118805、wo/2014/125506、wo/2015/070336、wo/2014/135096、jp2014097964、cn104725314、us20150246031、us20150182517、wo2015160787、us20150246031、us20150182517、us20150246031、us20150182517、wo2015073231、ep2872122、us20150024047、ep2826776、us20150010628、ep2819670、us20140255483、us20140221424、us20140163068、us7495103、us8324242、us8354427和us8754224。发明简述1.一种具有改进的物理化学特性及增强的生物学性能的稳定的复合物，该复合物包括：i.依伐卡托、或者其盐或衍生物；ii.至少一种络合剂，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟基丙基纤维素，泊洛沙姆(poloxamers)(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，以及d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和iii.可选地，药学可接受赋形剂，其中，所述复合物具有10nm和600nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一项或多项：a)在生理相关介质中为瞬时可再分散的；b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；c)在水中具有至少1mg/ml的表观溶解度；d)当分散在蒸馏水中时，具有至少为0.4×10-6cm/s的平行人工膜渗透测定(pampa)渗透率，其在至少6个月的时间内不会降低；e)没有表现出可观察到的食物效应。2.根据点1的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和600nm之间的粒径。3.根据点2的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和400nm之间的粒径。4.根据点1的复合物，其中，所述复合物在固体形式中呈现x射线无定形特征。5.根据点1的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(e)中描述的特征中的至少两项。6.根据点5的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(e)中描述的特征中的至少三项。7.根据点6的复合物，其中，所述复合物具有瞬时再分散性，在水中具有至少1mg/ml的表观溶解度，没有表现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物依伐卡托的机会。8.根据点6的复合物，其中，所述复合物具有瞬时再分散性，当分散在水、禁食状态模拟的肠液(fassif)或进食状态模拟的肠液(fessif)生物相关介质中时，具有至少0.4×10-6cm/s的pampa渗透率，其在至少6个月的时间内不会降低；没有表现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物依伐卡托的机会。9.根据点5的复合物，其中，所述复合物具有在水中的至少为1mg/ml的表观溶解度，以及至少0.5×10-6cm/s的pampa渗透率。10.根据点6的复合物，其中，所述复合物具有瞬时再分散性，具有在水中的至少1mg/ml的表观溶解度，并且具有至少0.5×10-6cm/s的pampa渗透率。11.根据点1的复合物，其中，所述络合剂选自由乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物与泊洛沙姆组成的组。12.根据第11点所述的复合物，其中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。13.根据点1的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺、和十二烷基硫酸钠。14.根据点13的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠。15.根据点1的复合物，其包括：a)依伐卡托；b)作为络合剂的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，和可选地泊洛沙姆；c)作为赋形剂的十二烷基硫酸钠，其中，所述复合物由以下红外(atr)光谱表征，所述红外(atr)光谱在588cm-1、628cm-1、767cm-1、842cm-1、962cm-1、1019cm-1、1108cm-1、1148cm-1、1240cm-1、1343cm-1、1370cm-1、1425cm-1、1465cm-1、1525cm-1、1567cm-1、1666cm-1和1732cm-1处具有特征峰；且由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于552cm-1、648cm-1、826cm-1、845cm-1、888cm-1、932cm-1、1026cm-1、1062cm-1、1082cm-1、1129cm-1、1140cm-1、1208cm-1、1233cm-1、1262cm-1、1284cm-1、1295cm-1、1361cm-1、1450cm-1、1528cm-1、1573cm-1、1618cm-1、1677cm-1、1738cm-1、746cm-1、2884cm-1和2936cm-1。16.根据点1或点14的复合物，所述复合物包括：络合剂和药学可接受赋形剂，所述络合剂选自由乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物与可选地泊洛沙姆的组，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠；总量基于所述复合物的总重量约1.0重量％至约95.0重量％。17.根据点1或点14的复合物，所述复合物包括：络合剂和药学可接受赋形剂，所述络合剂选自由乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物与可选地泊洛沙姆的组，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠；总量基于所述复合物的总重量约50重量％至约95.0重量％。18.根据点1的复合物，其中，所述复合物具有增加的溶出度。19.一种根据点1的稳定的复合物的制备方法，所述方法包括：将依伐卡托和至少一种络合剂在药学可接受溶剂中的溶液、与包含至少一种药学可接受赋形剂的水性溶液混合的步骤，所述至少一种络合剂选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物与可选地泊洛沙姆，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺、和十二烷基硫酸钠的组。20.根据点19的方法，其中，所述方法在连续流动仪中执行。21.根据点20的方法，其中，所述连续流动仪为微流体流动仪。22.根据点19的方法，其中，所述药学可接受溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、或其组合。