背景技术：
红斑痤疮是一种常见的与血管扩张相关的慢性和进行性炎性皮肤病。红斑痤疮主要影响面部的中央部分，并且特征为面部潮红、面部红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张以及有时眼部病变和肥大性酒渣鼻。此外这些原发特征与继发神经源性组分相关，更具体地关系到面部和颈部皮肤的皮肤高反应性，特征为出现皮肤发红、瘙痒、痒感、灼热感、刺痛感和粗糙感、鳞屑状的皮肤感觉。
红斑痤疮根据原发特征例如血管舒缩性潮红、持续性红斑、丘疹和脓疱、毛细血管扩张、肥大增生性(phymatous)变化以及眼部涉及的程度，分为四种亚型。
红斑血管扩张性红斑痤疮(etr)主要以血管舒缩性潮红和持续的中央面部红斑(发红)为特征。毛细血管扩张(可见的血管)是通常观察到的，但对于该亚型的诊断不是必要的。有时被报告的症状还有中央面部水肿、灼热或刺痛感以及粗糙、鳞屑状的皮肤。潮红史为唯一症状常见于红斑血管扩张性红斑痤疮患者。面部潮红是由于面部小动脉的突然扩张(然后呈红色外观)，并可由情绪压力、热饮、酒精、辛辣食物或温度变化引发。
丘疹脓疱性红斑痤疮(ppr)以持续性中央面部红斑和暂时性面部中央炎性丘疹和/或脓疱露头为特征。然而，丘疹和脓疱也可以发生在口周区域，即口、鼻和眼睛周围。丘疹脓疱性亚型类似于寻常痤疮，但是红斑痤疮中不存在粉刺(痤疮特有的)。红斑痤疮和痤疮可以在同一患者中共存，在这种情况下，在提示红斑痤疮的丘疹和脓疱旁边也可以存在粉刺。患有丘疹脓疱性红斑痤疮的人有时会抱怨灼热或刺痛感。此外，ppr的特征还在于伴有红肿块的炎性浸润物的存在，以及涉及嗜中性白细胞浸润和il8基因表达增加的免疫应答增高。这种亚型经常在etr(包括存在毛细血管扩张)之后或同时观察到。
肥大增生性红斑痤疮的特征在于皮肤增厚、不规则的表面结节、和肿胀。该亚型患者有时在受影响的区域表现出毛囊突起、增大以及毛细血管扩张。鼻子最常受影响(“肥大性酒渣鼻”)，但肥大增生性红斑痤疮也可以涉及其它区域，例如下巴、前额、脸颊和耳朵。这种亚型基本上影响男性，并且经常在etr或ppr之后或同时发生。
眼红斑痤疮(或眼部红斑痤疮)表现出局限于眼部区域的症状，伴有睑缘炎、结膜炎和角膜炎。它的特征在于眼睛溢泪或充血(睑间结膜充血)、眼睛异物感、灼热或刺痛、发干或发痒、对光敏感、视力模糊、结膜毛细血管扩张或眼睑边缘毛细血管扩张或眼睑和眼周区域的红斑。它们的发生可伴有或不伴面部红斑痤疮。发作可在皮肤病变发作之前、期间或之后发生。
红斑痤疮的发病机制复杂，尚未完全了解。其病因是多因素的。除了外源因素(包括紫外光、温度变化、酒精、激素或情绪因素)之外，它还可能是由于红斑痤疮患者的毛囊蠕形螨(demodexfolliculorum)螨虫的密度较高所致。这类因素激活神经血管反应和/或免疫应答，并因此激活炎症级联反应。间歇性红肿块可造成红斑痤疮的慢性性质，因为它们与长期血管扩张、血管周围炎症、水肿以及暴露于细胞因子和细胞浸润物有关。此外，许多患红斑痤疮的人都有该病的家族史，提示遗传因素的可能作用。
红斑痤疮的典型治疗包括口服或局部施用抗生素例如四环素、红霉素、克林霉素、还有甲硝唑(一种抗菌剂)，小剂量的重型异维甲酸，或甚至抗感染剂例如壬二酸。然而，这些治疗方法不能有效治疗红斑痤疮，尤其是炎性病变，并需要数周才能改善红斑痤疮的丘疹脓疱性病变。此外已经报道了它们中的一些、例如局部异维甲酸的一些副作用。
用针对存在于患者皮肤上的毛囊蠕形螨寄生虫的伊维菌素治疗红斑痤疮，也是已知的(美国专利号5,952,372)。在us2011281947中已公开了用包含双氯芬酸作为活性成分的组合物治疗红斑痤疮。
