本申请涉及与格卡瑞韦(glecaprevir)和哌仑他韦(pibrentasvir)共同给予的药物的剂量调整。
背景技术：
用直接作用抗病毒药(daa)的无干扰素方案进行慢性丙型肝炎病毒(hcv)感染的治疗已成为新的护理标准，提供比之前的基于干扰素和利巴韦林的疗法更高的疗效、更好的耐受性和安全性、以及更短的治疗持续时间。格卡瑞韦(
技术实现要素：
本申请涉及与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予的药物的剂量调整。在一个实施例中，本发明提供了治疗感染丙型肝炎病毒的患者的方法，这些患者具有独立的共病病症。在该方法中，向患者共同给予格卡瑞韦和哌仑他韦每天一次、以及用于治疗共病病症的伴随药物。该药物选自下组，该组由以下组成：作为有机阴离子转运多肽(oatp)、p糖蛋白(p-gp)和乳腺癌耐药蛋白(brcp)的底物的药物。在该方法中，在向患者给予格卡瑞韦和哌仑他韦之前或同时，对药物的已确立的剂量进行剂量调整。在另一个实施例中，将格卡瑞韦以300mg每天给予一次，并且将哌仑他韦以120mg每天给予一次。此外，在另一个实施例中，将格卡瑞韦和哌仑他韦给予8、12或16周的持续时间，或如
在另一个实施例中，该方法教导该药物选自下组，该组由以下组成：地高辛、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和环孢菌素。优选地，如果需要更高剂量，则基于独立地以下实施例的选择对药物的已确立的剂量进行剂量调整，其中地高辛剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中普伐他汀剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天，或其中环孢菌素剂量不超过100mg/天，或其中氟伐他汀或匹伐他汀剂量减少至最低批准剂量或最低必需剂量。此外，优选地，当给予格卡瑞韦和哌仑他韦组合时，以下药物对于伴随治疗是独立地不推荐的或独立地忌用的，例如阿扎那韦、利福平、卡马西平，贯叶连翘(hypericumperforatum)(圣约翰草(st.john′swort))、依法韦仑、含有乙炔雌二醇的药物、达芦那韦、洛匹那韦、利托那韦、阿托伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀。
在又另一个实施例中，本发明提供了治疗感染丙型肝炎病毒的患者的方法，这些患者具有独立的共病病症。该方法包括向所述患者共同给予格卡瑞韦和哌仑他韦每天一次、以及用于治疗共病病症的伴随药物。在该方法中，在向患者给予格卡瑞韦和哌仑他韦之前或同时，对药物的已确立的剂量进行剂量调整。在另一个实施例中，将格卡瑞韦以300mg每天给予一次，并且将哌仑他韦以120mg每天给予一次。此外，在另一个实施例中，将格卡瑞韦和哌仑他韦给予8、12或16周的持续时间，或如
在另一个实施例中，该方法教导该药物选自下组，该组由以下组成：地高辛、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和环孢菌素。优选地，如果需要更高剂量，则基于独立地以下实施例的选择对药物的已确立的剂量进行剂量调整，其中地高辛剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中普伐他汀剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天，或其中环孢菌素剂量不超过100mg/天，或其中氟伐他汀或匹伐他汀剂量减少至最低批准剂量或最低必需剂量。此外，优选地，当给予格卡瑞韦和哌仑他韦组合时，以下药物对于伴随治疗是独立地不推荐的或独立地忌用的，例如阿扎那韦、利福平、卡马西平，贯叶连翘(hypericumperforatum)(圣约翰草(st.john′swort))、依法韦仑、含有乙炔雌二醇的药物、达芦那韦、洛匹那韦、利托那韦、阿托伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀。
本发明的另外的实施例提供了治疗感染丙型肝炎病毒的患者的方法，这些患者具有独立的共病病症。该方法包括向患者共同给予格卡瑞韦和哌仑他韦每天一次、以及用于治疗共病病症的伴随药物。在该方法中，在向患者给予格卡瑞韦和哌仑他韦之前或同时，对药物的已确立的剂量进行剂量调整。优选地，在该方法中，该药物选自下组，该组由以下组成：地高辛、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和环孢菌素。
