本发明属于治疗抑郁症的药用组合物领域，确切而言涉及盐酸文拉法辛缓释片的一种新的药用组合物及其制备方法。
背景技术：
：文拉法辛为苯乙胺衍生物，为5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制剂，其中对5-羟色胺再摄取抑制作用最强，对去甲肾上腺素再摄取抑制作用也较强，对多巴胺的再摄取抑制作用较微弱。抗抑郁作用较其他抗抑郁剂出现的快、副作用较丙咪嗪小，而效果优于丙咪嗪、其疗效与曲唑酮相当。较高剂量的文拉法辛(每天大于150mg)疗效优于低剂量者。临床用于治疗抑郁症、焦虑症、强迫症、社交恐怖症、创伤后应激障碍、青少年儿童注意缺陷及精神分裂症等。文拉法辛口服后快速被吸收。在肝内主要活性代谢物为O-去甲文拉法辛。原药和代谢物的峰值分别在2h和4h达到。文拉法辛溶解度较大，为572mg/ml。针对其半衰期较短，副作用多等特点将其开发成缓释片，目前国外上市的缓释片为渗透泵片。除了药用活性成分外，还含有下列非活性成分：甘露醇、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂酸镁、醋酸纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、二氧化钛、甘油三酯、丙二醇和黑氧化铁。其为渗透泵型缓释片。其中，醋酸纤维素为半透膜材料，甘露醇为渗透促进剂，甘油三酯和聚乙二醇为增塑剂。其基本结构是先将文拉法辛与适宜辅料压制成片芯，外包一层醋酸纤维素半透膜，后用激光在膜上打一小孔。口服后胃肠道水分透过醋酸纤维素半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的进入片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过激光孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外。CN101953822A提供了一种盐酸文拉法辛控释片的制备方法，包含单层片芯、不溶性半透膜衣和释药小孔。其使用高分子量聚氧乙烯、微晶纤维素以及氯化钠三种辅料的适宜配比作为泵室内药物溶解以及渗透压生成的平衡体系，以糊精为填充剂；CN102670553A提供了一种单室型盐酸文拉法辛渗透泵控释片剂，使用含有乙基纤维素和聚维酮的半透膜包裹在药物片芯表面；CN103381149A公布了一种盐酸文拉法辛单室渗透泵缓释片，它包括含有盐酸文拉法辛的单层药物片芯和带有小孔的不溶性半透膜，其中片芯由盐酸文拉法辛、羟丙甲纤维素、渗透压促进剂、药学上可接受的惰性赋形剂、黏合剂、润滑剂按一定比例组成；半透性薄膜包衣由醋酸纤维素和致孔剂组成；膜上小孔由机械或激光打孔方式在半透膜上产生，形成单室渗透泵型控释系统；CN104784145A提供了文拉法辛双层渗透泵片的制备方法，其中一层含有标示量中的大部分文拉法辛和渗透促进物质，另一层含渗透物质，片芯被含有聚合物的半透膜包裹，含药物活性成分层侧的半透膜上有一小孔，另外还有含药包衣层。渗透泵片存在工艺复杂、生产成本高、质量检查及控制繁琐而严格等问题。CN102935071A提供了一种盐酸文拉法辛缓释微丸制剂，所述缓释微丸包括空白丸芯、盐酸文拉法辛含药层和缓释膜；CN103919731A提供了一种盐酸文拉法辛缓释微丸的制备方法，所述的缓释微丸包括盐酸文拉法辛含药丸芯、隔离层和缓释衣膜层；CN104739775A提供一种盐酸文拉法辛缓释小丸的制备采用挤出滚圆法制备盐酸文拉法辛含药丸芯，再利用热熔包衣技术对上述含药丸芯包衣制得；CN104042570A公开了一种盐酸文拉法辛缓释微丸的制备方法，首先采用离心造粒制备微晶纤维素空白丸芯，然后粉末层积制备盐酸文拉法辛微丸，最后对盐酸文拉法辛微丸进行缓释包衣。微丸制备工艺生产时间长，能耗高，对工艺处方和工人技术要求较高。CN105982875A公开了一种以蜡质材料为骨架的，具有缓释效果的文拉法辛缓释制剂及其制备方法。该制剂是由盐酸文拉法辛、脂质骨架材料、填充剂、粘合剂和润滑剂组成的。CN101584674A公开了一种盐酸文拉法辛缓释片剂。它由盐酸文拉法辛、骨架材料、填充剂、润滑剂、粘合剂和包衣材料组成。CN105982875A和CN101584674A均采用常规湿法制粒制备。湿法制粒需要加入黏合剂，需要对制得的颗粒进行干燥，需要耗费一定的人力物力和时间。本发明的盐酸文拉法辛缓释片的药用组合物不采用渗透泵或微丸系统，而采用熔融制粒法制备盐酸文拉法辛缓释片。