现有的治疗都没有能够以非常快速的作用和很少的副作用来有效地治疗和/或预防与红斑痤疮相关的症状。
鉴于所有这些不同的元素，需要产生对红斑痤疮更有效的治疗，该治疗没有现有技术中观察到的副作用。特别需要产生一种组合物，其赋予更高的活性成分耐受性，以及伴随更快速起效的疗效增加。
技术实现要素：
本发明提供了红斑痤疮的有效局部治疗，伴有快速起效。
申请人意外地证明，包含至少一种阿维菌素家族化合物和至少一种非甾体抗炎化合物(nsaid)的组合物允许更有效地治疗红斑痤疮，且不管施用该组合物的持续时间如何，副作用较少。特别地，这样的组合物使得可以更快速和更大程度地减少红斑痤疮的症状，具有时间可持续效果和很少的副作用。更确切地说，这样的组合物允许以非常快速的起效来有效治疗和/或预防ii型红斑痤疮的炎性病变，例如丘疹和脓疱。
因此，本发明涉及一种包含药学上可接受的载体、至少一种阿维菌素家族化合物和至少一种非甾体抗炎化合物的组合物。
在一个优选实施方式中，所述阿维菌素家族化合物选自伊维菌素(ivermectin)、依维菌素(invermectin)、阿维菌素、阿巴美丁(abamectin)、多拉菌素、依普菌素和塞拉菌素、阿维塞克丁(aversectin)b、ab或c、埃玛菌素b1a、埃玛菌素b1b、拉替待克丁(latidectin)以及它们的衍生物。优选地，所述阿维菌素家族化合物是伊维菌素。
在一个进一步优选的实施方式中，所述非甾体抗炎化合物选自水杨酸盐或酯(salicylate)、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、灭酸衍生物、选择性cox-2抑制剂和磺酰苯胺(sulphonanilide)。在一个更优选的实施方式中，所述非甾体抗炎化合物是乙酸衍生物，例如双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸(elodac)、酮咯酸和萘丁美酮。优选地，所述非甾体抗炎化合物是双氯芬酸及其盐。
在一个特定实施方式中，所述阿维菌素家族化合物以相对于组合物的总重量为0.001至10重量％、优选0.01至5重量％并更优选1重量％的浓度存在。
在另一个特定实施方式中，所述非甾体抗炎化合物以相对于组合物的总重量为0.001至10重量％、优选0.001至5重量％、更优选0.1至3重量％并特别是1或3重量％的浓度存在。
优选地，本发明的组合物用于局部应用。
在一个优选实施方式中，所述组合物是油膏(salves)、乳液、乳膏、乳剂、软膏、浸渍垫(impregnatedpads)、合成洗涤剂、溶液、凝胶、喷雾剂或气溶胶、泡沫、悬液、洗液或条棒的形式。在一个更优选的实施方式中，所述组合物是乳液的形式。
本发明的另一个目的是如本文公开的组合物，其包含至少一种阿维菌素家族化合物和至少一种非甾体抗炎化合物，用于治疗和/或预防红斑痤疮。
本发明进一步涉及如本文公开的组合物在制造用于治疗和/或预防红斑痤疮的药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗和/或预防红斑痤疮的方法，所述方法包括在患有红斑痤疮的对象中施用如本文公开的组合物。
在一个优选实施方式中，红斑痤疮选自i型红斑性红斑痤疮、ii型丘疹脓疱性红斑痤疮和眼红斑痤疮。在一个更优选的实施方式中，红斑痤疮是ii型丘疹脓疱性红斑痤疮。
具体实施方式