23.根据点22的方法，其中，所述药学可接受溶剂为四氢呋喃。24.根据点19的方法，其中，所述溶剂是可彼此易混溶的，并且所述水性溶液包括0.1至99.9％重量％的最终溶液。25.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据点1的稳定的复合物和药学可接受载体。26.根据点25的药物组合物，其中，所述组合物适合于口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口腔、鼻腔、或表面给药。27.根据点26的药物组合物，其中，所述组合物适于口服给药。28.根据点27的包括所述复合物的药物组合物，其中，所述组合物包括：根据点1的复合物制剂的速溶颗粒。29.根据点28的包括所述复合物的药物组合物，其中，所述颗粒适于散剂剂型的制备。30.一种根据点1的复合物，其用于cftr介导的疾病的治疗。31.根据点30的用途，其中，所述cftr介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟引起的慢性阻塞性肺病(smokeinducedcopd)、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如(cbavd)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲菌病(abpa)、肝脏疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血-纤维蛋白溶解缺陷症如蛋白c缺陷症、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、溶酶体贮积症如包涵体细胞病/伪赫勒氏病(i-celldisease/pseudo-hurler)、粘多糖病、桑德霍夫/神经节苷脂沉积病(sandhof/tay-sachs)、克里格勒-纳贾尔综合征ii型(crigler-najjartypeii)、多内分泌腺病/高胰岛素血症(polyendocrinopathy/hyperinsulemia)、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退症、黑色素瘤、1型先天性糖基化病cdg(glycanosiscdgtype1)、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、act缺乏症、尿崩症(di)、神经生理性di(neurophysealdi)、肾性di(neprogenicdi)、沙-马-图综合征(charcot-marietoothsyndrome)、佩-梅病(perlizaeus-merzbacherdisease)、神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearplasy)、皮克病、若干多聚谷氨酰胺神经障碍(polyglutamineneurologicaldisorders)如亨廷顿氏症(huntington's)、脊髓小脑性共济失调i型(spinocerebullarataxiatypei)、脊髓和延髓肌萎缩(spinalandbulbarmuscularatrophy)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubalpallidoluysian)、和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病如遗传性克-雅氏病(hereditarycreutzfeldt-jakobdisease)(由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病(fabrydisease)、斯托斯勒-谢恩克尔综合症(straussler-scheinkersyndrome)、慢性阻塞性肺病、干眼症、或干燥综合征(sjogren’sdisease)、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、减少骨再吸收、和增加骨沉积)、戈汉综合征(gorham'ssyndrome)、氯化物通道病(chloridechannelopathies)如先天性肌强直(汤姆森和贝克尔形式)、巴特综合征iii型(bartter'ssyndrometypeiii)、登特氏病(dent’sdisease)、过度惊骇症(hyperekplexia)、癫痫、溶酶体贮积病、安格尔曼综合征(angelmansyndrome)和原发性纤毛运动障碍(primaryciliarydyskinesia，pcd)，pcd是用于遗传性纤毛结构和/或功能紊乱的术语，其包括伴有内脏转位的pcd(也称为卡塔格内氏综合征(kartagenersyndrome))、无内脏转位的pcd和睫状体发育不全。32.一种cftr介导的疾病的治疗方法，其包括：治疗有效量的根据点1的复合物或根据点25的药物组合物的给药。33.一种稳定的复合物，其包括：a)5-40重量％的依伐卡托、或者其盐或衍生物；b)20-80重量％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；c)5-40重量％的十二烷基硫酸钠；以及d)可选地，0-50重量％的泊洛沙姆，其中，所述复合物具有处于10nm和600nm之间的范围内的可控粒径；以及其中，所述复合物不是通过研磨法、高压均质化法、包封法或固体分散法而获得的。34.根据点1的复合物，其中，所述复合物还包括一种或多种另外的活性剂。35.根据点27的复合物，其中，所述另外的活性剂为鲁玛卡托(lumacaftor)、泰莎卡托(tezacaftor)或选自用于cftr介导的疾病的治疗的试剂。发明描述本文中公开了包括作为活性成分的依伐卡托、或者其盐或衍生物和至少一种络合剂的稳定的复合物。在一实施方案中，所述复合物还包括至少一种药学可接受赋形剂。我们已经发现，只有本发明公开的络合剂和药学可接受赋形剂的所选组合才能产生具有改进的物理化学特性和增强的生物学性能的稳定的复合物制剂。络合剂自身或与药学可接受赋形剂一起具有通过非共价次级相互作用来形成具有活性药物成分的复合物结构的功能。该次级相互作用(secondaryinteraction)可以通过静电相互作用来形成，例如离子相互作用、h-键、偶极-偶极相互作用、偶极-诱导偶极相互作用、伦敦色散力、π-π相互作用、和疏水相互作用。在一实施方案中，所述具有改进的物理化学特性及增强的生物学性能的稳定的复合物包括：i.依伐卡托、或者其盐或其衍生物；ii.至少一种络合剂，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟基丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，以及d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和iii.可选地，药学可接受赋形剂；其中，所述复合物具有处于10nm和600nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一个或多个特征：a)在生理相关介质中是瞬时可再分散的；b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；c)具有在水中的至少1mg/ml的表观溶解度；d)当分散在蒸馏水中时，具有至少0.4×10-6cm/s的pampa渗透率，其在至少6个月的时间内不会降低；以及e)没有表现出可观察到的食物效应。