本发明涉及用于原位形成用于肽活性剂之控制释放的组合物的制剂前体(预制剂)，，以及使用所述制剂的治疗方法。特别地，本发明涉及用于肠胃外施用的两亲性组分和至少一种肽活性剂的高载量预制剂，所述预制剂在暴露于水性流体(例如体液)后发生相变，从而形成控制释放组合物。
背景技术：
：：许多生物活性剂(包括药物、营养物、维生素等)具有“功能窗(functionalwindow)”。也就是说具有一个浓度范围，在该范围内可观察到这些物质提供某些生物学作用。当身体的合适部位中浓度(例如局部或如血清浓度所显示的)降至某一水平以下时，所述物质不再产生有益作用。类似地，一般而言具有上限浓度水平，在该水平以上提高浓度不再产生进一步的益处。在一些情况下，使浓度提高至特定水平之上将导致不期望的或甚至危险的作用。一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗，因此可间断性地施用，从而在相当长的时间段(例如6小时至数天)内维持功能性生物学浓度。在另一些情况下，清除速率高和/或功能窗窄，因此使生物学浓度维持在该窗口内将需要定期(或甚至连续)地施用少量的剂量。当期望或必需非口服途径施用(例如肠胃外施用)时这可能是特别困难的，因为自施用可能很困难，因此造成不便和/或顺从性差。在这样的情况下，通过单次施用以在需要活性的整个期间提供治疗水平的活性剂会是有利的。使用肽(包括蛋白质)治疗对象的多种疾病状态以及预防和改善对象的一般健康状况和福利具有巨大的潜力。然而，由于生物利用度差(这是由于肽和蛋白质在生物流体中迅速降解而引起的)，所施用的肽剂的性能通常受到限制。这使得所必须施用的剂量提高并且在许多情形下限制了有效施用途径。肽和蛋白质穿过生物膜的渗透性常常有限，这进一步加大了这些影响。向哺乳动物机体施用的肽和蛋白质(例如口服、肌内等)被遍及全身的多种蛋白水解酶和体系所降解。公知的肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)和肠道(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等)，但是另一些肽酶(例如氨肽酶、羧肽酶等)的活性部位遍及全身。口服施用后，胃肠降解降低了可能通过肠表面衬层吸收的肽或蛋白质的量，从而降低了其生物利用度。相似地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也受到酶促降解(例如通过血浆蛋白酶等)。一些经历治疗的患者通常将需要待长期维持和/或不间断治疗数月或数年的治疗剂量。因此，能负载并长期控制释放更大剂量的贮库(depot)系统与常规递送系统相比将提供相当大的优势。可通过例如由生物可降解聚合物微球组成的alkermes递送系统的系统递送肽。这样的聚合物微球制剂通常必须通过相当大的针(通常为20号(gauge)或更大)来施用。通常为聚合物悬浮液的所用聚合物给药系统的本身性质决定了这是必需的。显然，提供低黏度系统将是有利的，例如均匀溶液、细微颗粒的分散体或l2相，其易于通过窄的针施用，因此降低了患者在该过程中的不适。这种施用的便利性是尤其明显，其中患者将使用自施用方案并且可能每天已经自施用数次。提供持续几天的持续制剂，但是其足够复杂以致施用需要通过健康护理专业人员来处理，这对于每天超过两次或每天一次自施用的所有患者来说并不是有利的，并且很可能更昂贵。提供具有足够长的持续时间以合理地拜访健康专业人员来施用的制剂和/或可自施用的制剂，以及缩短健康护理专业人员或患者在实际施用前的准备时间都是非常重要的问题。通常用于降解缓慢释放制剂的聚乳酸(poly-lactate)、聚乙醇酸(polycolate)和聚乳酸-乙醇酸共聚物(poly-lactate-co-glycolatepolymer)也是至少在一些患者中引起某些刺激的原因。特别地，这些聚合物通常包含一定比例的乙酸杂质，其会刺激施用时的注射部位。当所述聚合物随后分解时，乳酸和乙醇酸是降解产物从而导致进一步的刺激。由于大号针施用和刺激成分的组合效应，施用部位的不适和结缔疤痕组织的形成要比期望的要大。从药物递送的观点来看，聚合物贮库组合物通常具有仅接受相对较低药物负载量和具有“突释/滞后(burst/lag)”释放特性的缺点。当所述组合物第一次施用时，所述聚合物基质(尤其是当作为溶液或预聚物施用时)的性质导致药物释放的初始突释。随后为低释放阶段，同时所述基质开始降解，然后释放速率最终提高至所期望的持续释放特性。该突释/滞后释放特性可导致活性剂的体内浓度在施用后立即突释到高于功能窗，然后在达到一段时间的持续作用浓度之前在滞后阶段中下降回到功能窗的底部。显然，从功能和毒理学的角度来看，该突释/滞后释放特性是不期望的并且可能是危险的。由于在所述“峰”值点的不良作用的危险，可能所能提供的平衡浓度也受到限制。在由所述贮库提供的活性剂的浓度低于起作用浓度的时候，滞后期的存在可能还需要在贮库治疗的开始阶段通过重复注射来补充施用，以维持治疗剂量。尤其是对于某些多肽，在施用组合物时使立即的“突释”效应最小化以避免副作用(例如低血糖)将是相当有利的。特别得益于非常“低突释”、体内稳定浓度的一类肽激素是生长抑素类似物。体内测试表明，当维持在稳态血浆浓度时这些肽特别有益。这不仅表明贮库组合物应有利于避免在使用和/或重复每日给药后的浓度“峰”，而且这种贮库组合物应在治疗期间尽可能具有平直的释放曲线。控制释放制剂通常以例如植入物或可注射珠的形式由生物相容聚合物所产生。聚合物微球制剂通常必须通过相当大的针(通常为20号或更大)来施用。通常为聚合物悬浮液的所用聚合物给药系统的本身形状决定了这是必需的。提供低黏度系统(例如均匀溶液、细微颗粒的分散体或l2相)将是有利的，其易于通过细的针来施用，因此降低了患者在该过程中的不适。在糖尿病患者的情况中，不论白天或晚上使用，这种施用的便利性是特别明显，因为大部分患者将经常自施用。提供可预防或降低低血糖(尤其是夜间低血糖)风险的持续制剂，但是其足够复杂以致施用需要通过健康护理专业人员来处理，这不大可能成功，因为这种复杂的施用所涉及生活方式破坏，以及所涉及的成本将太大。对于这种情况而言非常需要提供可自施用并且足够直接和无痛施用而不对患者顺从性造成不利影响的制剂。另外，使用某些现有的贮库系统制备plga微珠和悬液相当困难。尤其是，因为所述珠是颗粒并且聚合物阻塞膜，它们通常无法过滤灭菌，另外，因为plga共聚物在约40℃时融化，所以它们无法加热灭菌。因此，复杂的制备过程必须全部在高度无菌的条件下进行。使用生物可降解聚合物微球的其他问题包括注射前复杂的重构和有限的储存稳定性，这是由于所述递送系统和/或活性剂的聚集和降解造成的。wo2006/131730中描述了glp-1及其类似物的基于脂质的缓慢释放组合物。这是高度有效的制剂，但是所述制剂中可包含的活性剂的浓度受到其溶解度的限制。显然，较高浓度的活性剂可允许更长作用时间的贮库产品、维持较高全身浓度的产品以及具有较小注射体积的产品，所有这些因素在适当情形下相当有利。因此，建立可使得较高浓度的活性剂包含在基于脂质的贮库制剂中的方法将是相当有价值的。本发明人现在已经证实通过提供一种在例如分子溶液或l2(反胶束)相的低黏度相中包含至少一种中性二酰甘油和/或生育酚、至少一种磷脂酰胆碱、至少一种生物相容有机单醇溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种肽活性剂以及任选地至少一种抗氧化剂的预制剂，可以产生能克服已知贮库制剂之许多缺点的预制剂，并且所述预制剂可适用于提供控制释放肽活性剂。通过使用以经仔细选择比例的特定组分并且尤其是与醇和极性溶剂的混合物一起使用，可产生具有超过甚至已知脂质控制释放组合物之表现的性能组合的贮库制剂。特别地，预制剂显示出高度有利的释放曲线，易于制备，可以过滤灭菌，具有低黏度(允许简便和较少痛苦地通常通过细针施用)，允许引入高水平的生物活性剂(由此潜在地允许使用较少量的组合物和/或活性剂)，需要浅的注射和/或形成所期望的具有体内“非突释”释放特性的非层状贮库组合物。所述组合物也可由无毒的、生物可耐受且生物可降解的材料形成，所述组合物可通过肌内注射(i.m.)或皮下注射(s.c.)来施用并且适于自施用。预制剂还可对注射具有非常低水平的刺激并且在一些优选的情况中在注射部位不引起刺激(包括瞬时刺激)。本发明的某些制剂在施用后产生非层状液晶相。现已相对充分地确立了非层状相结构(例如液晶相)在递送生物活性剂中的用途。wo2005/117830中描述了最有效的脂质贮库系统，并且在该文献中描述了高度优选的脂质贮库。然而，这里保持实现在数个方面中具有改进表现之贮库制剂的范围。本发明组合物相对于聚合物制剂(例如plga球)的一些优点包括易于制备(包括灭菌)、操作和使用特征，以及具有活性剂的低初始释放(“非突释特性”)。低初始释放可定义为使得最初一个月给药期的24小时内血浆浓度对时间的曲线下面积小于整个曲线(从时间0到无限或从时间0到最后的取样时间点来测量或外推)下面积的20％，更优选小于15％，最优选小于10％。这特别适用于本发明的酰基糖和脂质方面，wo2005/117830中对此进行了更详细地讨论。另外，低初始释放可定义为使得注射预制剂后体内活性剂的最大血浆浓度(cmax)是在治疗期间平均血浆浓度(cave)的不超过10倍，优选不超过8倍和最优选不超过5倍。技术实现要素：本发明提供了包含脂质赋形剂、有机醇溶剂、极性溶剂、肽活性剂和某些任选组分之适当组合的药物制剂，其可用作贮库前体制剂(在本文中为了简称为预制剂)以满足上述一个或更多个需要。因此，在第一方面中，本发明提供了包含以下物质之低黏度混合物的预制剂：a.20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b.20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c.5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d.多至20wt.％的极性溶剂；e.至少一种肽活性剂；f.任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；其中所述预制剂在与过量水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。这样的组合物将优选地包含gdo、乙醇、水/丙二醇、和/或edta分别作为组分a)、c)、d)和f)。组分e)优选地为至少一种本文中所述的生长抑素类似物。在第二方面中，本发明相应地提供了一种用于形成适合用于向对象(优选哺乳动物对象)施用肽生物活性剂的预制剂的方法，所述方法包括形成以下物质的低黏度混合物：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；以及将至少一种肽活性剂(优选生长抑素类似物)溶解或分散于所述低黏度混合物中，或者在形成所述低黏度混合物之前，将至少一种肽活性剂(优选生长抑素类似物)溶解或分散于组分a)、b)、c)、d)和任选地f)的至少一种中。这样的预制剂将通常是本文中所述的一种。所述预制剂高度地用于肽活性剂的控制释放和持续释放，尤其是要求或得益于施用后非常平直释放曲线和/或最小“突释”的那些。因此，在一个相应的实施方案中，本发明提供了以下物质的低黏度混合物在制备用于持续施用所述肽活性剂的预制剂中的用途：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46。