在该方法中，药物剂量调整选自下组，该组由以下组成：(a)地高辛剂量减少了已确立的剂量的50％，(b)普伐他汀剂量减少了已确立的剂量的50％，(c)罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天，(d)环孢菌素剂量不超过100mg/天，和(e)氟伐他汀或匹伐他汀剂量减少至最低批准剂量或最低必需剂量。
在该方法中，另一个实施例提供了将格卡瑞韦以300mg每天给予一次，并且将哌仑他韦以120mg每天给予一次。此外，在另一个实施例中，将格卡瑞韦和哌仑他韦给予8、12或16周的持续时间，或如
应理解，上述发明内容和描述和实例是以说明而非限制的方式给出的。因此，例如剂量调整范围的±20％的变化在药物剂量调整的考虑范围内。根据本描述，在本申请的范围内的不同改变和修改对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。
具体实施方式
hcv患者有时还有可能需要用其他药物治疗的其他共病病症。在医学中，共病是存在与原发疾病或障碍共同发生(即伴随或同时)的一种或多种另外的疾病或障碍；在该术语的可数意义上，共病(复数共病)是每种另外的障碍或疾病。当格卡瑞韦和哌仑他韦与其他伴随药物一起使用时，由于药物-药物相互作用，可能需要对其他药物进行剂量调整。剂量调整意指增加或减少已确立的剂量，使得实现希望的血浆浓度cmax或曲线下面积auc。典型地，希望的cmax和auc由治疗医师或由给定药物的处方信息确定。因此，例如，为了剂量调整地高辛，可以遵循以下方法：首先，在起始格卡瑞韦和哌仑他韦治疗之前测量血清地高辛浓度，然后通过将剂量减少大约50％或通过修饰给药频率来降低地高辛浓度。虽然可以对一些药物进行剂量调整至希望的cmax和auc水平，但某些其他伴随药物是独立地忌用的或完全独立地不推荐的，这些伴随药物包括下组，该组由以下组成：阿扎那韦、利福平、卡马西平，贯叶连翘(圣约翰草)、依法韦仑、含有乙炔雌二醇的药物(例如口服避孕药)、达芦那韦、洛匹那韦、利托那韦、阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。对于剂量调整，已确立的剂量(establisheddose)是由医师、或者如管理机构(例如美国食品与药物管理局或欧洲药品管理局、加拿大卫生部等)批准的药物的处方信息或公共评估报告中所描述的提供的剂量。
格卡瑞韦和哌仑他韦是p糖蛋白(p-gp)、乳腺癌耐药蛋白(bcrp)和有机阴离子转运多肽(oatp)1b1/3的抑制剂。与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予可能会增加作为p-gp、bcrp、oatp1b1或oatp1b3的底物的药物的血浆浓度。格卡瑞韦和哌仑他韦是细胞色素p450(cyp)3a、cyp1a2和尿苷葡萄糖醛酸转移酶(ugt)1a1的弱抑制剂。当与cyp3a、cyp1a2、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、ugt1a1、或ugt1a4的底物共同给予时，预期不会发生显著的相互作用。
格卡瑞韦和哌仑他韦是p-gp和/或bcrp的底物。格卡瑞韦是oatp1b1/3的底物。格卡瑞韦和哌仑他韦与抑制肝p-gp、bcrp、或oatp1b1/3的药物共同给予可能会增加格卡瑞韦和/或哌仑他韦的血浆浓度。
格卡瑞韦和哌仑他韦与诱导p-gp/cyp3a的其他伴随药物共同给予可能会降低格卡瑞韦和哌仑他韦血浆浓度。
在一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用地高辛治疗这些患者。这些方法包括向患者每天一次给予格卡瑞韦和哌仑他韦，其中地高辛剂量减少50％。
如本文所用，相对于在不与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予的情况下正常给予的剂量而言，当与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，测量到药物的任何剂量减少。例如，如果患者在起始使用格卡瑞韦和哌仑他韦组合疗法之前每天一次(qd)使用300mcg地高辛，则格卡瑞韦和哌仑他韦的共同给予需要将地高辛剂量从每天300mcg减少50％。