在一实施方案中，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟基丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，以及d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。在一实施方案中，所述络合剂选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及泊洛沙姆。在一实施方案中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。在一实施方案中，所述乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物具有60:40的重量比的乙烯基吡咯烷酮单体：乙酸乙烯酯单体。在一实施方案中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆338。在一实施方案中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。在一实施方案中，所述药学可接受赋形剂选自十二烷基硫酸钠(sds)、二辛基磺基琥珀酸钠(dss)、氯化十六烷基吡啶(cpc)、乙酸钠(naoac)、脱氧胆酸钠(sdc)、葡甲胺、d-甘露醇、kollicoat-ir、柠檬酸和乳糖。在一实施方案中，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺、和十二烷基硫酸钠。在一实施方案中，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物可另外包括：一种或多种药学可接受赋形剂、辅助材料(auxiliarymaterial)、载体、活性剂或其组合。在一实施方案中，所述复合物具有10-600nm之间的粒径。在一实施方案中，所述复合物具有范围在10-400nm之间的粒径。在一实施方案中，所述复合物在生理相关介质中是瞬时可再分散的。在一实施方案中，所述复合物与市售形式的依伐卡托相比具有增加的溶出度。在一实施方案中，所述复合物在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的。在一实施方案中，所述复合物在水中的表观溶解度至少为1mg/ml。在一实施方案中，所述复合物在固体形式中呈现x射线无定形特征。在一实施方案中，当分散在蒸馏水中时，所述复合物具有至少为0.4×10-6cm/s的pampa渗透率，其在至少6个月的时间内不会降低。在一实施方案中，复合物的暴露量的可变性与市售形式相比显著降低。在一实施方案中，所述复合物不具有可观察到的食物效应，这使得有机会精确给药并使得重构复合物以溶液形式易于给药。在一实施方案中，根据本发明的、包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物和泊洛沙姆以及十二烷基硫酸钠的所述复合物或其药物组合物由图11中所示的拉曼光谱和图12中所示的atr光谱表征。在一实施方案中，所述复合物由以下特征拉曼位移表征，所述特征拉曼位移处于552cm-1、648cm-1、826cm-1、845cm-1、888cm-1、932cm-1、1026cm-1、1062cm-1、1082cm-1、1129cm-1、1140cm-1、1208cm-1、1233cm-1、1262cm-1、1284cm-1、1295cm-1、1361cm-1、1450cm-1、1528cm-1、1573cm-1、1618cm-1、1677cm-1、1738cm-1、746cm-1、2884cm-1和2936cm-1。在一实施方案中，所述复合物由在588cm-1、628cm-1、767cm-1、842cm-1、962cm-1、1019cm-1、1108cm-1、1148cm-1、1240cm-1、1343cm-1、1370cm-1、1425cm-1、1465cm-1、1525cm-1、1567cm-1、1666cm-1和1732cm-1处具有特征峰的atr光谱表征。在一实施方案中，所述复合物包括：a)依伐卡托、或者包括依伐卡托的活性化合物的组合；b)络合剂，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；c)和可选地作为络合剂的泊洛沙姆；以及d)作为赋形剂的十二烷基硫酸钠。在一实施方案中，所述复合物包括：络合剂，其选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及泊洛沙姆407或泊洛沙姆338；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠，总量包括基于所述复合物的总重量约1.重量％至约95.0重量％。在一实施方案中，所述复合物包括：络合剂，其选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及泊洛沙姆407或泊洛沙姆338；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠，总量包括所述复合物的总重量约50重量％至约95重量％。在一实施方案中，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠，总量包括基于所述复合物的总重量约1.0重量％至约95.0重量％。在一实施方案中，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠，总量包括所述复合物的总重量约50重量％至约95重量％。本文中还公开了一种稳定的复合物，其包括：i.5-40重量％的依伐卡托、或者其盐或衍生物；ii.20-80重量％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；iii.5-40重量％的十二烷基硫酸钠；以及可选地iv.0-50重量％的泊洛沙姆。本文中公开了一种依伐卡托的稳定复合物的制备方法，所述方法包括：将活性剂、和至少一种络合剂、和可选地一种或多种药学可接受赋形剂在药学可接受溶剂中的溶液，与包含可选地至少一种药学可接受赋形剂的水性溶液混合的步骤。在一实施方案中，所述方法包括：将依伐卡托和至少一种络合剂在药学可接受溶剂中的溶液、与包含至少一种药学可接受赋形剂的水性溶液混合的步骤，所述至少一种络合剂选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及泊洛沙姆，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺、和十二烷基硫酸钠的组。在一实施方案中，所述复合物通过混合法获得。在一实施方案中，所述复合物通过连续流动混合法获得。在一实施方案中，所述方法在连续流动仪中执行。在一实施方案中，所述连续流动仪为微流体流动仪。在一实施方案中，所述复合物不是通过研磨法、高压均质化法、包封法或固体分散法获得的。在一实施方案中，所述药学可接受溶剂选自水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基乙基酮、或其组合。在一实施方案中，所述药学可接受溶剂为四氢呋喃。在一实施方案中，所述药学可接受溶剂和所述水性溶剂是可彼此混溶的。