这样的低黏度混合物将优选地为本文中所述的一种。本发明的制剂中的肽活性剂优选地为药物活性剂。也就是说当向合适的对象(通常为有对这种作用之需要的对象)施用时，所述活性剂提供了治疗的、缓和的和/或预防的作用。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗人或非人哺乳动物对象的方法，包括向所述对象施用本文中所述的预制剂。这样的方法可用于治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象，以对抗(例如，治愈、改进、预防或改善其症状)选自以下的至少一种病症：肢端肥大症(acromegaly)、癌症(cancer)、癌(carcinoma)、黑色素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰神经内分泌(gastro-entero-pancreaticneuroendocrine，gepne)肿瘤、类癌瘤(carcinoidtumor)、胰岛素瘤(insulinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide，vip)肿瘤和胰高血糖素瘤(glucagonoma)、生长激素(growthhormone，gh)升高、胰岛素样生长因子i(igf-i)升高、静脉曲张性出血(varicialbleeding)(尤其是食管)、化学治疗引发的胃肠问题(例如腹泻)、淋巴溢(lymphorrhea)、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎、以及相关病症。这种方法是特别可适用的，其中组分e)为至少一种本文中所述的生长抑素类似物。用于这种方法的本文中所述预制剂形成了本发明的另一个方面。因此，在另一个方面中，本发明提供了以下物质的低黏度混合在制备用于在体内形成用于治疗病症之贮库的低黏度预制剂药物中的用途：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；所述病症为选自以下的至少一种：肢端肥大症、癌症、癌、黑色素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰神经内分泌(gepne)肿瘤、类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(vip)肿瘤和胰高血糖素瘤、生长激素(gh)升高、胰岛素样生长因子i(igf-i)升高、静脉曲张性出血(尤其是食管)、化学治疗引发的胃肠问题(例如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎、以及相关病症。这样的用途是特别可适用的，其中组分e)为至少一种本文中所述的生长抑素类似物。某些肽活性剂实际上具有美容而非治疗(或除了治疗之外)的益处。这样的作用包括减肥和/或饥饿抑制以及控制皮肤或毛发色素沉着、毛发生长等。因此，本发明还提供了一种美容性处理人或非人哺乳动物对象的方法，其包括向所述对象施用本文中所述的预制剂。这样的美容性方法将通常不是治疗方法(即，将不具有治疗或医学益处)。与许多其他控制释放组合物相比，本发明之制剂的优势之一是它们以其最终形式储存是稳定的，因此在施用时很少需要或不需要准备。这使得预制剂能够即时施用并且还能够以便捷、即时施用形式提供。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种预填充的施用装置，其包含本文中所述的预制剂。这样的装置通常会提供组合物的单施用或多施用，将递送例如1μg至5mg/天之活性剂剂量的组合物。在另一个方面中，本发明提供了一种药盒，其包含根据本发明的所述施用装置。所述药盒可任选地包含用于皮下施用或肌内施用所述组合物的说明。本文中所述的所有组合物适合用于这样的药盒，因此可包含在其中。本发明的药盒可任选地还包含施用组件(例如，针、棉签(swab)等)并且将任选地包含施用说明。附图说明图1a.制剂911至918的ivr曲线图1b.制剂1006、1007和1010的ivr曲线。图2.制剂g和h在70℃下储存7天后的肽含量和纯度(表示为在<-15℃下所储存参照样品所获得相应值的％)。图3.pk-11-413，剂量归一化图4.pk-11-425，制剂49和50在21天中相对于时间的亮丙瑞林(leuprolide)血浆浓度。具体实施方式本发明的制剂在施用后产生非层状液晶相。现已相对充分地确立了非层状相结构(例如液晶相)在递送生物活性剂中的用途。wo2005/117830中描述了最有效的脂质贮库系统，并且在该文献中描述了用于本发明的合适脂质基质，该文献的全部公开内容在此通过引用并入本文。对于这些制剂的最有利相结构的描述而言，参见wo2005/117830中(特别是其第29页)的讨论。除非有其他说明，否则本文中所有％均为按重量计。另外，所述按重量计％为包括本文中所述所有组分的总预制剂的％。预制剂可任选地基本上仅由本文中所述组分组成(包括下文中所述和所附权利要求中的适当额外任选组分)，并且在一个方面中完全由这些组分组成。本文中所述基于脂质的系统包含脂质组分a)和b)，以及有机单醇溶剂(c)、极性溶剂(d)、肽活性剂(e)和任选的抗氧化剂(f)组分。优选地，根据本发明的预制剂具有l2相结构。优选地，施用后预制剂形成非层状(例如液晶)相。现在，本发明人已经出乎意料地证实了，通过适当选择类型、绝对量和脂质组分比例，连同肽活性剂及包括醇和至少一种极性溶剂的至少两种溶剂，由本发明的预制剂所形成贮库组合物的释放特性可以被高度赋予优势。特别是，通过使用醇和极性溶剂的混合物(尤其是接近本文中所述1∶1的比例)，醇溶剂针对释放特性的优点可以维持，同时可改进其他特性，例如施用时舒适和/或制剂的黏度。作为替代或补充，可使得活性剂的释放特性达到明显水平，同时体内最大血浆浓度仅为给药期内平均或甚至最低浓度的几倍。即便与其他脂质贮库组合物相比，这样的优点也适用，其本身在控制释放中提供之前不可获得的标准。特别地，采用某些肽活性剂(例如生长抑素类似物)是很重要的，其控制药物在血浆中的峰浓度(cmax)的水平等于或小于对象可忍受的水平，例如以避免副作用(例如发红或严重的恶心)，同时在期望的释放期中提供或实现治疗有效水平。通常，施用下一个剂量之前释放期内的平均浓度(cave)落在治疗范围内。控制最大(cmax)和最小(cmin)浓度也很重要，以随时间而实现期望治疗。在一个实施方案中，初始突释不是释放曲线的cmax。无论初始突释是否也是cmax，优选地cmax/cave比值小于50，优选小于或等于15，更优选小于或等于10，甚至更优选小于或等于5。另外，优选地是cave/cmin比值不超过50，优选小于或等于15，更优选小于或等于10，甚至更优选小于或等于5。cmax定义是本领域中已知的，为施用下一剂量之前释放期内所观察到的峰或最大血浆浓度，cave定义为释放期内的平均血浆浓度。cmin相应地为该期间内的最小浓度。cave可按以下计算：作为在所选择时间(通常为在施用下一个剂量之前的整个释放期)内的曲线下面积(auc)来计算存在于血浆中的药物，然后除以时间。组分a)-二酰甘油组分a)的优选范围为20～80wt.％，优选30～70wt.％，更优选33～60％(例如43～60％)，特别是38至43％。组分b)的优选范围为20～80wt.％，优选30～70wt.％，更优选33～55％(例如35～55％)，特别是38至43％。a∶b的比例通常为40∶60至70∶30，优选45∶55至55∶45，更优选40∶60至54∶46。约50∶50(例如±2)的比例是高度有效的。如本文中所示的组分“a”优选地为至少一种二酰甘油(diacylglycerol，dag)，因此具有两个非极性“尾部”基团。两个非极性基团可以具有相同或不同的碳原子数，并可各自独立地是饱和或不饱和的。非极性基团的实例包括c6-c32的烷基和烯基，其通常以长链羧酸酯形式存在。其常常参考碳原子数和碳链中不饱和键数来描述。因此，cx:z表示具有x个碳原子和z个不饱和键的烃链。特定的实例包括月桂酰基(c12∶0)、肉豆蔻酰基(c14:0)、棕榈酰基(c16:0)、植烷酰基(c16:0)、棕榈油酰基(c16:1)、硬脂酰基(c18:0)、油酰基(c18:1)、反油酸酰基((c18:1)、亚油酰基(linoleoyl)(c18:2)、亚麻酰基(linolenoyl)(c18:3)、花生四烯酰基(c20:4)、二十二烷酰基(behenoyl)(c22:0)和二十四烷酰基(lignoceroyl)(c24:9)。因此，典型非极性链是基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸(palmitolicacid)、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸或二十四烷酸、或者相应的醇。优选的非极性链是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。任何数目的二酰基脂质的混合物可用作组分a)。优选地，该组分将包含c18脂质(例如，具有一个或更多个c18:0、c18:1、c18:2或c18:3非极性基团的dag)的至少一部分，例如二油酸甘油酯(glyceroldioleate，gdo)和/或二亚油酸甘油酯(glyceroldilinoleate，gdl)。特别优选的实例是dag，其包含至少50％，优选至少80％，甚至包含基本上100％的gdo。因为gdo和其他二酰甘油是来自天然源的产物，所以通常存在一定比例的具有其他链长的“污染物”脂质等。因此，在一个方面，如本文中所述的gdo用于表示具有所伴随杂质的任何商品级的gdo(即工业纯度的gdo)。这些杂质可通过纯化被分离和除去，但是如果等级是一致的，那么这很少是必需的。然而，必要时，“gdo”可以是基本上化学纯的gdo，例如至少80％纯，优选至少85％纯，更优选的至少90％纯的gdo。组分b)-磷脂酰胆碱本发明的优选脂质基质中的组分“b”是至少一种磷脂酰胆碱(pc)。就象组分a)一样，该组分包含极性头部基团和至少一个非极性尾部基团。组分a)和b)之间的区别主要在于极性基团。因此，非极性部分适于来自于上文针对组分a所考虑的脂肪酸或相应的醇。就象组分a)一样，pc会包含两个非极性基团。同样地，c18基团是优选地并且可与任何其他合适非极性基团(特别是c16基团)相组合。甚至比任何二酰甘油部分更合适，磷脂酰胆碱部分可来自天然来源。合适的磷脂来源包括卵、心脏(例如牛的)、脑、肝(例如牛的)和植物来源(包括大豆)。这些来源可提供组分b的一种或多种成分，其可包含磷脂的任何混合物。可使用来自这些或其他来源的任何单一的pc或pc混合物，但是包含大豆pc或卵pc的混合物是特别适合的。pc组分优选地包含至少50％的大豆pc或卵pc，更优选至少75％大豆pc或卵pc，最优选基本上纯的大豆pc或卵pc。在一个适用于本发明之所有方面的实施方案中，组分b)包含pc。优选地，pc来源于大豆。优选地，pc包含18∶2脂肪酸作为主要脂肪酸组分以及16∶0和/或18∶1作为第二脂肪酸组分。优选地以1.5∶1至6∶1的比例存在于pc中。