在另一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用地高辛治疗这些患者。这些方法包括向患者每天一次给予300mg格卡瑞韦和120mg哌仑他韦，其中地高辛剂量减少50％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用普伐他汀治疗这些患者。这些方法包括向患者每天一次给予格卡瑞韦和哌仑他韦，其中普伐他汀剂量减少50％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用普伐他汀治疗这些患者。这些方法包括向患者每天一次给予300mg格卡瑞韦和120mg哌仑他韦，其中普伐他汀剂量减少50％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用罗苏伐他汀治疗这些患者，并且当不与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，将以超过10mg/天的剂量用罗苏伐他汀治疗这些患者。这些方法包括向患者每天一次给予格卡瑞韦和哌仑他韦，其中罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用罗苏伐他汀治疗这些患者，并且当不与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，将以超过10mg/天的剂量用罗苏伐他汀治疗这些患者。这些方法包括向患者每天一次给予300mg格卡瑞韦和120mg哌仑他韦，其中罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天。
在仍又另一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用环孢菌素治疗这些患者。这些方法包括向患者仅每天一次给予格卡瑞韦和哌仑他韦，这些患者正在使用不超过100mg/天的稳定剂量的环孢菌素。
在仍又另一个实施例中，本发明的特征在于治疗感染hcv的患者的方法，其中也用环孢菌素治疗这些患者。这些方法包括向患者仅每天一次给予300mg格卡瑞韦和120mg哌仑他韦，这些患者正在使用不超过100mg/天的稳定剂量的环孢菌素。
在一个实施例中，本发明提供了治疗感染丙型肝炎病毒的患者的方法，这些患者具有独立的共病病症。在该方法中，向患者共同给予格卡瑞韦和哌仑他韦每天一次、以及用于治疗共病病症的伴随药物。该药物选自下组，该组由以下组成：作为有机阴离子转运多肽(oatp)、p糖蛋白(p-gp)和乳腺癌耐药蛋白(brcp)的底物的药物。在该方法中，在向患者给予格卡瑞韦和哌仑他韦之前或同时，对药物的已确立的剂量进行剂量调整。在另一个实施例中，将格卡瑞韦以300mg每天给予一次，并且将哌仑他韦以120mg每天给予一次。此外，在另一个实施例中，将格卡瑞韦和哌仑他韦给予8、12或16周的持续时间，或如
在另一个实施例中，该方法教导该药物选自下组，该组由以下组成：地高辛、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和环孢菌素。优选地，如果需要更高剂量，则基于独立地以下实施例的选择对药物的已确立的剂量进行剂量调整，其中地高辛剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中普伐他汀剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天，或其中环孢菌素剂量不超过100mg/天，或其中氟伐他汀或匹伐他汀剂量减少至最低批准剂量或最低必需剂量。此外，优选地，当给予格卡瑞韦和哌仑他韦组合时，以下药物对于伴随治疗是独立地不推荐的或独立地忌用的，例如阿扎那韦、利福平、卡马西平，贯叶连翘(hypericumperforatum)(圣约翰草(st.john′swort))、依法韦仑、含有乙炔雌二醇的药物、达芦那韦、洛匹那韦、利托那韦、阿托伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀。
在又另一个实施例中，本发明提供了治疗感染丙型肝炎病毒的患者的方法，这些患者具有独立的共病病症。该方法包括向所述患者共同给予格卡瑞韦和哌仑他韦每天一次、以及用于治疗共病病症的伴随药物。在该方法中，在向患者给予格卡瑞韦和哌仑他韦之前或同时，对药物的已确立的剂量进行剂量调整。在另一个实施例中，将格卡瑞韦以300mg每天给予一次，并且将哌仑他韦以120mg每天给予一次。此外，在另一个实施例中，将格卡瑞韦和哌仑他韦给予8、12或16周的持续时间，或如