在一实施方案中，所述水性溶剂包括0.1-99.9重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括50-90重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括50-80重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括50-70重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括50-60重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括45-55重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括50重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括35-45重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括25-35重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括15-25重量％的最终溶液。在一实施方案中，所述水性溶剂包括5-15重量％的最终溶液。在一实施方案中，一种药物组合物，其包括所述复合物与药学可接受载体。在一实施方案中，所述组合物适合于口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口腔、鼻腔、或表面给药。在一实施方案中，所述组合物适合于口服给药。在一实施方案中，所述组合物包括复合物依伐卡托制剂的速溶颗粒。在一实施方案中，所述颗粒适合于散剂剂型的制备。在一实施方案中，所述复合物用于制备用于cftr介导的疾病的治疗的药物。在一实施方案中，所述复合物用于cftr介导的疾病的治疗。cftr介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟引起的慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如(cbavd)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲菌病(abpa)、肝脏疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷症如蛋白c缺陷症、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、溶酶体贮积症如包涵体细胞病/伪赫勒氏病(i-celldisease/pseudo-hurler)、粘多糖病、桑德霍夫/神经节苷脂沉积病、克里格勒-纳贾尔综合征ii型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退症、黑色素瘤、1型先天性糖基化病cdg、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、act缺乏症、尿崩症(di)、神经生理性di、肾性di、沙-马-图综合征、佩-梅病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、若干多聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿氏症、脊髓小脑性共济失调i型、脊髓和延髓肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病如遗传性克-雅氏病(由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病、斯托斯勒-谢恩克尔综合症、慢性阻塞性肺病、干眼症、或干燥综合征、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、减少骨再吸收、和增加骨沉积)、戈汉综合征、氯化物通道病如先天性肌强直(汤姆森和贝克尔形式)、巴特综合征iii型、登特氏病、过度惊骇症、癫痫、溶酶体贮积病、安格尔曼综合征和原发性纤毛运动障碍(pcd)，pcd是用于遗传性纤毛结构和/或功能紊乱的术语，其包括伴有内脏转位的pcd(也称为卡塔格内氏综合征)、无内脏转位的pcd和睫状体发育不全。在一实施方案中，一种cftr介导的疾病的治疗方法，其包括：治疗有效量的在此描述的复合物或药物组合物的给药。在一实施方案中，与市售相比，用于减少依伐卡托的治疗有效剂量的方法包括在此描述的药物组合物的口服给药。在一实施方案中，所述复合物还包括一种或多种另外的活性剂。在一实施方案中，所述另外的活性剂为鲁玛卡托、泰莎卡托或选自用于cftr介导的疾病的治疗的试剂。在一实施方案中，所述复合物包括：依伐卡托，或包括依伐卡托的活性化合物的组合；选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的络合剂；以及作为赋形剂的十二烷基硫酸钠，所述复合物的特征在于它们具有以下特性中的至少一项：a)在生理相关介质中是瞬时可再分散的；b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；c)在水中的表观溶解度至少为1mg/ml；d)当分散在fassif或fessif生物相关介质中时，具有至少为0.4×10-6cm/s的pampa渗透率，其在至少6个月的时间内不会降低。e)没有表现出可观察到的食物效应。在一实施方案中，所述复合物具有a)至e)中所述的特性中的至少两项。在一实施方案中，所述复合物具有a)至e)中所述的特性中的至少三项。本发明的新型复合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透率、没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。措辞依伐卡托通常用于依伐卡托、或者其盐或其衍生物。在一实施方案中，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟基丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，环氧乙烷/环氧丙烷四官能团嵌段共聚物，以及d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。在一实施方案中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物和泊洛沙姆，并且所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠，并且a)由在588cm-1、628cm-1、767cm-1、842cm-1、962cm-1、1019cm-1、1108cm-1、1148cm-1、1240cm-1、1343cm-1、1370cm-1、1425cm-1、1465cm-1、1525cm-1、1567cm-1、1666cm-1和1732cm-1处具有特征峰的红外(atr)光谱表征；和b)具有处于552cm-1、648cm-1、826cm-1、845cm-1、888cm-1、932cm-1、1026cm-1、1062cm-1、1082cm-1、1129cm-1、1140cm-1、1208cm-1、1233cm-1、1262cm-1、1284cm-1、1295cm-1、1361cm-1、1450cm-1、1528cm-1、1573cm-1、1618cm-1、1677cm-1、1738cm-1、746cm-1、2884cm-1和2936cm-1的特征拉曼位移。