具有约60～65％的18∶2、10至20％的16∶0、5～15％的18∶1并且其余主要为另一些16碳和18碳脂肪酸的pc是是优选的，并且这是大豆pc中典型的。在一个作为替代的但是同样优选的实施方案中，所述pc组分可包含合成的二油酰基pc。认为这提供了提高的稳定性，因此特别优选对于需要稳定的长期贮存和/或在体内具有长释放期的组合物。在该实施方案中，所述pc组分优选地含有至少50％的合成二油酰基pc，更优选至少75％的合成二油酰基pc，最优选基本上纯的合成二油酰基pc。任何余下的pc优选是上述的大豆pc或卵pc。由于本发明所述的预制剂将施用于对象用于肽活性剂的控制释放，因此重要的是，所述组分是生物相容的。在此方面，由于pc和dag二者都耐受良好并且在体内分解为哺乳动物体内天然存在的组分，因此用于本发明的所述预制剂的优选脂质基质是非常有利的。合成的或高度纯化的pc(例如，二油酰基磷脂酰胆碱(dopc))作为组分b)的全部或一部分是特别适当的。合成的二油酰基pc最优选地为1，2-二油酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，其他合成pc组分包括ddpc(1，2-二癸酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；depc(1，2-二芥酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；dlopc(1，2-二亚油酰-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；dlpc(1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；dmpc(1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；dopc(1，2-二油酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；dppc(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；dspc(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；mppc(1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油3-胆碱磷酸)；mspc(1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；pmpc(1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；popc(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；pspc(1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；smpc(1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)；sopc(1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)以及sppc(1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸)，或其任意组合。在一些情况中，例如缺乏防腐剂(如edta)，使用合成的或高度纯化的pc(例如dopc)可对制剂中的活性剂提供更大的稳定性。因此，在一个实施方案中，组分b)可包含(例如，可包含至少75％)合成的或高度纯化的(例如，纯度＞90％)pc(例如dopc)。这可特别地在螯合剂(如edta)的缺乏下。在一个作为替代的实施方案中，组分b)可包含(例如，包含至少75％)天然来源的pc，例如大豆pc或卵pc。这会特别地在前体制剂中，其中包含至少一种稳定组分(例如，抗氧化剂、螯合剂等)。组分a)和b)的特别有利的组合是gdo与pc，特别是gdo与大豆pc和/或dopc。适用于所述组合的每种组分的适当量是本文中针对任意组合中各组分所示的量。当上下文允许时，这也适用于本文中所述组分的任意组合。组分a∶b的比例为40∶60至54∶46。优选地，a∶b比例为45∶55至54∶46，更优选47∶53至53∶47。最优选地，a∶b比例为约50∶50。组分c)-有机单醇溶剂本发明之预制剂的组分c)是有机单醇溶剂。因为预制剂在施用后(例如在体内)通常在与过量水性流体相接触后产生贮库组合物，所以期望的是该溶剂是对象耐受的并且能够与水性流体相混合和/或从预制剂扩散或溶解到水性流体中。因此，优选具有至少中等水溶性的溶剂。最优选地，组分c)包含乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物或者由上述组成。最优选地，组分c)包含乙醇或由其组成。在一个优选的实施方案中，溶剂相对较少地添加至包含a)和b)的混合物中(即优选低于15％)，导致一个数量级或更多个数量级的较大黏度降低。如本文中所述，添加10％有机单醇溶剂可导致相对于无溶剂组合物或者相对于仅包含极性溶剂(如水或甘油)之贮库黏度降低两个或更多个数量级。预制剂中组分c)的量对数种特征会具有相当大的影响。特别地，黏度和释放速率(和持续时间)随着溶剂水平显著改变。因此，溶剂的量至少足以提供低黏度混合物，但是要另外地确定以提供所期望的释放速率。从下文实施例来看，这可以通过常规方法来确定。通常，0.1至35％、特别是5至25％溶剂的水平会提供合适的释放和黏度性质。其优选为5至16％(例如6至14％)，约8％(例如8±2％)的量是高度有效的。如上所述，本发明之预制剂中组分c)的量至少足以提供组分a)、b)、c)和d)以及任选地f)的低黏度混合物(例如分子溶液，参见上文)，并且会易于通过标准方法确定组分的任何特定组合。相行为(phasebehaviour)可通过例如目测观察与偏振光显微镜、x射线散射和衍射技术、核磁共振以及冷透射电子显微镜(cryo-transmissionelectronmicroscopy，cryo-tem)相组合的技术进行分析，以寻找溶液、l2或l3相、或者液晶相，或者(如在cryotem的情况中)这种相的分散片段。可通过标准方法直接测定黏度。如上所述，合适的实际黏度是可有效进行注射器注射并特别是过滤除菌的黏度。如本文所示，可轻易地对其进行评估。通常，适合用于本发明的有机单醇溶剂包括选自乙醇、丙醇、异丙醇和苯甲醇的至少一种溶剂，特别是乙醇。组分a)、b)和c)的高度优选的组合是大豆pc、gdo和乙醇。如上所述，适用于所述组合的每种组分的合适量是针对任意组合中各组分在本文中所示的量。优选的是很少或没有组分c包含卤素取代的烃，因为其倾向于具有较低的生物相容性。本文中使用的组分c)可以是单一溶剂或合适溶剂的混合物，但通常会具有低黏度。这是重要的，因为本发明的关键方面之一是提供低黏度的预制剂，合适溶剂的主要作用是降低该黏度。这种降低将是溶剂的较低黏度的作用和溶剂与脂质组合物之间分子间相互作用的作用的总和。本发明人的一个发现是本文中所述的低黏度的含氧溶剂具有高度有利的并且出人意料的与组合物的脂质部分的分子相互作用，从而在添加少量溶剂的情况下提供黏度的非线性降低。“低黏度”溶剂组分c)(单一溶剂或混合物)的黏度通常应是在20℃下不超过18mpas。优选在20℃下不超过15mpas，更优选不超过10mpas，最优选不超过7mpas。组分d)-极性溶剂本发明之组合物的一些特定益处提供了意想不到的发现，使用与极性溶剂(例如二醇或水)组合的醇溶剂允许显著改进某些基于脂质之控制释放组合物的表现。特别是，已经观察到添加二醇(如丙二醇)或水降低了脂质/醇/活性剂制剂的黏度而没有不利地影响活性剂的释放曲线，和/或使得醇的比例提高而没有不利地影响释放曲线，和/或允许改进释放曲线。“不利地影响释放曲线”旨在表示cmax/cave比值提高和/或cmax/cmin比值提高(例如，提高了至少1.2的因数)。类似地，释放曲线的改进表明，降低了cmax/cave和/或cmax/cmin的比值(降低了至少1.2的因数)。尽管之前已经说明，脂质控制释放组合物应基本上在水缺乏下配制，以避免转化成高黏度液晶相，但是现在还已经证实少量或小心控制量的极性溶剂(如水)可提供相当大的益处。特别是，包含该极性溶剂(优选地包含水)允许进一步改进对活性剂之初始释放的控制，允许较高稳定性地装载一些肽活性剂，提供较快的贮库制剂，和/或提供注射时进一步降低不适。这些因素中的任一个潜在地提供治疗药物递送、患者健康和/或患者顺从性的情况中的显著改进。因此，本发明的预制剂必须还包含极性溶剂，组分d)。合适的量通常为按重量计大于预制剂的1％，例如1～30wt.％，特别是1.2～20wt.％，尤其是2～18wt.％。更优选地，组分d)以5～15wt.％、尤其是6～12wt.％存在。组分d)优选地为水、丙二醇或其混合物。在一个优选的方面中，本发明的预制剂包含乙醇作为组分c)以及水和/或丙二醇作为组分d)。在一个实施方案中，预制剂包含(按总组合物的重量计)至少1.5％(例如至少4.5％)的水作为组分d)的一部分并且其余为丙二醇。优选的是至少5％的水和其余组分d)为pg。组分d)可包含水或由水组成。在一个作为替代的实施方案中，组分d)可包含丙二醇或由其组成。优选地，组分c)和d)的总水平为不超过35wt.％，优选不超过30wt.％，优选10～30wt.％，最优选12～25％。组分c)和d)的比例在本发明的组合物中还将具有潜在的优势。特别是，通过包含一些与单醇组分可混溶的极性溶剂(尤其是水)，可基本上消除在注射部位可由醇含量所导致的轻微感觉。因此，在一个实施方案中，组分c)∶d)的比例可以是30∶70至70∶30，更优选40∶60至60∶40。在一个实施方案中，按重量计醇组分c)的量不大于极性溶剂d)的量。因此，在这样的一个实施方案中，适当地是c)∶d)的比例为30∶70至50∶50。大致等量的组分c)和d)是非常适当的。对于脂质基质方面而言高度优选的组合是大豆pc、gdo、乙醇和水/丙二醇、或其混合物。如上所述，适合用于组合的每种组分的适当量为对于任何组合中各个组分而言本文中所示的那些量。组分e)-肽活性剂本发明的预制剂含有一种或更多种肽活性剂。合适的肽活性剂在uswo2006/075124中详细地公开和讨论，该文献的公开内容通过引用并入本文中。用于必需肽的合适肽可以是天然肽或由天然肽衍生，或者可以是化学修饰的或全合成的肽分子。所述肽(包括本文中所述的那些)中可包含任何氨基酸，并且所述肽可以是经化学修饰或经酶修饰的。典型的肽活性剂的分子量范围为500至100,000amu，这可显然地包括蛋白质活性剂。在一个实施方案中，多肽在中性和/或生理ph下可具有至少一个阳离子电荷，最优选地，在ph6.5或以上、优选ph7.5或以上需要至少一个阴离子性反离子。所述反离子是生理学上可接受的，因此可以是卤素或生理学上可接受之酸的离子。乙酸根反离子和/或氯离子是特别优选的，因此，在本发明的一个实施方案中，所述活性剂是肽的乙酸盐和/或氯化物。