在另一个实施例中，该方法教导该药物选自下组，该组由以下组成：地高辛、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和环孢菌素。优选地，如果需要更高剂量，则基于独立地以下实施例的选择对药物的已确立的剂量进行剂量调整，其中地高辛剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中普伐他汀剂量减少了已确立的剂量的50％，或其中罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天，或其中环孢菌素剂量不超过100mg/天，或其中氟伐他汀或匹伐他汀剂量减少至最低批准剂量或最低必需剂量。此外，优选地，当给予格卡瑞韦和哌仑他韦组合时，以下药物对于伴随治疗是独立地不推荐的或独立地忌用的，例如阿扎那韦、利福平、卡马西平，贯叶连翘(hypericumperforatum)(圣约翰草(st.john′swort))、依法韦仑、含有乙炔雌二醇的药物、达芦那韦、洛匹那韦、利托那韦、阿托伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀。
本发明的另外的实施例提供了治疗感染丙型肝炎病毒的患者的方法，这些患者具有独立的共病病症。该方法包括向患者共同给予格卡瑞韦和哌仑他韦每天一次、以及用于治疗共病病症的伴随药物。在该方法中，在向患者给予格卡瑞韦和哌仑他韦之前或同时，对药物的已确立的剂量进行剂量调整。优选地，在该方法中，该药物选自下组，该组由以下组成：地高辛、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和环孢菌素。
在该方法中，药物剂量调整选自下组，该组由以下组成：(a)地高辛剂量减少了已确立的剂量的50％，(b)普伐他汀剂量减少了已确立的剂量的50％，(c)罗苏伐他汀剂量不超过10mg/天，(d)环孢菌素剂量不超过100mg/天，和(e)氟伐他汀或匹伐他汀剂量减少至最低批准剂量或最低必需剂量。
在该方法中，另一个实施例提供了将格卡瑞韦以300mg每天给予一次，并且将哌仑他韦以120mg每天给予一次。此外，在另一个实施例中，将格卡瑞韦和哌仑他韦给予8、12或16周的持续时间，或如
应理解，上述描述和以下实例是以说明而非限制的方式给出的。根据本描述，在本申请的范围内的不同改变和修改对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。
实例1.已确立的和其他潜在的药物相互作用
表1提供了格卡瑞韦和哌仑他韦的共同给予对伴随药物的浓度的影响以及伴随药物对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。
表1.药物相互作用研究中鉴定的可能需要剂量改变的潜在显著的药物相互作用
实例2.临床药理学：药物相互作用研究
使用格卡瑞韦/哌仑他韦和其他可能共同给予的药物、以及通常用作药代动力学相互作用探针的药物进行药物相互作用研究。表2和表3总结了当格卡瑞韦/哌仑他韦与其他显示出潜在临床相关变化的药物共同给予时的药代动力学效应。
表2.药物相互作用：在共同给予的药物的存在下格卡瑞韦或哌仑他韦的药代动力学参数的变化
表3.药物相互作用：在格卡瑞韦/哌仑他韦的组合的存在下共同给予药物的药代动力学参数
实例3.地高辛
该实例评估了多剂量的格卡瑞韦和哌仑他韦与单个剂量的地高辛的药代动力学、安全性和耐受性。一般身体健康(n＝12)的成年男性和女性受试者入选该研究。研究设计示于表4。
表4
与单独的地高辛相比，当与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，地高辛cmax和aucinf分别高出72％和48％。在有和没有格卡瑞韦和哌仑他韦的情况下，估计的肾清除和尿中消除的地高辛级分相似(差异≤18％)，这表明对肾p-gp的抑制有限。在有和没有地高辛的情况下，格卡瑞韦和哌仑他韦暴露相似(差异≤16％)。
p糖蛋白(p-gp)是在各种组织(包括肠上皮细胞的顶端膜、肾近端小管细胞、脑毛细血管内皮细胞和肝细胞的小管膜)中表达的外排性转运蛋白。强心苷地高辛通常利用作探针底物以临床评估p-gp介导的药物-药物相互作用。格卡瑞韦和哌仑他韦增加地高辛暴露，这表明格卡瑞韦和哌仑他韦组合可以抑制p-gp。基于该研究的结果，当与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，地高辛剂量应减少50％，并且应监测患者。