在一些实施方案中，所述组合物可另外包括：一种或多种药学可接受赋形剂、辅助材料、载体、活性剂或其组合。在一些实施方案中，活性剂可包括对cftr介导的疾病的治疗有用的试剂。本发明的另一方面为具有络合剂和药学可接受赋形剂的依伐卡托的复合物制剂，其中，络合剂和药学可接受赋形剂优选地与依伐卡托相关联或相互作用，例如混合法或连续流动法的结果。在一些实施方案中，复合物依伐卡托制剂的结构与核-壳型研磨颗粒(core-shelltypemilledparticle)、沉淀的包封颗粒(precipitatedencapsulatedparticles)、胶束、和固体分散体不同。本发明的药物组合物可以配制成：(a)用于选自由口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口腔、鼻腔、或表面给药组成的组的给药；(b)选自由液体分散体、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、冻干制剂、片剂、胶囊剂组成的组的剂型；(c)选自由缓释剂、快速溶化制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、和混合速释和控释制剂组成的组的剂型；或者(d)上述(a)、(b)和(c)的任意组合。可以通过添加不同类型的用于以固体、液体、局部(粉末、膏剂或液滴)的口服给药、或者表面给药等的药学可接受赋形剂来配制所述组合物。在一实施方案中，尽管可以使用任何药学可接受剂型，但本发明的剂型是固体剂型。用于口服给药的固体剂型包括，但不限于：胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂(散剂)、和颗粒剂。在这样的固体剂型中，依伐卡托的复合物制剂与下列中的至少之一混合：一种或多种惰性赋形剂(或载体)：(a)填充剂(filler)或增量剂，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖(dextrose)、淀粉水解寡糖(dextrates)、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁；(b)甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂(aromatizingandperfumingagents)，如糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿利甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查尔酮、纽甜、甜蜜素、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；(c)粘结剂，如纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉衍生物、右旋糖、淀粉水解寡糖、糊精、麦芽糖、麦芽糖糊精；(d)崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidon)、泡腾组合物、交联羧甲基纤维素钠和其它纤维素衍生物、羟基乙酸淀粉钠和其它淀粉衍生物、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，例如丙烯酸系化合物、纤维素衍生物、石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如聚山梨醇酯、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)润滑剂，如滑石、硬脂酸及其衍生物、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、中链甘油三酯或其混合物。对于胶囊剂、片剂、和丸剂，所述剂型还包括缓冲剂。在一实施方案中，本发明的剂型为散剂剂型中的液体可分散颗粒。在一实施方案中，所述液体可分散颗粒包括：本发明的依伐卡托和药学可接受赋形剂的复合物制剂，所述药学可接受赋形剂其选自填充剂或增量剂的组，例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、淀粉水解寡糖、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁。在一实施方案中，所述液体可分散颗粒包括：本发明的依伐卡托和药学可接受赋形剂的复合物制剂，所述药学可接受赋形剂选自甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂的组，例如糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿利甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查尔酮、纽甜、甜蜜素、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。本文中还公开了一种液体可分散颗粒，其包括：a.25-95％的本发明的依伐卡托的稳定复合物制剂；b.5-75％的填充剂或增量剂；c.0.5-25％的粘结剂；d.0.1-5％的甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂，其中，所述液体可分散颗粒在3分钟内分散在液体中；且其中，所述液体可分散颗粒通过湿法或干法工艺获得。在一实施方案中，所述分散时间在0.1分钟和10分钟之间。在一实施方案中，所述分散时间在0.1分钟和5分钟之间。在一实施方案中，所述分散时间在0.1分钟和3分钟之间。在一实施方案中，所述分散时间在0.1分钟和1分钟之间。在一实施方案中，复合物依伐卡托制剂的液体可分散颗粒的豪斯纳比值(hausnerratio)小于1.25，更优选为1.00至1.18。在一实施方案中，复合物依伐卡托制剂的液体可分散颗粒的豪斯纳比值在1.00和1.18之间。在一实施方案中，所述复合物依伐卡托制剂的固体聚集体的粒径(d(90))小于2000微米。在一实施方案中，60-99％的所述复合物依伐卡托制剂的固体聚集体的尺寸范围为160-1200微米。在一实施方案中，所述液体为水、唾液、其他生理或生物学可接受的流体。在一实施方案中，所述剂型选自片剂和胶囊剂。本发明的复合物依伐卡托制剂的优势包括，但不限于：(1)物理和化学稳定性，(2)瞬时再分散性，(3)在治疗时间窗(therapeutictimewindow)中的胶体溶液或分散体中的稳定性，(4)与常规依伐卡托制剂相比增加的表观溶解度和渗透率，(5)没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会，(6)良好的加工性。本发明的有益特征如下：依伐卡托的固体复合物制剂在水、生物相关介质(例如，生理盐水溶液，ph＝2.5的hcl溶液、fessif和fassif介质、和胃肠液)中的良好/瞬时再分散性，以及在治疗时间窗中的胶体溶液和/或分散体中的足够稳定性。在一实施方案中，本发明的复合物依伐卡托制剂具有增加的表观溶解度和渗透率。在一实施方案中，复合物依伐卡托制剂的表观溶解度和渗透率分别为至少1mg/ml和0.5×10-6cm/s。在一实施方案中，所述复合物具有瞬时再分散性，在水中的表观溶解度至少为1mg/ml，并且具有至少0.5×10-6cm/s的pampa渗透率。