合适种类的肽的实例包括肽激素和合成的类似物(例如黄体化激素释放激素(lhrh)和类似物(例如，亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、地加瑞克(degarelix))、肠降血糖素(incretin)及肠降血糖素模拟物(例如glp-1及类似物或者葡萄糖依赖性促胰岛素肽(glucose-dependentinsulinotropicpeptide，gip)、胰高血糖素、胰岛素及类似物、干扰素、血管升压素、降钙素等)、细胞因子、抗体片段(fab；scvf)、抗微生物肽(例如，皮质抑素(corticostatin)、防御素(defensin)、组胺素(histatin))、特异性靶向肽(例如currentopiniongenetics&development10，71-77(2006)中所述的实例)、毒液肽(例如，芋螺肽(conopeptide))和免疫源性肽(例如用于疫苗接种目的的蛋白质片段)。在一个实施方案中，lhrh类似物(也称为gnrh类似物)形成用于本发明之活性剂的优选组。优选地，这样的肽在结构上将与以下有关：gnrhi、ii和/或iii，和/或一种或更多种已知的类似物，包括这里所列的那些。特别优选的gnrh类似物为上述序列的6至12个α氨基酸的限制肽(其中特定实例包括上述的那些)以及特别是亮丙瑞林和戈舍瑞林。在另一个实施方案中，glp-1及其类似物形成了活性剂的又一个优选组。glp-1类似物会是这样的肽，其尤其是有约30个氨基酸，例如20至45个，尤其是25至38个。优选地，这样的肽在结构上将与glp-1和/或一种或更多种已知的类似物相关，包括这里所列的那些。本文中使用的“glp-1类似物”表示任何glp-1受体激动剂(或次优选拮抗剂)，包括来自人或任何其他物种的天然形式的glp-1。这些类似物优选地为肽、肽衍生物或肽模拟物。肽衍生的glp-1激动剂是最优选的，尤其是glp-1(7-37)、glp-1(7-36)酰胺、利拉鲁肽(novonordisk)、ave-010(zp10-zealandpharma-sanofi-aventis)、th0318(theratechnologies)、cjc-1131(conjuchem)、ly548806(lilly)、艾塞那肽(byetta，amylin-lilly)及其衍生物。在本发明的肽活性剂中，肽可仅含有选自遗传密码所示的20种α氨基酸的氨基酸，或者更优选地，可含有它们的异构体以及其他天然和非天然氨基酸(通常是α、β或γ氨基酸)及其类似物和衍生物。氨基酸衍生物尤其可用在肽的末端，在那里末端氨基或羧基可被任何其他官能团取代，例如羟基、烷氧基、羧基(在n端上)、酯、酰胺、巯基、酰胺基、氨基(在c端上)、烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基、烷基(其在本文中指c1-c20烷基、优选c1-c18烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、芳基(例如苯基、苄基、萘基等)、杂芳基或其他官能团，优选具有至少一个杂原子并且优选具有总计不超过20个原子，更优选不超过10个源自，最优选不超过6个原子(任选地不包括氢)。在本发明的一个优选实施方案中，肽活性剂将包含生长抑素或者其任何类似物或衍生物。生长抑素具有通过选择性切割单个前蛋白原(preproprotein)所产生的两种活性形式：一种具有14个氨基酸，另一种具有28个氨基酸。生长抑素1～14为具有以下序列的环状肽激素：ala-gly-cys-lys-asn-phe-phe-trp-lys-thr-phe-thr-ser-cys，其中两个半胱氨酸残基通过二硫键相连接，以在关键结合序列phe-trp-lys-thr处产生ii型β-转角。生长抑素是还称之为生长激素释放抑制因子的天然肽激素并且称为胰岛素、糖原和某些其他激素的拮抗剂在释放促生长素(人生长激素)中具有作用。天然生长抑素的生物半衰期非常短(1～3分钟)，因此它本身难以配制成可行的治疗剂。然而，本发明的脂质贮库组合物是高度有效的短寿命活性剂并且数量提高的生长抑素类似物变得可用，其具有更高的活性和/或更长的体内清除时间。生长抑素类似物(例如奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕西瑞肽(pasireotide，som230)和相关肽)用于治疗多种通常长期施用生长抑素类似物的病症或者其适应症是这些疾病。例如，奥曲肽是具有序列d-phe-cys-phe-d-trp-lys-thr-cys-thr-ol(2-7二硫键)的合成八肽，其通常作为醋酸盐施用。若干临床研究还表征了双羟萘酸奥曲肽。该衍生物保持了关键的phe-(d)trp-lys-thrβ-转角，但是，与天然激素相比，其具有约1.7小时的终末半衰期。奥曲肽用于治疗包括类癌瘤和肢端肥大症的病症，通常经持续数周给予初始剂量之后，或者更常见给予数月或数年。另外，在治疗许多癌症中指出了生长抑素类似物，这是因为发现多种肿瘤表达生长抑素受体。特别感兴趣的是表达“sst(2)”和/或“sst(5)”受体的那些。最常见的“简单”奥曲肽制剂是诺华(novartis)的“善得定(sandostatin)”(rtm)。这是用于皮下注射的溶液，100μg剂量在注射后0.4小时达到5.2ng/ml的峰浓度。作用的持续时间可以达到12小时，但是通常每8小时进行皮下给药。显然，对于数月或数年的时间段来说每天皮下注射3次不是理想的给药方案。为了避免必需每日多次注射奥曲肽，可用另一种制剂；诺华的“善得定lar”(sandostatinlar)(rtm)。这是聚乳酸-乙醇酸共聚物微球中的奥曲肽制剂，其在重新悬后可通过肌内(i.m.)注射施用。类癌瘤是来自于具有旁分泌功能的特化细胞(apud细胞)的肠肿瘤。原发肿瘤通常在阑尾中，在那里其是临床良性的。继发的转移性肠类癌瘤分泌过量的血管活性物质，包括血清素、缓激肽、组胺、前列腺素和多肽激素。临床结果是类癌综合征(患有瓣膜性心脏病的患者中阵发性皮肤发红(episodiccutaneousflushing)、紫绀、腹部绞痛和腹泻，以及较不常见的哮喘和关节病的综合征)。这些癌瘤可生长于胃肠道中(以及肺中)的任何位置，大约90％在阑尾中。其余的发生于回肠、胃、结肠或直肠。目前，类癌综合征的治疗先是静脉内推注注射，然后静脉内输注。当建立了对症状的充分效果时，开始使用在聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)微球中配制的奥曲肽贮库制剂进行治疗。然而，在注射贮库制剂之后的最初两周或者两周以上，推荐每日皮下注射奥曲肽以补充从plga微球的缓慢释放。肢端肥大症是一种罕见的慢性隐袭性激素疾病，其在垂体腺产生过量生长激素(gh)时发生。它最常见影响中年人，并可导致早亡。糖尿病、高血压和心血管疾病风险升高是肢端肥大症的最严重的健康后果。另外，患肢端肥大症的患者发生可癌变的结肠息肉的风险升高。肢端肥大症的患病率约为60例/百万人，发病率为3.3个新病例/百万人/年。肢端肥大症(acromegaly)一词来源于希腊词汇“四肢”(acro)和“大”(megaly)，因为该病症最常见的症状之一是手和脚的异常生长。肢端肥大症是由长期过量产生生长激素(gh)和过量产生胰岛素样生长因子-i(igf-i)造成的。在98％的病例中，gh生产过剩是由垂体腺瘤造成的。gh产生的速率和肿瘤的侵袭性因患者而异。通常，更具侵袭性的肿瘤见于年轻患者。肢端肥大症是常常较晚诊断的严重疾病。发病率和死亡率特别是因为相关的心血管病症、脑血管病症和呼吸障碍以及恶性肿瘤而很高。肢端肥大症的治疗起始于一天三次的皮下注射(最佳日剂量＝300μg奥曲肽)期。最后一次皮下给药后，假设观察到合适的效果，则开始使用聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)微球中配制的奥曲肽贮库制剂进行治疗。在测量生物标志物(hg和igf-1)后进行剂量调整，通常在约3个月后。现有的奥曲肽缓释剂型依赖于成熟的降解聚合物类型的贮库制剂。通常，这样的制剂是基于生物可降解的聚合物如聚(乳酸)(pla)和/或聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)，其可以是有机溶剂中的溶液形式、与引发剂混合的预聚物的形式、囊化的聚合物颗粒或(在奥曲肽的情况下)聚合物微球的形式。在一个典型的实施方案中，所述肽活性剂(例如生长抑素类似物)通常按重量计总制剂的0.02％到12％来配制。典型的值为0.1％至10％，优选0.2％至8％，更优选为0.5％至6％(例如，1％至3％)。在允许的情况下，这些水平可适用于本发明的所有方面。对于奥曲肽，另一个优选的范围为0.5至4wt.％，更优选1～3wt.％，并且最优选1.5-2.5wt.％。在一个相关的实施方案中，可以在混合物不存在极性溶剂组分的情况下以不易达到的水平配制所述肽活性剂。在这样的一个实施方案中，所述肽活性剂(例如生长抑素类似物)的含量通常为按制剂的重量计至少0.7％，优选至少1％，更优选至少1.8％或至少2％。通过本发明可达到至少3％和至少4％的水平，因为负载水平高达8％、10％或12％。如所指出的，本发明的这样的组合物通常不仅包含非常高水平的肽活性剂(尤其是生长抑素类似物，如奥曲肽)，并且贮存相当长的一段时间仍是稳定的，没有活性剂的损失或降解，如本文中所述。这样的一段时间通常为25℃下至少一个月或5℃下至少一个月，优选至少3个月，更优选为5℃或25℃下的至少6个月。在允许的情况下，这些稳定性程度可适用于本发明的所有方面，并且涉及预制剂之活性剂和相行为二者的稳定性。在一个相关的实施方案中，在其中肽活性剂在醇组分中为高度可溶的情况中，其可有利于限制该活性剂剂的溶解度。不希望受理论的束缚，认为在该醇组分中的过度溶解度可导致当贮库组合物在体内形成时，醇使显著量的活性剂运输出所述贮库组合物。因此，在本发明的一个实施方案中，极性溶剂用于控制活性剂在预制剂中的溶解度，从而有助于控制释放特性。在一个实施方案中，肽活性剂可以为这样的肽，其不是生长抑素类似物(如本文中所限定)。例如，肽活性剂可以是不作为激动剂或拮抗剂与sst(1)至sst(5)受体(尤其是相应的人受体)中任一种相互作用的肽。在一个实施方案中，肽活性剂可以是双受体调节剂，其具有直接缀合至其他受体的受体激动剂或拮抗剂的生长抑素类似物。本文中这些称为“双受体激动剂”。本文中所示双受体激动剂为具有至少两个不同结构域的肽化合物，其中一个结构域充当生长抑素受体的激动剂，另一个充当另一生物受体的激动剂或拮抗剂。这种双激动剂不同于单一的非特异性激动剂，其中，尽管结构域可并且优选会共价结合在一起，但是充当生长抑素受体激动剂的结构域存在于来自用于影响其他受体之结构域的肽序列的不同部分。也就是说，双激动剂是这样的化合物，其中具有生长抑素受体功能和在第二受体处基本上没有功能的肽序列与在第二受体处具有功能并且基本上没有生长抑素受体激动剂功能的序列化学地相连接(直接或间接)。在一个实施方案中，活性剂不是胰淀素(amylin)受体/glp-1受体激动剂化合物。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种通过包含极性溶剂组分d)以形成贮库前体制剂用于控制肽活性剂(例如，本文中所述的生长抑素类似物)在包含以下物质之低黏度混合物中的溶解度的方法：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂。极性溶剂在这种方法中的用途形成了另一个方面。