申请人发现，包含至少一种阿维菌素家族化合物和至少一种非甾体抗炎化合物的组合物有效治疗和/或预防红斑痤疮，例如i型、ii型和眼红斑痤疮，优选通过局部应用。更加具体地，申请人证明包含伊维菌素和双氯芬酸的组合物有效地局部治疗和/或预防红斑痤疮，尤其是i型、ii型和眼红斑痤疮，并优选ii型红斑痤疮。更加具体地，申请人惊奇地发现包含伊维菌素和双氯芬酸的组合物允许伴有快速起效地有效治疗和/或预防ii型丘疹脓疱性红斑痤疮的炎性病变。
实际上，如在本发明的实验部分中所证明的，在balb/c小鼠模型中局部应用包含1％伊维菌素和1％双氯芬酸的组合物允许显著降低花生四烯酸诱导的耳水肿。这种抗炎效果显著大于单独使用伊维菌素和双氯芬酸观察到的效果。此外直到局部应用后4小时均观察到持续的抗炎效果。
已知红斑痤疮以短暂和/或持续性中央面部红斑和面部中央的暂时性炎性病变例如丘疹和/或脓疱为特征，如本文公开的用于局部应用的组合物可用于治疗和/或预防红斑痤疮。
更具体地，通过局部应用包含伊维菌素和双氯芬酸的组合物所证明的这种改善的效果可用于通过减少炎性病变例如丘疹和脓疱的数量来治疗和/或预防ii型丘疹脓疱性红斑痤疮。
本发明涉及包含药学上可接受的载体、至少一种阿维菌素家族化合物和至少一种非甾体抗炎化合物的组合物。
根据一个实施方式，所述阿维菌素家族化合物有利地选自伊维菌素、依维菌素、阿维菌素、阿巴美丁、多拉菌素、依普菌素和塞拉菌素、阿维塞克丁b、ab或c、埃玛菌素b1a、埃玛菌素b1b、拉替待克丁以及它们的衍生物。根据本发明的阿维菌素衍生物是指通过阿维菌素衍生化产生的化合物，通常通过利用分子的反应中心获得，因为这些基团又完全负责阿维菌素化合物的稳定性特征以及驱虫活性。
在一个更优选的实施方式中，所述阿维菌素家族化合物是伊维菌素及其光学异构体。
根据一个实施方式，所述非甾体抗炎化合物选自水杨酸盐或酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、灭酸衍生物、选择性cox-2抑制剂和磺酰苯胺。在一个优选实施方式中，所述非甾体抗炎化合物优选选自乙酸衍生物，并优选是双氯芬酸及其盐。
在一个优选实施方式中，所述阿维菌素家族化合物是伊维菌素，并且所述非甾体抗炎化合物是双氯芬酸。
在一个更优选的实施方式中，如本文公开的组合物包含至少一种阿维菌素家族化合物，优选伊维菌素，和至少一种抗炎化合物，优选双氯芬酸及其盐，作为仅有的活性成分。根据该实施方式，所述组合物不包含其它活性成分。
本发明还涉及一种用于治疗和/或预防红斑痤疮的组合物，其包含药学上可接受的载体、至少一种阿维菌素家族化合物和至少一种非甾体抗炎化合物。
特别地，相对于组合物的总重量，本发明的组合物包含0.001至10重量％的阿维菌素家族化合物，更优选0.01至5％，并特别是0.75％、1％、1.5％或2％。优选地，相对于组合物的总重量，所述组合物包含1重量％的阿维菌素家族化合物。特别地，本发明的组合物包含相对于组合物的总重量为0.001至10重量％的非甾体抗炎化合物，相对于组合物的总重量为0.001至5重量％、优选0.1至3重量％并更优选1或3重量％的非甾体抗炎化合物。
可以取决于疾病的类型和严重程度以及受影响区域的位置，选择用于治疗红斑痤疮的阿维菌素家族化合物和非甾体抗炎化合物的浓度。本领域普通技术人员将能够确定这些不同的参数。
本发明还涉及一种治疗和/或预防红斑痤疮的方法，所述方法包括在有此需要的对象中局部施用包含至少一种阿维菌素家族化合物和至少一种非甾体抗炎化合物(nsaid)的组合物。
优选地，所述阿维菌素家族化合物选自伊维菌素、阿维菌素、阿巴美丁、多拉菌素、依普菌素和塞拉菌素、阿维塞克丁b、ab或c、埃玛菌素b1a、埃玛菌素b1b、拉替待克丁以及它们的衍生物。更优选地，所述阿维菌素家族化合物是伊维菌素。