实例4.普伐他汀、罗苏伐他汀或阿托伐他汀
该实例评估了多剂量的格卡瑞韦和哌仑他韦与多剂量的普伐他汀、罗苏伐他汀或阿托伐他汀的药代动力学、安全性和耐受性。健康状况良好的成年男性和女性受试者(n＝12/组，总共n＝36)入选该研究。研究设计示于表5。
表5
当与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，普伐他汀cmax和auc24分别仅为普伐他汀的2.2倍和2.3倍。当格卡瑞韦和哌仑他韦与普伐他汀共同给予时，格卡瑞韦暴露高于(↑59％cmax，↑44％auc24)单独的格卡瑞韦和哌仑他韦；而哌仑他韦暴露相似(差异≤24％)。普伐他汀是有机阴离子转运多肽(oatp)1b1和1b3的底物，并且格卡瑞韦是oatp1b1/3的抑制剂。与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予后，普伐他汀暴露的增加与共同给予的普伐他汀与克拉霉素共同给予时观察到的相似(↑cmax至2.1倍，↑auc至2.3倍)。当普伐他汀与格卡瑞韦和哌仑他韦一起给予时，普伐他汀的剂量应减少50％。
当与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，罗苏伐他汀cmax和auc24分别仅为罗苏伐他汀的5.6倍和2.2倍。在有和没有罗苏伐他汀的情况下，格卡瑞韦和哌仑他韦暴露相似(差异≤25％)。罗苏伐他汀是乳腺癌耐药蛋白(bcrp)和oatp1b1/3的底物。格卡瑞韦和哌仑他韦是bcrp的抑制剂，并且格卡瑞韦是oatp1b1/3的抑制剂。当与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，罗苏伐他汀暴露的增加与罗苏伐他汀与洛匹那韦/利托那韦共同给予时所见的相似(↑5倍cmax，2.1倍auc)。根据处方信息，当与洛匹那韦/利托那韦共同给予时，罗苏伐他汀剂量不应超过10mgqd。类似地，当罗苏伐他汀与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，罗苏伐他汀对成人患者的剂量应限制在10mgqd。
实例5.环孢菌素
在药物-药物相互作用研究中在100mg和400mg处评估环孢菌素。基于这些研究结果，只有正在使用≤100mg/天的稳定剂量的环孢菌素的受试者应该起始格卡瑞韦和哌仑他韦组合疗法，并且环孢菌素剂量可以根据此后的正常治疗监测进行调整(例如可以超过100mg/天)。
实例6.海外受试者中的药物-药物相互作用评估
来自海外受试者中的1期临床研究表征了格卡瑞韦和哌仑他韦的药物-药物相互作用(ddi)。
在格卡瑞韦和哌仑他韦以及药物转运蛋白和cyp探针(cyp3a4、cyp1a2、cyp2d6、cyp2c9和cyp2c19)和感染hcv的受试者中使用的伴随药物(包括抗逆转录病毒(arv)、钙通道阻滞剂(ccb)、血管紧张素-受体阻滞剂(arb)、阿片类药物和他克莫司)之间评估ddi。在该研究中从始自终评估安全性和耐受性。
当与格卡瑞韦和哌仑他韦共同给予时，在ccb、arb、阿片类药物、arv和cyp探针底物中未观察到临床相关变化。格卡瑞韦和哌仑他韦增加了他克莫司(约↑45％auc)、普伐他汀(↑2.3倍auc)、罗苏伐他汀(↑2.2倍auc)、达比加群(↑2.4倍auc)和地高辛(↑48％auc)的暴露。在gle/pib暴露中没有观察到临床上显著的变化。这些药物未报告严重不良事件。
总的来说，格卡瑞韦和哌仑他韦与cyp和ugt酶的临床相互作用最小，而当与gle/pib一起使用时，oatp、p-gp和bcrp底物的暴露可能会增加。不推荐对ccb、arb、阿片类药物、他克莫司和评估的arv进行剂量调整。当与gle/pib共同给予时，推荐对oatp、p-gp和/或bcrp的敏感底物进行剂量调整。“评估的arv”包括含有阿巴卡韦、可比司他、度鲁特韦、埃替格韦、恩曲他滨、拉米夫定、拉替拉韦、利匹韦林、或替诺福韦艾拉酚胺的方案。
本发明的前述描述，包括选择的实例提供了说明和描述，但不旨在将本发明穷举或限定到所披露的精确的情况。可根据以上教导进行修改或变化，或在本专利实践中获得修改或变化。因此，应注意本发明的范围由权利要求书和其等效内容来限定。