对于其他方面而言，预制剂和混合物组分以及它们的表现等将明显地对应于本文中描述的那些。类似地，本发明提供了一种通过将极性溶剂组分d)包含于包含以下物质之低黏度混合物中以形成贮库前体制剂用于改进来自通过注射由所述低黏度混合物所形成贮库组合物之肽活性剂(例如，本文中所述生长抑素类似物)的释放曲线的方法：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂。极性溶剂在这种方法中的用途形成了另一个方面。对于其他方面而言，预制剂和混合物组分以及它们的表现等明显地对应于本文中描述的那些。相应的方法和用途通过将极性溶剂组分d)包含于包含以下物质之低黏度混合物中以形成贮库前体制剂提供了注射位置不适减轻、预制剂黏度降低、和/或所述低黏度混合物之初始“突释”释放的降低：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂。极性溶剂在这种方法中的用途形成了另一个方面。优选地施用用于改进预制剂和/或所得贮库组合物之多种特性的所有上述用途和方法，同时没有负面影响肽活性剂的释放曲线。在所述肽活性剂包含生长抑素类似物(例如奥曲肽)的情形下，所述制剂中所包含的合适剂量和因此导致的所用制剂的体积将取决于释放速率(如所控制的，例如通过溶剂种类和所用的量、抗氧化剂含量等)和释放持续时间，以及期望的治疗水平，具体试剂的活性以及所选择的具体活性剂的清除速率。通常每周持续时间贮库的量为约0.05至40mg，优选地在1至24周、优选2至16周(例如3、4、8、10或12周)的持续时间内每周0.1至20mg(例如，每周1至10mg)。在一个作为替代的实施方案中，预制剂可配制用于每周给药(例如，每7±1天)。0.05至250mg每剂量的总剂量适于提供在7至168天之间的治疗水平。这优选0.1至192mg，例如0.2至160mg，0.1至1.6mg，20至160mg等。显然，所述活性剂的稳定性和释放速率的线性将意味着所述负载量与持续时间可能不是线性关系。每30天施用的贮库可能具有例如0.2至20mg活性剂，或90天的贮库具有60至120mg活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)。还明显地是，所述具体活性剂的生物半衰期也特别重要。生长抑素的半衰期小于5分钟，因此为了持续释放，将需要相对大的量(例如接近于所述范围的较高端值)。对于具有更长半衰期的类似物(例如奥曲肽)而言，所需要的量显然更低。其他活性剂的合适水平可由本领域技术人员参考已知的治疗水平、所期望的作用持续时间以及待注射的体积来容易地确定。良好的基本计算是将活性剂的典型日剂量乘以贮库持续时间的天数而得出。然后可测试制剂的释放线性并按照需要进行调整。本发明制剂的显著进步在于，可以用本发明的贮库前体来制备和施用半衰期非常短的肽活性剂(包括例如生长抑素及其类似物)，并且将提供几天或甚至几周的控制释放。这是在尽管所述活性剂的生物半衰期显著短(例如小于1小时，优选小于15分钟，例如小于5分钟)的情况下实现的。因此，在一个实施方案中，所述活性剂具有小于1小时的半衰期，例如小于15分钟，所述预制剂形成提供至少7天，优选至少14天，更优选至少28天的持续释放的贮库。基本上与所有有机分子相似，脂质和生物活性剂对氧化是热力学不稳定的。因此，许多脂质制剂，包括含有生物活性剂(例如api)的那些在贮存时易于降解，尤其是被氧化。在一个非常优选的实施方案中，脂质基质方面是大豆pc、gdo、乙醇和水/丙二醇或者其混合物，肽活性剂包含生长抑素或生长抑素类似物。如上所述，适用于所述组合的每种组分的适当量是本文中针对任意组合中各组分所示的那些量。任选的组分f)-抗氧化剂组分f)为抗氧化剂。最优选地，其选自抗坏血酸、乙二胺四乙酸(edta)和柠檬酸。在本发明的所有方面中，组分f)通常以抗氧化剂与肽活性剂的重量比为1∶50至1∶1500、优选1∶100至1∶1300、最优选1∶150至1∶1250存在。由于典型的抗氧化剂相对于肽活性剂具有较低分子量，所以抗氧化剂按重量计的比例可相对小。例如，就小分子量的ph调节剂(例如小于500amu)而言，组合物的0.0001至0.5％、优选0.0005至0.2％、更优选0.0008至0.1％(例如0.001至0.015％)可以是抗氧化剂。遗憾的是，许多常用的抗氧化剂与脂质系统不是高度相容的。实际上，本发明人之前已确定了一些常用于之前系统中的抗氧化剂可导致脂质系统中活性剂的降解提高。对于肽活性剂而言情况尤其如此。因此，本发明人分析了多种与基于脂质的基质系统一起使用的可能的抗氧化化合物和种类，并且出乎意料地发现，一种具体种类的抗氧化剂通常并不是很适于用在这些系统中。所述抗氧化剂组分通常以按重量计总预制剂的0.0001至0.5％的范围存在。约0.0005至0.015％的抗氧化剂(特别是edta)是特别优选的，尤其是与本文上下文所示的其他优选组分和范围相组合时。利用许多不同的抗氧化剂的稳定性数据表明，edta抗氧化剂在抑制生物活性剂的氧化降解方面出乎意料地比其他抗氧化剂更有效。edta抗氧化剂还可与本发明的抗氧化剂相组合而在维持所述肽活性剂和完整预制剂的化学物理稳定性方面表现出协同作用。edta对活性剂具有稳定作用。“稳定化”是指组分(尤其是活性剂)在贮库递送系统中溶解度或分散度的提高，或者组合物之稳定性(尤其是关于溶解或分散活性剂之物理和化学稳定性)的提高。因此，与在抗氧化剂的缺乏下通过平衡(例如通过长时间搅拌(例如，在25℃进行5天))所实现的相比可通过在抗氧化剂的存在下溶解、分散或悬浮更大量的活性剂来表明稳定性的提高。同样，与在抗氧化剂的缺乏下所观察到的相比可通过肽活性剂在脂质制剂中更长时间的化学和/或物理稳定性来表明稳定性的提高。这将优选地在一般储存(例如0～5℃、25℃和/或环境温度)的条件下进行测试。下文中进行进一步描述。任选的其他组分在本发明一个特定优选的实施方案中，所述组合物(预制剂和所得贮库)不包含片段化试剂如聚环氧乙烷(polyethyleneoxide)或聚(乙二醇)(peg)片段化试剂，例如peg接枝的脂质和/或表面活性剂。例如，组合物优选地不包含片段化试剂，如聚山梨酯80(p80)或其他聚山梨酯(例如聚山梨酯20)、peg化的磷脂(peg-脂质，例如dspe-peg(2000)、dspe-peg(5000)、dope-peg(2000)和dope-peg(5000))，solutolhs15、peg化的脂肪酸(例如peg-油酸酯)，嵌段共聚物如f127和f68、乙氧基化的蓖麻油衍生物(例如chremophore)、peg化的脂肪酸甘油酯(例如来自nikkochemicals的tmgo-15)和peg化的生育酚(例如来自eastman的被称为维生素etpgs的d-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯)。然而，作为粉末的多肽活性剂(例如在本发明的药盒中)以及溶解于脂质制剂中的活性剂可通过某些稳定化添加剂来获得稳定性(储存稳定性和体内稳定性)。这样的添加剂包括糖类(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)、聚合物(例如，多元醇如羧甲基纤维素)、氨基酸(例如甲硫氨酸、谷氨酸、赖氨酸等)、脂溶性酸组分如hcl、阴离子脂质和/或表面活性剂(例如二油酰基磷脂酰甘油(dopg)、棕榈酰油酰磷脂酰甘油(popg)和油酸(oa))。单剂量形式必须在使用前储存中保持稳定和有效，但是在单次使用后可丢弃。在一个实施方案中，单剂量形式在冷藏条件(例如0～5℃)下经至少12个月是稳定的。另外，这种预制剂在室温(例如25℃)下经至少12个月是稳定的。多剂量形式必须不仅在使用前储存中保持稳定和有效，而且必须在初次使用后(其中密封已被破坏)经多剂量使用方案施用期保持稳定、有效和相对无菌。为此，多剂量形式常常需要抗微生物剂或微生物抑制剂，例如抑菌剂、防腐剂。然而，生产包含蛋白质或肽活性剂的经保存药物制剂常被证明是很困难的，因为当使用防腐剂时，导致稳定性问题。常常地，蛋白质失活并且形成聚集体，这有时可导致所报道的注射部位不耐受或对活性物的免疫原性。这还可能通过额外的赋形剂或药物组分而加剧。在一个方面中，本文中实施方案中的每一个可任选地包含抗微生物剂或微生物抑制剂，其包含抑菌剂和防腐剂。这样的药剂包括苯扎氯铵、间甲酚、苯甲醇或其他酚类防腐剂。可以使用本领域中已知的通常浓度。然而，令人惊讶地发现，具有肽活性剂的本发明制剂不需要额外的防腐剂、抗微生物剂或微生物抑制剂如抑菌剂或杀菌剂，或者额外量的此类药剂以提供多次使用形式。本文中所述制剂提供了防腐作用以及可接受的肽稳定性和制剂稳定性。它们可用于单剂量以及多剂量使用。在这一点上，用于多次使用形式的本文中优选制剂可包含所述乙醇、丙二醇、柠檬酸和/或edta，其浓度优选地足以不仅提供其本文中教导的主要益处，而且其单独或任意组合的浓度足以提供防腐作用，同时维持活性剂和制剂的稳定性。作为组分a)至f)的上述那些额外的组分(其中全部存在)将优选地以按重量计0至5％(例如0.01％至5％)、优选按重量计不超过2％、更优选按重量计不超过1％的量存在。在一个实施方案中，组分a)和b)(考虑到这些组分的性质中内在的任何纯度)构成组合物脂质组分的至少95％。优选地预制剂总脂质含量的至少99％由组分a)和b)组成。优选地，预制剂的脂质组分基本上由组分a)和b)构成。施用本发明的预制剂通常被配制为肠胃外施用。该施用通常不是血管内方法而优选皮下、腔内或肌内的方法。通常所述施用通过注射进行，所述术语“注射”在本文中用于表示例如利用针、导管或非针头(无针头)注射器使所述制剂穿过皮肤的任何方法。然而，可利用本发明制剂的高负载和其他有益特征进行非肠胃外施用，包括向皮肤、黏膜、鼻、口颊和/或口腔局部或全身施用。优选地，这样的非肠胃外施用是局部使用。优选的肠胃外施用是通过肌内注射或皮下注射来进行的，最优选地通过深层皮下注射来进行。本发明所述组合物的一个重要特征是其可通过肌内注射和皮下注射以及其他途径来施用而没有毒性或明显的局部效应。其也适于腔内施用。与一些目前贮库所使用的(深层)肌内注射相比，深层皮下注射具有对对象而言深度较浅和痛苦较少的优点，由于其结合了注射的简易性和局部副作用的低风险，所以在目前情况下是技术上最合适的。本发明人的一个出乎意料的发现是所述制剂通过皮下和肌内注射提供了在可预期时间段内活性剂的持续释放。因此，这允许注射部位可广泛变化，并允许待施用的剂量而不必细致考虑注射部位的组织深度。本发明的优选脂质预制剂提供了在暴露于水性流体、特别是体内的水性流体时的非层状液晶贮库组合物。本文所用的术语“非层状”用于表示正或反液晶相(例如立方相或六角相(hexagonalphase))或l3相或其任意组合。术语液晶表示所有六角相、所有立方相液晶相和/或其所有混合物。除非另外说明，否则本文所用的六角相表示“正”或“反”六角相(优选反六角相)，“立方相”表示任何立方液晶相。本领域技术人员参照本文以及wo2005/117830所提供的说明书和实施例，可毫无困难地确定那些具有合适相行为的组合物，但是对于相行为而言，最有利的组成范围是组分a∶b的比例接近于40∶60至70∶30，优选45∶55至55∶45，最优选40∶60至54∶46。约50∶50(例如±2)的比例是高度优选的，最优选约50∶50。重要的是，应理解本发明所述的预制剂是低黏度的。由于所有液晶相都具有明显高于可通过注射器或类似注射分配器施用的黏度，因此这些预制剂不能采取任何大量液晶相的形式。