盐酸文拉法辛缓释片的制备以山嵛酸甘油酯和羟丙甲纤维素为缓释阻滞材料，利用山嵛酸甘油酯在温度为70℃以上熔融的性质，将山嵛酸甘油酯和盐酸文拉法辛、羟丙甲纤维素、无水磷酸氢钙，经过熔融法制粒，冷却，过筛，然后加入硬脂酸镁和二氧化硅压片。此制备工艺不使用溶剂，因此，制粒之后不需要干燥，与其它制粒方法相比节省了时间和能源，所以制备过程简单、快速、经济、高效，最终没有溶剂残留，适于工业化生产。技术实现要素：本发明针对文拉法辛溶解度较大，半衰期较短，副作用多等缺点，提供一种盐酸文拉法辛缓释片的制备方法。本发明一方面提供了一种盐酸文拉法辛缓释片的一种新的药用组合物。所述的盐酸文拉法辛缓释片的药用组合物，其特征在于，其中盐酸文拉法辛缓释片的药用组合物的组成如下：每片含盐酸文拉法辛75mg，山嵛酸甘油酯25-250mg，羟丙甲纤维素15-200mg，无水磷酸氢钙20-200mg，二氧化硅1.8-7.2mg，硬脂酸镁1.8-7.2mg。本发明另一方面提供了盐酸文拉法辛缓释片的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸文拉法辛缓释颗粒制备：称取处方量的盐酸文拉法辛、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素和无水磷酸氢钙混合均匀后置高剪切混合制粒机中，开启搅拌桨和剪切桨，加热使山嵛酸甘油酯熔融，继续搅拌，开冷却水冷却完成制粒，然后过筛整粒；(2)压片：将盐酸文拉法辛缓释颗粒加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀后压片。所述的盐酸文拉法辛缓释片的制备方法，步骤(1)中熔融法的温度为70-100℃，优选地，为80-100℃。所述的盐酸文拉法辛缓释片的制备方法，步骤(1)中搅拌桨的转速为300-1500r/min，优选地，为500-1000r/min；剪切桨转速为500r/min-2000r/min，优选地，为1000-2000r/min。在本发明的实施方式中，常用的羟丙甲纤维素为HPMCK4M、HPMCK15M、HPMCK100M。本发明的制备方法，制备工艺不使用溶剂，因此，制粒之后不需要干燥，与其它制粒方法相比节省了时间和能源，所以制备过程简单、快速、经济，最终没有溶剂残留，适于工业化生产。通过此方法制备的缓释片剂，可避免盐酸文拉法辛缓释片初期突然释放和末期释放不完全的问题，可以保证平稳释药，解决盐酸文拉法辛溶解度较大，半衰期较短，副作用多的问题。所述缓释片按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部附录0931溶出度与释放度测定法第二法)，采用桨法的装置，以纯化水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，温度为(37.0±0.5)℃。分别在2、4、8、12和24小时取溶出液10ml，用0.45μm滤膜滤过，并及时补充相同温度的水10ml。按紫外分光光度法在274nm处测定吸光度。另取盐酸文拉法辛对照品约83mg，置于100ml量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置于10ml量瓶，用纯化水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定吸光度，计算不同时间的累积释放度。参照进口缓释片的体外释放标准，本品每片在在2、4、8、12和24小时的释放量分别为相应标示量的小于30％、30％-55％、55-80％、65-90％和大于80％。附图说明图1实施例1-3及对比实施例1-3的体外释放度。图中：纵坐标D为累积释放度，横坐标t为时间，S1为实施例1，S2为实施例2，S3为实施例3，D1为对比实施例1，D2为对比实施例2，D3为对比实施例3。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。实施例1盐酸文拉法辛缓释片的制备，片剂组成如下：处方每片用量(mg)盐酸文拉法辛75山嵛酸甘油酯40HPMCK4M120无水磷酸氢钙115二氧化硅3.6硬脂酸镁6.4制备方法：(1)盐酸文拉法辛缓释颗粒制备：称取处方量的盐酸文拉法辛、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素和无水磷酸氢钙混合均匀后置高剪切混合制粒机中，开启搅拌桨和剪切桨，转速分别为600r/min和1000r/min，加热至80℃使山嵛酸甘油酯熔融，继续搅拌5min，调整搅拌桨和剪切桨转速分别为1000r/min和2000r/min开冷却水冷却至40℃以下完成制粒，然后过筛整粒；(2)压片：将盐酸文拉法辛缓释颗粒加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀后压片。