本发明的复合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透率、没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。本发明的复合物具有瞬时再分散性，分散在水、fassif或fessif生物相关介质中时具有至少为0.4×10-6cm/s的pampa渗透率，其在至少6个月的时间内不会降低；没有表现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物依伐卡托的机会。附图简要说明并入并形成说明书一部分的附图仅说明了本发明的某些实施方案，而不应被解释为限制本发明。它们旨在用于向本领域技术人员解释本发明的具体模式。图1.复合物依伐卡托组合物在超纯水中的再分散性。图2.复合物依伐卡托组合物的再分散性和pampa渗透率。图3.包含不同比例的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)和泊洛沙姆的复合物依伐卡托组合物的再分散性和pampa渗透率。图4.包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)自身和与不同泊洛沙姆结合的复合物依伐卡托组合物的再分散性和pampa渗透率。图5.生产的复合物依伐卡托制剂的物理外观和稳定性。图6.在流程优化过程中，生产的复合物依伐卡托制剂的物理外观和稳定性。图7.从颗粒状的复合物依伐卡托制剂的依伐卡托溶出。图8.复合物依伐卡托制剂在生物相关介质中的pampa渗透率。图9.储存在不同条件并在不同时间点测量的复合物依伐卡托制剂的pampa渗透率。图10.复合物依伐卡托制剂的sem照片。图11.依伐卡托晶体(a)、冻干的依伐卡托(b)、复合物依伐卡托制剂(c)、安慰剂样品(在没有依伐卡托的情况下制备)(d)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)(e)、十二烷基硫酸钠(f)以及泊洛沙姆338(pluronicf108)(g)的拉曼光谱。图12.依伐卡托晶体(a)、无定形的依伐卡托(b)、复合物依伐卡托制剂(c)、安慰剂(在没有依伐卡托的情况下制备)(d)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)(e)、十二烷基硫酸钠(f)以及泊洛沙姆338(pluronicf108)(g)的atr光谱。图13.无定形依伐卡托和复合物依伐卡托的xrd衍射图。图14.依伐卡托晶体、依伐卡托的固体分散体、包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)和泊洛沙姆338(pluronicf108)以及十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂、包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)和泊洛沙姆407(lutrolf127)以及十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂、以及包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的pampa渗透率。图15.不同的依伐卡托制剂的比较表观溶解度数据。图16.依伐卡托的固体分散体和复合物依伐卡托制剂的比较溶出性测试。图17.在禁食和进食状态下以3mg/kg的剂量(n＝4)向比格犬口服给药新型复合物后的依伐卡托的血浆浓度。图18.在禁食和进食状态下以3mg/kg的剂量(n＝4)向比格犬口服给药新型复合物后的药代动力学参数。实施例将通过以下实施例对本发明的具体实施方案做进一步说明。应当理解的是，这些实施例仅通过举例说明的方式公开，不应解释为限制本发明的范围。具有改进的材料性能的复合物依伐卡托制剂的选择为了选择如图1所示的具有瞬时再分散性的制剂，对几种络合剂和药学可接受赋形剂以及它们的组合进行测试。选择显示可接受水平的再分散性的实施例用于进一步分析。为了选择具有最佳体外性能的复合物依伐卡托制剂，测量了所选制剂的pampa渗透率(图2)。如m.kansi等人(journalofmedicinalchemistry,41,(1998)pp1007)所描述的，并在基于s.bendels等人(pharmaceuticalresearch,23(2006)pp2525)的修改的情况下，执行pampa渗透率测量。在96孔板测定中，测量穿过由pvdf膜(millipore,usa)支撑的、由十二烷和20％大豆卵磷脂组成的人工膜的渗透率。接收室是补充有1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲盐水(ph7.0)。该测定在室温下执行；在超纯水、fassif和fessif中的培养时间分别为4小时。通过uv-vis分光光度法(vwruv-3100pc扫描分光光度计)确定接收室中的浓度。为了制备具有改进的材料特性的复合物依伐卡托制剂，选择乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)自身和与泊洛沙姆338(pluronicf108)或泊洛沙姆407(lutrolf127)结合作为络合剂，并选择十二烷基硫酸钠作为药学可接受赋形剂。优化所选择的络合剂和药学可接受赋形剂的比例。通过使用不同的络合剂与药学可接受赋形剂的比例，制备依伐卡托的固体复合物(图3和图4)。复合物依伐卡托制剂的生产为了选择最佳的复合物制剂，制备了依伐卡托复合物制剂的溶液混合物。通过在100ml四氢呋喃中溶解100mg依伐卡托和300mg乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物(kollidonva64)以及200mg泊洛沙姆338(pluronicf108)，制备100ml溶液1。为了生产复合物依伐卡托制剂，将所制的溶液1与在100ml中含有25-100mg十二烷基硫酸钠的溶液2混合。监控生产的胶体溶液的外观和稳定性。基于生产的复合物依伐卡托制剂在胶体溶液中的物理外观和稳定性，选择最佳组成用于分析研究和进一步工作(图4和图5)。为了选择没有泊洛沙姆的复合物制剂，制备了依伐卡托复合物制剂的溶液混合物。通过在100ml四氢呋喃中溶解100mg依伐卡托和600mg乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)，制备100ml溶液1。为了生产复合物依伐卡托制剂，将生产的溶液1与在100ml中包含300mg十二烷基硫酸钠的溶液2混合。选择组成用于分析研究和进一步工作。为了选择先前未提及的具有泊洛沙姆的复合物制剂，制备了依伐卡托复合物制剂的溶液混合物。通过在100ml四氢呋喃中溶解100mg依伐卡托和300mg乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)以及60-200mg泊洛沙姆407(lutrolf127)，制备100ml溶液1。为了生产复合物依伐卡托制剂，将生产的溶液1与在100ml中包含60-100mg十二烷基硫酸钠的溶液2混合。复合物依伐卡托制剂的连续流动生产为了使生产方法在工业上可行，需要流动生产，并通过增加起始溶液的浓度来执行方法强化。为了实验，使用1:1的溶液1：溶液2。通过混合法制备本发明的复合物依伐卡托制剂的胶体溶液。