因此，本发明所述的预制剂是非液晶态的，例如溶液、l2或l3相，特别是溶液或l2相。本文通篇所用的l2相优选地为包含高于5wt％、优选高于7％，最优选高于9％的具有黏度降低效应的有机单醇溶剂(组分c)的“溶胀”l2相。l2相的本发明预制剂形成了一个优选组的预制剂并且这些通常会包含作为极性溶剂的至少2％的水。本文所用的术语“低黏度混合物”用于表示可以容易地向对象施用的混合物，特别是容易通过标准注射器和针头装置来施用的混合物。这可通过例如由1ml一次性注射器通过小号针头分配的能力来表示。优选地，所述低黏度混合物可用手动压力通过19awg，优选小于19号，更优选23awg(或最优选甚至27号)的针头来分配。在一个特别优选的实施方案中，所述低黏度混合物应该为能够通过标准无菌滤膜(例如0.22μm注射器滤器)的混合物。合适黏度的典型范围在20℃时为例如0.1到5000mpas，优选1至1000mpas，更优选10至750mpas，最优选25至500mpas。已经观察到，通过加入少量的本文中所述的低黏度有机单醇溶剂可提供非常显著的黏度变化。例如，向脂质混合物中添加仅5％的溶剂就可降低黏度100倍，添加10％的溶剂可降低黏度高达10,000倍。为了获得在降低黏度中的这一非线性协同作用，重要的是使用适当低黏度和合适极性的溶剂。这样的溶剂包括下文中所述的那些。优选的低黏度混合物包括分子溶液，包括所述肽活性剂在其他组分的分子溶液中的分散体。在施用时，本发明的优选的基于脂质的预制剂经历从低黏度混合物到高黏度(通常是组织黏着的)贮库组合物的相结构转变。通常，这是从分子混合物、溶胀的l2和/4l3相到一种或更多种(高黏度)液晶相(例如正或反六角液晶相或立方液晶相或其混合物)的转变。在施用后还可能发生另外的相转变。显然，本发明的功能化不需要完全的相转变，但是至少所施用混合物的表面层会形成液晶结构。通常，该转变对所施用制剂的至少所述表面区域而言是迅速的(该部分直接与空气、体表和/或体液相接触)。这最优选用几秒钟或几分钟(例如1秒钟到高达30分钟，优选高达10分钟，更优选5分钟或更短)。组合物的其余部分可较慢地通过扩散和/或由于表面区域分散而相变为液晶相。不受理论约束，认为本发明的预制剂在暴露于过量水性流体时会失去包含在其中的一些或全部有机溶剂(例如通过扩散)并从身体环境(例如体内环境)中吸收水性流体。对于脂质预制剂而言，至少制剂的一部分优选产生非层状的、特别是液晶相的结构。在大多数情况下，这些非层状结构是高黏度的，并且不易于溶解或分散到所述体内环境中。结果是在体内产生只有有限区域暴露于体液的整体式“贮库”。另外，由于所述非层状结构具有大的极性、非极性和边界性区域，因此脂质贮库在溶解和稳定所述活性剂(例如肽)以及保护其免受降解机制影响方面是高度有效的。由于从所述预制剂形成的贮库组合物在几天、几周或几个月的时间内逐渐降解，因此所述活性剂从所述组合物中逐渐释放和/或扩散。由于所述贮库组合物内的环境是相对受保护的，因此本发明的预制剂对于具有相对低生物半衰期的活性剂(见上文)是非常合适的。通过使至少10％的极性溶剂(尤其是至少5％的水)掺入预制剂中，与在基本上缺乏水的情况中包含有机溶剂的组合物相比，认为可以提高在经注射预制剂的表面处向非层状(例如液晶)相的相变速率。因此，改进了所得贮库的表现并且进一步控制所获得活性剂的释放。由本发明的预制剂所形成的贮库系统在保护活性剂免受降解并因而允许延长释放时间方面是高度有效的。因此，本发明的制剂可提供肽活性剂的体内贮库，其需要每5至90天(优选5至60天，更优选6至32天)仅施用一次。显然，对于患者的舒适性和顺从性来说，较长的稳定释放时间是理想的，如果所述组合物不能自施用，则只需要健康专业人员花费较少的时间。当所述组合物自施用时，通过以周计(例如每7天，任选地±1天)或以月计(例如每28或30天(任选地±7天))的施用，可以有助于患者的顺从性，从而使得施用者不会忘记需要施用。本发明所述贮库前体的一个相当大的优点在于它们是稳定的均匀相。也就是说，它们可在室温或冰箱温度下储存相当长的一段时间(优选至少6个月)而不发生相分离。还提供了有利的储存和容易施用的优点，这允许通过注射选定的体积，根据个体对象的人种、年龄、性别、体重和/或身体状况来选择肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)的剂量。因此，本发明提供了包括针对个体、特别是根据对象体重选择特定给药量的方法。此剂量选择方法是对施用体积的选择。在一个优选的方面中，本发明提供了一种包含本文中所述的组分a)、b)、c)、d)、f)和至少一种肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)的预制剂。这些组分的量通常为30～70％a)、30～60％b)、5～20％c)和0.1～20％d)，同时肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)以0.01％至10％存在，(例如36～44％a)、36～44％b)、3～18％c)和5～18％d)(优选地包含至少2％的水)，同时肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)以1％至3％存在)，其中a∶b的比例为40∶60至54∶46。通常，组分f)以抗氧化剂与肽活性剂的摩尔比为1∶50至1∶1500存在，优选1∶100至1∶1300，最优选1∶150至1∶1250。由于典型抗氧化剂的分子量比肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)的分子量小，所以按重量计抗氧化剂的比例可相对较小。例如，对于小分子量的ph调节剂(例如小于500amu)来说，组合物的0.001至5％可以是抗氧化剂，优选0.002至2％，更优选0.002至0.15％，例如0.002至0.015％。由于本发明的预制剂可以以其最终的“可立即施用”形式长期稳定储存，因此本发明的预制剂是高度有利的。结果，它们可容易地提供给健康专业人员或患者或患者的护理者施用，他们不需要是充分受训的健康专业人员并且可以没有准备复杂制剂的经验或技术。这对于长期的慢性疾病(例如糖尿病)尤其重要。装置在又一个方面中，本发明提供了一种预先加载有已测剂量的本发明之预制剂的一次性施用装置(其还可包含装置组件)。此装置通常包含待施用的单剂量，并且一般是无菌包装的，使得所述组合物储存在所述装置内直至施用。合适的装置包括筒(cartridge)、安瓿尤其是注射器和注射器筒体(syringebarrel)，其具有一体式的针头或具有适于安装合适的一次性针头的标准装置(例如路厄接头(luer))。本发明的预填充装置还可适于包含在施用药盒(kit)中，所述药盒也构成了本发明的另一个方面。因此，在另一个方面中，本发明还提供了一种用于施用至少一种肽活性剂的药盒，所述药盒包含已测剂量的本发明制剂和任选的施用装置或其组件。优选地，所述剂量将容纳于所述装置或组件内，其适于肌内或优选皮下施用。所述药盒可包含额外的施用组件例如针头、棉签等，并且任选且优选地包含施用说明。所述说明通常涉及通过本文中所述途径的施用和/或用于上文所指疾病的治疗。药盒本发明提供了一种本文中所述的预填充施用装置和一种包含本文中所述预制剂的本文中所述药盒。在本发明的一个作为替代的方面中，“药盒”可包含至少两个容器，即含有本文中所述组分a)至d)的低黏度混合物的第一容器，和含有本文中所述的测量剂量的至少一种肽活性剂的第二容器。抗氧化剂组分f)可与活性剂一起配制，或者更优选地作为低黏度混合物的一部分而配制，则所述低黏度混合物将包含组分a)至d)和f)。这样的“双组分药盒”可在一个瓶内或预填充注射器内包含作为粉末制剂的肽活性剂，并在第二个瓶或预填充注射器内包含组分a)至d)(并且优选f))。在两个注射器的情况下，在注射前，连接所述预填充注射器并且通过来回移动注射器针筒使得所述含有活性剂的粉末与所述基质制剂混合，形成用于注射的溶液或混悬液。或者，将所述液体脂质制剂从一个小瓶中吸出，或预填充到注射器中，并注射到含有肽粉末的小瓶中。此制剂可随后通过手摇或其他合适的重构方法(例如涡旋混合等)来混合。所述溶剂组分可存在于任何一个容器中或者存在于两个容器(例如小瓶或注射器)中。在所述溶剂至少部分地由所述活性剂构成的情况下，这通常是溶液或混旋液的形式。因此，在此方面，本发明提供了一种双组分药盒，其包含：i)含有本文中所述组分a)至d)的低黏度混合物的第一容器；ii)含有至少一种肽活性剂的第二容器；iii)抗氧化剂组分f)，其任选地在第三容器中，优选在所述第二容器中，或最优选在所述第一容器中；iv)任选且优选以下中的至少之一：1)至少一个注射器(其可以是所述第一和第二容器中的一个或两个)2)用于施用的针头，例如本文中所述的那些；3)由所述第一和第二容器的内容物产生本发明组合物的说明；4)施用说明，由此形成本文中所述的贮库。优选特征和组合结合本文中所述的特征和优选特征，本发明的预制剂可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一个或更多个：本文中所述的所有比例均可任选地变化高达所示量的10％，任选并优选地变化高达所示量的5％；组分a)包含gdo，基本上由gdo组成，或者优选地由gdo组成；组分b)包含大豆pc，基本上由大豆pc组成，或者优选地由大豆pc组成；组分c)包含1、2、3或4碳醇，基本上由1、2、3或4碳醇组成，或者优选地由1、2、3或4碳醇组成，所述醇优选异丙醇，或更优选乙醇；组分d)包含以下物质，基本上由以下物质组成，或者优选地由以下物质组成：极性溶剂如水、丙二醇、或其混合物；组分f)包含以下物质，基本上由以下物质组成，或者优选地由以下物质组成：抗坏血酸、乙二胺四乙酸(edta)、和/或柠檬酸；所述预制剂包含至少一种肽活性剂，优选生长抑素类似物如奥曲肽；所述预制剂包含至少一种生长抑素类似物(如本文中所述)，如在至少一种sst(1)～sst(5)受体(例如，人中)处具有激动效应和/或拮抗效应的至少一种肽。所述预制剂不包含任何生长抑素类似物(如本文中所述)；所述预制剂具有本文中所述的低黏度。所述预制剂在体内施用时形成如本文中所述的液晶相。所述预制剂在体内施用后产生贮库，所述贮库在至少7天、优选至少21天、更优选至少28天的时间内以治疗水平释放至少一种活性剂。与在组分e)的缺乏下稳定存在于相同制剂中的肽活性剂(例如，生长抑素类似物如奥曲肽)的量相比，所述预制剂具有更高的负载。与在组分f)的缺乏下在相同制剂中在25℃下通过平衡可获得的肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)的量相比，所述预制剂具有更高的肽活性剂负载。结合本文中所述的特征和优选特征，本发明的治疗方法可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或更多种：所述方法包括施用具有一种或更多种上述优选特征的至少一种制剂；所述方法包括通过肌内注射、皮下注射或优选深层皮下注射施用如本文中所述的至少一种制剂；所述方法包括通过本文中所述的预填充的施用装置来施用；所述方法包括通过不大于20号、优选小于20号、最优选23号或更小的针来施用；所述方法包括每5至90天、优选每6至32天(例如每7天或28～31天)的单次施用。