伊维菌素是属于阿维菌素类的两种化合物——5-o-去甲基-22,23-二氢阿维菌素a1a和5-o-去甲基-22,23-二氢阿维菌素a1b——的混合物。它们也称为22,23-二氢阿维菌素b1a和22,23-二氢阿维菌素b1b。伊维菌素含有至少80％的22,23-二氢阿维菌素b1a和少于20％的22,23-二氢阿维菌素b1b。该活性剂是阿维菌素类的一部分，阿维菌素类是由细菌阿维链霉菌(streptomycesavermitilis)产生的一组大环内酯。
在20世纪80年代中期，伊维菌素作为兽医用广谱抗寄生虫医药产品出现(campbell等人：science，1983，221，823-828)。
除了绦虫、大多数蜱螨和一些虱子以外，伊维菌素对大多数常见的肠道蠕虫有效。特别是，它对存在于无脊椎动物神经细胞和肌细胞中的谷氨酸依赖性氯离子通道表现出相当大的亲和力。它与这些通道的结合促进了膜对氯离子通透性的增加，导致神经细胞或肌细胞的超极化。由此导致可引起某些寄生虫死亡的神经肌肉麻痹。伊维菌素还与其它配体依赖性氯离子通道、例如涉及神经介质gaba(γ-氨基丁酸)的氯离子通道相互作用。
伊维菌素更特别地被公开为用于人类的驱虫剂，用以治疗盘尾丝虫(onchocercavolvulus)引起的河盲病、胃肠道类圆线虫病(鳗形线虫病)(产品
特别地，相对于组合物的总重量，本发明的组合物包含0.001至10重量％的阿维菌素家族化合物，更优选0.01至5％，并特别是0.75％、1％、1.5％或2％。优选地，相对于组合物的总重量，所述组合物包含1重量％的阿维菌素家族化合物。
根据一个具体实施方式，包含可用于本发明的阿维菌素家族化合物的组合物是专利us7,550,440b2中描述的乳液。更具体地，有用的阿维菌素组合物是乳液，其包括：包含聚二甲基硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷、棕榈酸异丙酯和/或肉豆蔻酸异丙酯的油相，所述油相还包含选自鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、棕榈硬脂酸、硬脂酸和可自乳化的蜡的脂肪物质；至少一种表面活性剂-乳化剂，其选自硬脂酸甘油酯/peg100硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和鲸蜡硬脂醇聚醚-20；阿维菌素化合物并尤其是伊维菌素；溶剂和/或促渗透剂的混合物，选自丙二醇、油醇、苯氧乙醇和三乙酸甘油酯；丙烯酸酯c10-c30烷基丙烯酸酯交联聚合物胶凝剂，和水。
在一个具体实施方式中，优选的阿维菌素组合物包含1％的伊维菌素，更具体地，它是
根据本发明，“非甾体抗炎药(nsaid)”是指一组具有镇痛和解热效果并且在较高剂量下具有抗炎效果的药物。它们通常被指定用于治疗存在疼痛和炎症的急性或慢性病症。nsaid抑制环加氧酶-1(cox-1)和环加氧酶-2(cox-2)的活性，从而抑制前列腺素和血栓素的合成。认为抑制cox-2引起抗炎、镇痛和解热效果。优选地，所述非甾体抗炎化合物可选自由水杨酸盐或酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、灭酸衍生物、选择性cox-2抑制剂和磺酰苯胺组成的化合物组。