在100ml四氢呋喃中包含500mg依伐卡托和1500mg乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)以及1000mg泊洛沙姆338(pluronicf108)的溶液1与在100ml超纯水中包含500mg的十二烷基硫酸钠的水性溶液2以不同流速混合。复合物依伐卡托制剂的胶体溶液在大气压和20-50℃温度下生产。监控生产的胶体溶液的外观和稳定性。基于生产的复合物依伐卡托制剂在胶体溶液中的物理外观和稳定性，选择最佳组成用于喷雾干燥实验。图6总结了结果。通过喷雾干燥技术执行胶体溶液的固化。选择在四氢呋喃中5mg/ml依伐卡托、15mg/ml乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、和10mg/ml泊洛沙姆338(pluronicf108)，以及在水中5mg/ml十二烷基硫酸钠作为起始浓度。发现溶液的比例在1:1的比例下是最佳的。为了获得固体粉末，将由最佳参数设定制备的复合物依伐卡托制剂的胶体溶液进行喷雾干燥(yamatodl-410/gas410)。优化喷雾干燥工艺。发现最佳的生产参数为tinlet＝95℃、vair＝0.8m3/min、min＝18ml/min、p＝1bar、tout＝57-60℃。通过喷雾干燥技术执行胶体溶液的固化。选择在四氢呋喃中5mg/ml依伐卡托、30mg/ml乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)，以及在水中15mg/ml十二烷基硫酸钠作为起始浓度。发现溶液的比例在1:1的比例下是最佳的。为了获得固体粉末，将由最佳参数设定制备的复合物依伐卡托制剂的胶体溶液进行喷雾干燥(yamatodl-410/gas410)。优化喷雾干燥工艺。发现最佳的生产参数为tinlet＝95℃、vair＝0.8m3/min、min＝18ml/min、p＝1bar、tout＝55-58℃。通过喷雾干燥技术执行胶体溶液的固化。选择在四氢呋喃中5mg/ml依伐卡托、15mg/ml乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、和10mg/ml泊洛沙姆407(lutrolf127)，以及在水中5mg/ml十二烷基硫酸钠作为起始浓度。发现溶液的比例在1:1的比例下是最佳的。为了获得固体粉末，将由最佳参数设定制备的复合物依伐卡托制剂的胶体溶液进行喷雾干燥(yamatodl-410/gas410)。优化喷雾干燥工艺。发现最佳的生产参数为tinlet＝95℃、vair＝0.8m3/min、min＝18ml/min、p＝1bar、tout＝57-60℃。通过喷雾干燥技术执行胶体溶液的固化。选择在四氢呋喃中5mg/ml依伐卡托、15mg/ml乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、和3mg/ml泊洛沙姆407(lutrolf127)，以及在水中3mg/ml十二烷基硫酸钠作为起始浓度。发现溶液的比例在1:1的比例下是最佳的。为了获得固体粉末，将由最佳参数设定制备的复合物依伐卡托制剂的胶体溶液进行喷雾干燥(yamatodl-410/gas410)。优化喷雾干燥工艺。发现最佳的生产参数为tinlet＝95℃、vair＝0.85m3/min、min＝18ml/min、p＝1bar、tout＝61℃。包含复合物依伐卡托制剂的液体分散颗粒的制备通过湿法或干法制粒工艺能够获得包含本发明的复合物依伐卡托制剂的液体分散颗粒。干法制粒工艺包括、但不限于：将复合物依伐卡托的粉末制剂重压(slugging)或辊压(rollcompaction)成压制体(compact)；和将压制体破碎成具有适当筛目尺寸(meshsize)的颗粒。所获得的颗粒可与药学可接受赋形剂共混。干法制粒技术也可用于复合物依伐卡托制剂的粉末共混物上。粉末共混物由复合物依伐卡托和药学可接受赋形剂的粉末制剂组成，并通过粉末的共混制成。重压或辊压用于从粉末共混物制造压制体。然后将压制体破碎成具有适当筛目尺寸的颗粒。湿制制粒工艺包括：复合物依伐卡托的粉末制剂的保湿(直接制粒)或用药学可接受粘结剂的水性溶液对药学可接受赋形剂进行保湿并将其与复合物依伐卡托的粉末制剂混合(非直接制粒)。在干燥步骤之前和之后，可以通过物理冲击来控制颗粒的粒径。通过使用0.5吨载荷压实适量的复合物依伐卡托粉末共混物来制备本发明的复合物依伐卡托制剂的液体分散颗粒。该粉末共混物包含：依伐卡托的复合物的固体制剂和选自甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂的组的药学可接受赋形剂。发现压制体的高度在0.8-1.0mm之间是最佳的。通过物理冲击将压制体破碎以形成颗粒。通过用适当筛目尺寸筛分来控制颗粒的粒径以获得160-800微米的粒径。比较溶解度测试在室温下，通过uv-vis光谱测量含有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的颗粒状复合物依伐卡托制剂的表观溶解度。固体复合物依伐卡托制剂以1-10mg/ml的依伐卡托等效浓度范围分散在超纯水中。所得溶液由100nm一次性针筒过滤器过滤。通过uv-vis分光光度法测量滤液中的依伐卡托含量并计算表观溶解度。滤液可包含使用100nm孔径过滤器不能滤出的依伐卡托复合物颗粒。当1mg/ml、2.2mg/ml、5mg/ml、10mg/ml的依伐卡托等效制剂分散在超纯水中时，包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)和十二烷基硫酸钠及泊洛沙姆338的本发明的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度分别为0.991mg/ml、2.356mg/ml、4.924mg/ml和9.463mg/ml。包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)和十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度为9.463mg/ml。在室温下，通过uv-vis测量包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度。固体复合物依伐卡托制剂以1mg/ml的依伐卡托等效浓度范围分散在超纯水中。所得溶液由100nm一次性针筒过滤器过滤。通过uv-vis分光光度法测量滤液中的依伐卡托含量并计算表观溶解度。滤液可包含使用100nm孔径过滤器不能滤出的依伐卡托复合物颗粒。当1mg/ml的依伐卡托等效制剂分散在超纯水中时，包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度为0.936mg/ml。包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度为0.936mg/ml。在室温下，通过uv-vis光谱测量含有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆407(lutrolf127)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度。固体复合物依伐卡托制剂以1mg/ml的依伐卡托等效浓度范围分散在超纯水中。所得溶液由100nm一次性针筒过滤器过滤。通过uv-vis分光光度法测量滤液中的依伐卡托含量并计算表观溶解度。滤液可包含使用100nm孔径过滤器不能滤出的依伐卡托复合物颗粒。