结合本文中所述的特征和优选特征，本文中所述预制剂在制备药物中的用途可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或更多种：所述用途包括使用至少一种具有一种或更多种如上所述优选特征的制剂；所述用途包括制备用于通过肌内注射、皮下注射或优选深层皮下注射来施用本文中所述的至少一种制剂的药物。所述用途包括制备用于通过本文中所述的预填充施用装置施用的药物；所述用途包括制备用于通过不大于20号、优选小于20号、最优选23号或更小的针来施用的药物；所述用途包括制备用于每5至90天、优选每5至60天、更优选每6至32天施用一次的药物。结合本文中所述的特征和优选特征，本发明的预填充装置可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或更多种：所述装置包含本文中所述的优选制剂；所述装置包含小于20号、更优选不大于23号的针；所述装置包含1至2000mg、优选0.1至100mg、更优选1～50mg、最优选5～35mg的肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)的单剂量；所述装置包含约1至100mg的肽活性剂生长抑素类似物(例如，奥曲肽或艾塞那肽)；所述装置包含即时注射形式的本发明组合物的均匀混合物；所述装置包含用于与肽活性剂组合从而形成本发明预制剂的组分a)至c)的制剂。所述装置包含用于与组分a)至c)和任选地e)的制剂组合从而形成本发明之预制剂的肽活性剂。所述装置包含不超过5ml，优选不超过3ml，更优选不超过1.5ml的施用总体积。结合本文中所述的特征和优选特征，本发明的药盒可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或更多种：所述药盒包含本文中所述的优选制剂；所述药盒包含本文中所述的预填充装置；所述药盒包含小于20号、优选不大于23号的针；所述药盒包含1至200mg、优选1至100mg、更优选1～50mg的肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)的单剂量；所述药盒包含约1至100mg的肽活性剂生长抑素类似物，如奥曲肽；所述药盒包含“双室药盒(twocompartmentkit)”，所述“双室药盒”包含至少两个容器，所述容器分别含有本发明的脂质制剂和肽活性剂(例如，生长抑素类似物，如奥曲肽)粉末。所述药盒包含不超过5ml、优选不超过3ml、更优选不超过1.5ml的施用总体积。所述药盒包含通过按本文中所述的途径和/或频率施用的说明；所述药盒包含用于本文中所述治疗方法的施用说明。现在将参照以下非限定性实施例和附图来进一步举例说明本发明。实施例缩写oct(cl)盐酸奥曲肽(polypeptidelabs.，usa)som(ac)醋酸生长抑素1-14(polypeptidelabs.，usa)leu(ac)醋酸亮丙瑞林(polypeptidelabs.，usa)tta醋酸曲普瑞林(bachem，switzerland)ttp双羟萘酸曲普瑞林(bachem，switzerland)spc大豆磷脂酰胆碱(lipoid，germany)gdo二油酸甘油酯(danisco，denmark)dopc二油酰基磷脂酰胆碱(nof，japan)etoh乙醇(99.5vol％，ph.eur.，usp)pg丙二醇(ph.eur.，usp)实施例1：制备含有oct的产品表1.含有oct之产品的组成1)溶液中的浓度为0.10mgedta/ml；通过将10mgedtana2混合于水中来制备该溶液。具有表1所示组成的贮库前体通过以下制备：首先制备肽储液，称重如表2所示的成分，然后采用振动台(shakingtable)(250～300rpm)混合至均匀溶液。表2.肽储液的制备制剂成分oct(cl)etohpgedta-水a(g)2.445.005.00--b(g)2.446.506.50--c(g)2.446.50----d(g)2.56----10.50e(g)0.28----1.73对于a、b和c的制备，将下述量(表3)的spc和gdo直接称重到包含oct(cl)储液的容器中。表3.用于制备cam2029-bp、-br和-bu而添加的spc和gdo的量。制剂成分spcgdoa(g)43.7843.78b(g)42.2842.28c(g)45.5345.53之后将混合物放置于振动台(250～300rpm)上，直到获得均匀溶液。对于制剂d的制备，通过使88.58gspc、22.84getoh和88.58ggdo混合(振动台(250～300rpm))至均匀溶液来制备脂质储液。之后通过使87.56g脂质储液与12.44g肽储液合并并且混合(振动台(250～300rpm))至均匀来获得最终制剂。对于制剂e的制备，通过使4.09gspc、1.82getoh和4.09ggdo混合(振动台(250～300rpm))至均匀溶液来制备脂质储液。之后通过使8.26g脂质储液与1.74g肽储液合并并且混合(振动台(250～300rpm))至均匀来获得最终制剂。实施例2：来自包含oct之产品的体外释放具有表4所示组成的制剂通过以下制备：首先分别在etoh、etoh∶pg混合物或水中制备相应的oct(cl)储液(如上文实施例1所述)，然后与其他组分混合直到获得均匀溶液。表4.在5体外释放(invitrorelease，ivr)实验中评价的包含oct之产品的组成。制剂成分oct(cl)spcgdoetohpg水911(wt％)2.4343.7243.795.025.04912(wt％)2.4342.0842.136.566.81913(wt％)2.4341.2641.237.517.58914(wt％)2.4345.4145.606.56916(wt％)2.4333.7033.7315.0915.06917(wt％)2.4438.7038.6810.0410.14918(wt％)3.6433.0833.0715.0813.131006(wt％)2.0041.4841.487.557.491007(wt％)2.0036.4936.4912.5012.531010(wt％)2.0038.9638.9510.129.97通过将约100mg(±20％)注射到包含5ml磷酸盐缓冲盐水∶乙腈为85∶15(v/v)的混合物的玻璃小瓶中来进行oct从上述每种制剂中加速ivr的评价。将小瓶密封，然后在室温下孵育多至48小时。从实验开始在不同的时间点通过缓慢取出0.2ml水相来进行采样，将其直接收集至0.3mlhplc聚丙烯小瓶中。通过hplc-uv、使用分析柱(ace-5c18，50×3.0mm)、采用梯度洗脱(流动相a：水中0.1vol.％三氟乙酸(tfa)；流动相b：95vol.％甲醇、5vol.％水中0.1vol.％)以及282nm下uv检测来进行分析。所获得的结果示于图1(a和b)中。实施例3：具有或不具有edta的包含oct之产品的稳定性具有组成oct(cl)/spc/gdo/etoh为3.74/43.13/43.13/10.00(全部以wt％计)的制剂(批量大小110g)通过以下制备：首先使4.114goct(cl)溶解于11.000getoh，然后依次添加47.433gspc和47.433ggdo，接着混合至均匀溶液(91)。包含3.37wt％oct(cl)(约2.98wt％oct基础)的一个样品(g)通过使0.9g制剂91与在hplc级水中包含0.1wt％edta的0.1mg溶液混合来进行制备。包含3.37wt％oct(cl)的一个样品(h)通过使0.9g制剂91与0.1mghplc级水混合来进行制备。将样品各自分装至两份约0.4g/小瓶中；一份/样品在70℃下孵育，而另一个放置在＜-15℃(参照)下。在上述条件下孵育7天后通过使用基于正相hplc(分析柱lichrospherdiol5μm，250×3.2mm)uv/dad的分析方法对oct的定量和oct相关物质的相对测定来分析所有样品。edta在水相中的存在显著地改进了oct在脂质基质中的稳定性，结果如图2所示。实施例4：包含oct之产品的可注射性可注射性在这里定义为被评价的流体从注射器(通过其体积和设计来说明)通过经受对抗大气压力之恒力的针(通过其针号和长度来说明)的流量。对于填充目的而言，优选粗针，例如18g针。当注射器填充有必需量的制剂时，粗针被待实验的针交换。通过采用新针局部地施加于活塞，除去残留空气。用纸巾拭去过量制剂，然后测量所填充注射器的起始重量(克)。之后使用具有支架的金属架在竖直位置上安装注射器并且针朝下。将射出的流体直接收集在玻璃小瓶中。在活塞中心放置20n重量，然后当重量和活塞接触时开始计时。之后监测使注射器清空时的时间(秒)。注射器空了之后，测量其最终重量(克)。对于每份样品和每种针类型进行至少两次重复测量。通过下式计算可注射性：数种包含oct之产品的可注射性示于表5中。表5.包含oct之产品分别通过23g薄壁(terumoneolusnn-2316r)、25g薄壁(terumoneolusnn-2516r)16mm长针的可注射性(mg制剂/s)。所用的注射器为bd1mlplastluer-lock(#309628)。实施例5：大鼠中的体内pk研究动物和来源来自m&btaconiceuropea/s(ejby，denmark)的雄性spf级sprague-dawley大鼠(ntac：sd)用于本研究。收到时，大鼠为8至9周龄，并且体重为275至300g。给药前使得有至少5天的适应期。饲养大鼠成对地关在透明聚碳酸酯笼子(typeiii；scanburbka/s，karlslunde，denmark)中，底板面积为810cm2。白杨木屑(tapveiaspenbedding，tapveioy，kortteinen，finland)用作垫料。用于巢穴建筑的刨花(woodwool)(pm90l“bobyggnadsmaterial”，tapvei)和木块(“gnagpinnemedium”，tapvei)用作环境强化。可随意获取全粒状啮齿类动物饲料(completepelletedrodentdiet)(labforr70，kimstad，sweden)和水。.给药根据camurus内部标准操作规程(soppk12-3)对动物给药。简要地，在轻度异氟醚麻醉下、使用1mlluer-lock注射器和25mm23g针在肩胛骨之间皮下注射来进行给药。血液采集通过舌下取血从清醒的动物中采集血液样品。采集时间点为给药前、以及给药后1小时、6小时、1天、2天、5天、8天、14天、21天、28天和35天。将血液采集到经edta处理的测试管(capiject3t-mqk，terumomedicalcorporation)中，采集后立即放置在冰上。离心(在5℃下约1500×g进行10分钟)后，将血浆转移至新测试管中，然后在低于-70℃下储存直到分析。生物分析oct分析-采用elisa试剂盒s-1275(bachem/peninsulalaboratories)“奥曲肽-eia试剂盒，宿主：兔，高灵敏度”分析血浆样品，所述试剂盒适合于oct在大鼠edta血浆中的分析。结果制剂91、911和912的药物代谢动力学(pk)曲线示于图3中。实施例6：包含醋酸亮丙瑞林之制剂(亮丙瑞林-leu(ac))的制备根据本发明的亮丙瑞林组合物采用表6所示组合物进行制备。