例如，所述水杨酸盐或酯可选自阿司匹林、二氟尼柳和双水杨酸酯。所述丙酸衍生物可选自布洛芬、萘普生、非诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬和奥沙普秦。所述乙酸衍生物可选自双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸(elodolac)、酮咯酸和萘丁美酮。所述烯醇酸(昔康)衍生物可选自吡罗昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康和依索昔康。所述灭酸衍生物(灭酸类)可选自甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸和托灭酸。选择性cox-2抑制剂(考昔类)可选自塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美考昔、依托考昔和非罗考昔。所述磺酰苯胺可以是尼美舒利。
在一个优选实施方式中，所述非甾体抗炎化合物选自乙酸衍生物。更优选地，所述优选的非甾体抗炎化合物是双氯芬酸及其盐。
双氯芬酸，也称为2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸，可提供在几种不同的局部制剂中，例如1％双氯芬酸钠凝胶(
在药学上可接受的载体中包含至少一种非甾体抗炎化合物的优选药物组合物是
在一个优选实施方式中，本发明的组合物包含相对于组合物的总重量为0.001至10重量％的非甾体抗炎化合物，优选相对于组合物的总重量为0.001至5重量％、更优选0.1至3重量％并更加优选1或3重量％的非甾体抗炎化合物。
如本文公开的组合物特别打算用于针对皮肤的局部应用和/或针对眼睛的眼应用。
根据本发明，将组合物配制在药学上可接受的载体中。所述载体在与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。特别地，在本发明的背景下，所述载体与人体皮肤相容。
所述组合物有利地通过局部应用来施用，因此，是适合局部应用于皮肤的形式。例如，它可以是以下的形式：任选胶凝的油性溶液、任选的洗液型两相分散体、通过将脂肪相分散在水相(o/w)中或反之(w/o)而获得的乳液、或三重乳液(w/o/w或o/w/o)、或离子和/或非离子型的囊泡分散体。该局部组合物可以是无水形式、含水形式或乳液形式。这些组合物根据通常的方法制备。优选地，使用通过将脂肪相分散在水相(o/w)中获得的乳液形式的组合物。
优选地，如本申请中定义的组合物是皮肤病学组合物。
该组合物可以或多或少是流体并且可以是油膏、乳液、乳膏、乳剂、软膏、浸渍垫、合成洗涤剂、溶液、凝胶、喷雾剂或气溶胶、泡沫、悬液、洗液或条棒的形式。优选地，用于本发明中的组合物是乳液、乳膏、洗液型、凝胶或溶液的形式，更优选乳液的形式。
还考虑本发明的组合物可进一步包含另外的活性成分或添加剂。所述另外的活性成分优选选自抗生素、抗菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、麻醉剂、镇痛剂、抗过敏剂、类视色素、自由基清除剂、抗瘙痒剂、角质层分离剂、抗皮脂溢剂、抗组胺剂、硫化物、免疫抑制剂产品和抗增殖剂、皮质类固醇、静脉内免疫球蛋白、抗血管生成剂、抗炎剂和/或其混合物。所述添加剂优选选自：多价螯合剂(sequesteringagent)，螯合剂(chelatingagent)，抗氧化剂，防晒剂，防腐剂，填充剂，电解质，保湿剂，染料，有机或无机的常规酸或碱，香料，精油，美容活性剂，增湿剂，维生素，必需脂肪酸，鞘脂，自晒黑化合物，皮肤舒缓和保护剂，渗透剂，乳化剂，胶凝剂及其混合物。