当1mg/ml的依伐卡托等效制剂分散在超纯水中时，包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆407和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度为0.944mg/ml。包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆407和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的表观溶解度为0.944mg/ml。溶出性测试从包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托的干法制粒的制剂测量依伐卡托溶出性。通过以1mg/ml的浓度将颗粒状的复合物依伐卡托制剂分散在纯水中来执行溶出性测试。在用0.1μm孔径的过滤器过滤后，在不同时间点用uv-vis分光光度法测量溶出量。依伐卡托从颗粒状的复合物制剂溶出是瞬时的，10分钟内，95％的依伐卡托从颗粒状的复合物依伐卡托制剂中溶出(图7)。比较体外pampa测定在水、fassif和fessif介质中测量复合物依伐卡托制剂的pampa渗透率，并发现在所有测试的介质中，其均高于0.4×10-6cm/s(图8)。复合物依伐卡托的固体制剂的稳定性固体复合物依伐卡托制剂的pampa渗透率用于监控制剂的物理稳定性。在不同条件下储存复合物依伐卡托制剂后，测量pampa渗透率。在室温或40℃相对湿度下储存6个月显示测得的pampa渗透率在任何测试条件下均无明显降低(图9)。结构分析使用feiquanta三维扫描电子显微镜研究包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的形貌。本发明的复合物依伐卡托制剂包括粒径小于50nm的球形颗粒(图10)。通过使用具有atr的vertex70ft-ir仪器和horibajobinyvonlabramhruv-vis-nir仪器，进行结构分析。根据本发明的包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂或其药物组合物由如图11所示的拉曼光谱以及如图12所示的atr光谱表征。根据本发明的包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂或其药物组合物由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于552cm-1、648cm-1、826cm-1、845cm-1、888cm-1、932cm-1、1026cm-1、1062cm-1、1082cm-1、1129cm-1、1140cm-1、1208cm-1、1233cm-1、1262cm-1、1284cm-1、1295cm-1、1361cm-1、1450cm-1、1528cm-1、1573cm-1、1618cm-1、1677cm-1、1738cm-1、746cm-1、2884cm-1和2936cm-1。根据本发明的包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂或其药物组合物由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于1082cm-1、1233cm-1、1284cm-1、1361cm-1、1528cm-1、1618cm-1和1738cm-1。根据本发明的包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂或其药物组合物由以下红外(atr)光谱表征，所述红外(atr)光谱在588cm-1、628cm-1、767cm-1、842cm-1、962cm-1、1019cm-1、1108cm-1、1148cm-1、1240cm-1、1343cm-1、1370cm-1、1425cm-1、1465cm-1、1525cm-1、1567cm-1、1666cm-1和1732cm-1处具有特征峰。包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂或其药物组合物由以下atr光谱表征，所述atr光谱在628cm-1、767cm-1、1108cm-1、1370cm-1、1465cm-1和1666cm-1处具有特征峰。通过粉末x射线衍射(xrd)分析(philipspw1050/1870rtg粉末衍射仪)研究包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的复合物依伐卡托制剂的结构。该测量显示复合物制剂中的依伐卡托为xrd无定形(图13)。复合物依伐卡托制剂的衍射图样上，在2theta为43和44处的特征衍射可归因于样品台。比较制剂研究依伐卡托以其固体分散体剂型以的商品名销售。在us20140221424a1专利申请中描述了依伐卡托的固体分散体的制造。使用该专利申请中描述的制造方法，制备依伐卡托的固体分散体用于比较分析测定。在配备有磁力搅拌器和热回路的反应容器中将甲基乙基酮(mek)的溶剂体系和水以90重量％mek:10重量％水的比例加热至20-30℃。向该溶剂体系中，以19.5重量％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯:0.5重量％的sls:80重量％的依伐卡托的比例加入醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯聚合物(hpmcas)、十二烷基硫酸钠和依伐卡托。通过喷雾干燥法将所得的混合物固体制粒。比较分析测定用于研究本发明的由固体分散技术和连续流动混合制备的制剂的物理化学特性。在水和fassif介质中不能检测到固体分散体的pampa渗透率，而在fessif中，本发明的复合物依伐卡托制剂的渗透率为70％(图14)。比较表观溶解度测量显示，复合物依伐卡托制剂的表观溶解度至少为0.9mg/ml，而依伐卡托晶体、物理混合物中的依伐卡托、水性的十二烷基硫酸钠溶液和固体分散体中的无定形依伐卡托的表观溶解度均低于0.1mg/ml(图15)。在水中执行的比较溶出性测试显示，依伐卡托从包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的颗粒状的复合物制剂的溶出是瞬时的，10分钟内，90％的依伐卡托从颗粒状的复合物依伐卡托制剂中溶出，而0％的依伐卡托在60分钟内从固体分散体中溶出(图16)。体外药代动力学大型动物体内的pk测试在禁食和进食状态下执行比格犬研究，该研究使用剂量为3mg/kg的本发明的包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(kollidonva64)、泊洛沙姆338(pluronicf108)和十二烷基硫酸钠的颗粒状的复合物依伐卡托制剂。颗粒状的复合物制剂作为重构的分散体对动物口服给药。食物效应仅为1.1倍(人体内的食物效应在进食状态下高出2.4倍，这就是为什么必须在高脂肪餐后服用该药物)。暴露量比参考暴露量高出1.25倍。对于复合物依伐卡托制剂，cmax略低；然而，对于更重要的参数，c24h，复合物依伐卡托高出1.4倍(图17和图18)。从前面的描述中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精髓和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。当前第1页12当前第1页12