该制剂如下制备：首先使leu(ac)溶解于etoh、wfi和/或pg组分中，其后依次添加脂质组分，先是spc，然后是gdo。采用振动台以250～300rpm混合最终制剂直到获得澄清和均匀液体溶液。最后在2巴氮压下对制剂进行灭菌过滤(来自millipore的0.2μm无菌pvdf过滤器)。表6.醋酸亮丙瑞林(leu(ac))制剂的组成(wt％)。制剂#leu(ac)spcdopcgdoetohwfipg492.701)43.65-43.6510.00--502.701)37.65-37.6512.0010.00-511.622)38.19-38.1912.0010.00-522.701)33.65-33.6515.0015.00-532.701)42.15-42.156.50-6.50542.701)41.15-41.157.50-7.50552.701)38.65-38.6510.00-10.00561.622)41.69-41.697.50-7.50572.701)-41.1541.157.50-7.501)当对肽纯度和含量以及制剂密度进行校正后，相当于25mg醋酸亮丙瑞林/ml。2)当对肽纯度和含量以及制剂密度进行校正后，相当于15mg醋酸亮丙瑞林/ml。实施例7：包含醋酸曲普瑞林(tta)和双羟萘酸曲普瑞林(ttp)之制剂的制备根据本发明的醋酸曲普瑞林和双羟萘酸曲普瑞林组合物采用表7所示组合物进行制备。该制剂如下制备：首先使tta或ttp混合于etoh和pg组分中，其后依次添加脂质组分，先是spc，然后是gdo。采用振动台以250～300rpm混合最终制剂直到获得澄清和均匀液体溶液。最后在2巴氮压下对制剂进行灭菌过滤(来自millipore的0.2μm无菌pvdf过滤器)。表7.醋酸曲普瑞林(tta)和双羟萘酸曲普瑞林(ttp)制剂的组成(wt％)。1)当对肽纯度和含量以及制剂密度进行校正后，相当于25mg曲普瑞林游离碱/ml。实施例8：另一些包含氯化奥曲肽(oct(cl))之制剂的制备根据本发明的奥曲肽组合物采用表8所示组合物进行制备。该制剂如下制备：首先使oct(cl)溶解于etoh、wfi和/或pg组分中，其后依次添加脂质组分，先是spc，然后是gdo。采用振动台以250～300rpm混合最终制剂直到获得澄清和均匀液体溶液。最后在2巴氮压下对制剂进行灭菌过滤(来自millipore的0.2μm无菌pvdf过滤器)。表8.氯化奥曲肽(oct(cl))制剂的组成(wt％)。制剂#oct(cl)spcgdoetohwfi81(91)3.651)43.1843.1810-822.442)43.7843.7810-83(917)2.442)38.7838.781010841.463)39.2739.271010当对肽纯度和含量以及制剂密度进行校正后，相当于1)30mg、2)20mg和3)12mg奥曲肽游离碱/ml。实施例9：包含醋酸生长抑素1-14(som(ac))和盐酸生长抑素1-14(som(cl))之制剂的制备根据本发明的醋酸生长抑素(1-14)(som(ac))和盐酸生长抑素(1-14)(som(cl))组合物采用表9所示组合物进行制备。从醋酸盐中如下制备盐酸盐(som(cl))：通过离子交换色谱法，然后通过冷冻干燥对肽溶液进行冷冻干燥。通过hplc确证完成反离子交换。制剂如下制备：首先使脂质组分、spc和gdo与etoh和pg组分相混合，然后采用振动台以250～300rpm混合以形成均匀液体溶液。向脂质溶液中以必需量添加各som(ac)和som(cl)药物粉末。在环境室温下通过翻滚旋转混合最终制剂直到获得澄清和均匀液体溶液。最后在2巴氮压下对制剂进行灭菌过滤(来自millipore的0.2μm无菌pvdf过滤器)。表9.醋酸生长抑素1-14(som(ac))和盐酸生长抑素1-14(som(cl))制剂的组成(wt％)。制剂#som(ac)som(cl)spcgdoetohpg9-3.0043.5043.505511-4.0038.0038.001010143.00-38.5038.501010实施例10：大鼠中亮丙瑞林制剂的体内研究对于一般方面，参见实施例5。通过分别皮下注射制剂49和50(参见表6)来对大鼠进行给药。用于药物代谢动力学的血液样本给药前、以及给药后1小时、4小时、10小时、1天、2天、3天、5天、7天、14天和21天采集用于药物代谢动力学的血液。采集的实际时间点作为采集时间和给药时间之差来计算。标定时间的±10％的偏差是可接受的。生物分析使用(des-gly10，d-leu6，pro-nhet9)-lhrh(亮丙瑞林)高灵敏度eia试剂盒(s-1174，bachem/peninsulalaboratories)进行亮丙瑞林的分析，该试剂盒适合于在大鼠edta血浆中分析leu。结果制剂49和50的药物代谢动力学(pk)曲线示于图4中。本申请还涉及以下实施方案：1.一种预制剂，其包含以下物质的低黏度混合物：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；其中所述预制剂在与过量水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。2.如实施方案1所述的预制剂，其中组分a)包含二油酸甘油酯(gdo)。3.如实施方案1至2中任一项所述的预制剂，其中组分b)包含大豆pc。4.如实施方案1至3中任一项所述的预制剂，其中组分c)包含乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物，优选乙醇。5.如实施方案1至4中任一项所述的预制剂，其中组分d)包含水或丙二醇或其混合物，优选地包含至少2％的水。6.如实施方案1至5中任一项所述的预制剂，其中所述肽活性剂包含选自生长抑素14、生长抑素28、奥曲肽、兰瑞肽、帕西瑞肽和伐普肽的至少一种生长抑素类似物。7.如实施方案1至6中任一项所述的预制剂，其中所述抗氧化剂为抗坏血酸、edta或柠檬酸，优选edta。8.如实施方案1至7中任一项所述的预制剂，其中所述预制剂不包含片段化试剂，特别是聚环氧乙烷如p80。9.如实施方案1至8所述的预制剂，其中组分a)以按重量计30～40％的水平存在。10.如实施方案1至9所述的预制剂，其中组分b)以按重量计30～40％的水平存在。11.如实施方案1至10所述的预制剂，其中组分c)以5～18wt.％、优选8～15wt.％的水平存在。12.如实施方案1至11所述的预制剂，其中组分d)以按重量计1.2至20％、优选5至20wt.％、更优选5～18wt.％、最优选8～15wt.％的水平存在。13.如实施方案1至12中任一项所述的预制剂，其中组分a∶b的比例为45∶55至54∶46。14.如实施方案1至13中任一项所述的预制剂，其中组分c∶d的比例优选为40∶60至70∶30。15.如实施方案1至14中任一项所述的预制剂，其中组分d∶f的比例为1∶50至1∶1500。16.如实施方案1至15中任一项所述的预制剂，其中所述预制剂具有l2相结构。17.如实施方案1至16中任一项所述的预制剂，其包含选自表1～3中所列那些制剂的至少一种制剂。18.如实施方案1至17中任一项所述的预制剂，其不包括以下预制剂：其中etoh为乙醇，pc为lipoids100大豆磷脂酰胆碱或lipoide80卵磷脂酰胆碱(用＊标记)以及gdo为具有以下品质(根据ac)的二油酸甘油酯：19.一种用于形成适合用于向对象(优选哺乳动物对象)施用肽生物活性剂的预制剂的方法，所述方法包括形成以下物质的低黏度混合物：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；以及将至少一种肽活性剂(优选生长抑素类似物)溶解或分散于所述低黏度混合物中，或者在形成所述低黏度混合物之前，将至少一种肽活性剂(优选生长抑素类似物)溶解或分散于组分a)、b)、c)、d)和任选地f)的至少一种中。20.如实施方案19所述的方法，其中所形成的所述预制剂为实施方案1至18中任一项所述的预制剂。21.以下物质的低黏度混合物在制备用于持续施用所述肽活性剂的预制剂中的用途：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46。22.如实施方案21所述的用途，其中所述低黏度混合物如实施方案1至18中任一项所限定。23.一种用于治疗人或非人哺乳动物对象的方法，其包括向所述对象施用如实施方案1至18中任一项所述的预制剂。24.如实施方案23所述的方法，其用于治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象以对抗选自以下的至少一种病症：肢端肥大症、癌症、癌、黑色素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰神经内分泌(gepne)肿瘤、类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(vip)肿瘤和胰高血糖素瘤、生长激素(gh)升高、胰岛素样生长因子i(igf-i)升高、静脉曲张性出血(尤其是食管)、化学治疗引发的胃肠问题(例如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎、以及相关病症。25.一种对人或非人哺乳动物对象进行美容性处理的方法，其包括向所述对象施用如实施方案1至18中任一项所述的预制剂。26.以下物质在制备用于在体内形成用于治疗病症之贮库的低黏度预制剂药物中的用途：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；d)多至20wt.％的极性溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比例为40∶60至54∶46；所述病症为选自以下的至少一种病症：肢端肥大症、癌症、癌、黑色素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰神经内分泌(gepne)肿瘤、类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(vip)肿瘤和胰高血糖素瘤、生长激素(gh)升高、胰岛素样生长因子i(igf-i)升高、静脉曲张性出血(尤其是食管)、化学治疗引发的胃肠问题(例如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎、以及相关病症。27.根据实施方案26所述的用途，其中所使用的所述预制剂为如实施方案1至18中任一项所限定的预制剂。28.一种预填充的施用装置，其含有如实施方案1至18中任一项所述的预制剂。29.根据实施方案28所述的装置，其中所述预制剂递送1至10mg/周的剂量。30.一种药盒，其包含如实施方案28至29中任一项所述的施用装置。31.如实施方案1至18中任一项所述的预制剂，其用于如实施方案24所述的方法。32.包含以下物质的低黏度混合物中的极性溶剂用于减轻注射不适、降低黏度和/或改善释放特性而不负面影响所述释放特性的用途：a)20～80wt.％的至少一种二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一种磷脂酰胆碱(pc)；c)5～20wt.％的至少一种生物相容的有机单醇溶剂；e)至少一种肽活性剂；f)任选地至少一种抗氧化剂。当前第1页12当前第1页12