用于本文时，术语“治疗”是指改善、预防本发明背景下的疾病或病症，优选红斑痤疮，或者可以从中辨别的至少一种症状。“治疗”还意指改善、预防至少一种与所述疾病或病症、优选红斑痤疮相关的可测量的身体参数，所述身体参数在对象中不一定是可辨别的。“治疗”进一步是指抑制或减缓疾病或病症、优选红斑痤疮的进展，在身体上，例如稳定可辨别的症状，在生理上，例如，稳定身体参数，或二者兼而有之。“治疗”进一步是指延迟疾病或病症、优选红斑痤疮的发作。在一些实施方式中，所述包含目标化合物的组合物作为预防措施施用。在这种背景下，“预防”是指降低获得所指定的疾病或病症、优选红斑痤疮的风险。
在本发明的背景下，术语“药物组合物”优选指皮肤病学组合物，其可以局部应用。“局部应用”是指皮肤、粘膜和/或眼部区域。
本发明涉及任何哺乳动物，特别是人，男性或女性。
在一个优选实施方式中，红斑痤疮选自i型红斑性红斑痤疮、ii型丘疹脓疱性红斑痤疮、眼红斑痤疮，优选ii型丘疹脓疱性红斑痤疮。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗和/或预防红斑痤疮的方法，所述方法包括在有此需要的对象中以治疗有效量施用如本文公开的组合物。在一个特定实施方式中，所述组合物以单次施用来施用，或者包括几次应用。在一个特定实施方式中，所述组合物可以每周至少一次地施用。在另一个特定实施方式中，对于给定的治疗，所述组合物可以大约每周一次至大约每天一次或两次地施用。
在一个优选实施方式中，本发明的组合物每天一次地施用。
本领域技术人员将能够确定治疗和/或预防参数，例如施用频率、每种活性成分的剂量和组合物形式。
以下实施例说明了本发明的其它方面和优点，其本质上决不是限制性的。
实施例
实施例1：在对balb/c小鼠的花生四烯酸诱导小鼠耳水肿试验中单次局部应用伊维菌素和双氯芬酸后的抗炎活性评价
1)材料和方法
花生四烯酸以4％溶解在thf/甲醇的混合物中。
被测化合物以终浓度溶解在花生四烯酸溶液中。
将20μl的被测化合物溶解在花生四烯酸溶液中并应用于右耳的内侧。
在t＝0h、t+1h、t+2h、t+4h测量耳厚度。
thf/甲醇用作介质对照。
5％吲哚美辛用作阳性对照，在thf/甲醇中的4％花生四烯酸用作炎症诱导物。
2)结果
1h后的耳厚度测量结果证明，采用5％吲哚美辛的阳性对照抑制由花生四烯酸引起的耳水肿达95％。1％的伊维菌素单独使耳水肿降低56％。1％的双氯芬酸单独使耳水肿降低68％。1％伊维菌素与1％双氯芬酸的组合抑制由花生四烯酸引起的耳水肿达96.8％。
2h后的耳厚度测量结果证明，采用5％吲哚美辛的阳性对照抑制由花生四烯酸引起的耳水肿达94％。1％的伊维菌素单独使耳水肿降低47％。1％的双氯芬酸单独使耳水肿降低75％。1％伊维菌素与1％双氯芬酸的组合抑制由花生四烯酸引起的耳水肿达100％。
4h后的耳厚度测量结果证明，采用5％吲哚美辛的阳性对照抑制由花生四烯酸引起的耳水肿达92.5％。1％的伊维菌素单独使耳水肿降低54％。1％的双氯芬酸单独使耳水肿降低78％。1％伊维菌素与1％双氯芬酸的组合抑制由花生四烯酸引起的耳水肿达98.5％。
这些结果清楚地证明，与单独的1％伊维菌素和单独的1％双氯芬酸相比，局部应用包含1％伊维菌素和1％双氯芬酸的组合物能够诱导明显更高的耳水肿抑制。所述包含1％伊维菌素和1％双氯芬酸的组合物诱导的这种显著的耳水肿抑制在局部处理后至少持续4h。这些结果证明，所述包含1％伊维菌素和1％双氯芬酸的组合的组合物对花生四烯酸诱导的耳水肿的显著高效的抗炎效果。
表1：呈现了耳水肿厚度的平均测量结果。将未处理组(对照组)获得的耳厚度的平均测量结果与用4％花生四烯酸、1％伊维菌素、1％双氯芬酸以及1％伊维菌素和1％双氯芬酸的组合处理后获得的耳厚度的平均测量结果进行比较。