实施例2盐酸文拉法辛缓释片的制备，片剂组成如下：处方每片用量(mg)盐酸文拉法辛75山嵛酸甘油酯75HPMCK15M100无水磷酸氢钙100二氧化硅5硬脂酸镁5制备方法：(1)盐酸文拉法辛缓释颗粒制备：称取处方量的盐酸文拉法辛、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素和无水磷酸氢钙混合均匀后置高剪切混合制粒机中，开启搅拌桨和剪切桨，转速分别为600r/min和1000r/min，加热至85℃使山嵛酸甘油酯熔融，继续搅拌5min，调整搅拌桨和剪切桨转速分别为1000r/min和2000r/min开冷却水冷却至40℃以下完成制粒，然后过筛整粒；(2)压片：将盐酸文拉法辛缓释颗粒加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀后压片。实施例3盐酸文拉法辛缓释片的制备，片剂组成如下：处方每片用量(mg)盐酸文拉法辛75山嵛酸甘油酯150HPMCK100M80无水磷酸氢钙45二氧化硅6.4硬脂酸镁3.6制备方法：(1)盐酸文拉法辛缓释颗粒制备：称取处方量的盐酸文拉法辛、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素和无水磷酸氢钙混合均匀后置高剪切混合制粒机中，开启搅拌桨和剪切桨，转速分别为600r/min和1000r/min，加热至90℃使山嵛酸甘油酯熔融，继续搅拌5min，调整搅拌桨和剪切桨转速分别为1000r/min和2000r/min开冷却水冷却至40℃以下完成制粒，然后过筛整粒；(2)压片：将盐酸文拉法辛缓释颗粒加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀后压片。对比实施例对比实施例1盐酸文拉法辛缓释片的制备，片剂组成如下：处方每片用量(mg)盐酸文拉法辛75山嵛酸甘油酯40HPMCK4M120无水磷酸氢钙115二氧化硅3.6硬脂酸镁6.4制备方法：将山嵛酸甘油酯、盐酸文拉法辛、羟丙甲纤维素、无水磷酸氢钙分别过80目筛混合，加入80％乙醇水溶液制粒，60℃干燥，整粒，最后加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，得中间体；将中间体压片制成片剂。对比实施例2盐酸文拉法辛缓释片的制备，片剂组成如下：制备方法：将山嵛酸甘油酯、盐酸文拉法辛、羟丙甲纤维素、无水磷酸氢钙分别过80目筛混合，加入80％乙醇水溶液制粒，60℃干燥，整粒，最后加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，得中间体；将中间体压片制成片剂。对比实施例3盐酸文拉法辛缓释片的制备，片剂组成如下：处方每片用量(mg)盐酸文拉法辛75山嵛酸甘油酯150HPMCK100M80无水磷酸氢钙45二氧化硅6.4硬脂酸镁3.6制备方法：将山嵛酸甘油酯、盐酸文拉法辛、羟丙甲纤维素、无水磷酸氢钙分别过80目筛混合，加入80％乙醇水溶液制粒，60℃干燥，整粒，最后加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，得中间体；将中间体压片制成片剂。释放曲线比较：取盐酸文拉法辛缓释片6片，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部附录溶出度与释放度测定法第二法)，采用桨法的装置，以纯化水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，温度为(37.0±0.5)℃。分别在2、4、8、12和24小时取溶出液10ml，用0.45μm滤膜滤过，并及时补充相同温度的水10ml。按紫外分光光度法在274nm处测定吸光度。另取盐酸文拉法辛对照品约83mg，置于100ml量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置于10ml量瓶，用纯化水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定吸光度，计算不同时间的累积释放度。参照进口缓释片的体外释放标准，本品每片在在2、4、8、12和24小时的释放量分别为相应标示量的小于30％、30％-55％、55-80％、65-90％和大于80％。依释放度测定实验方法所得实验结果见表1和图1。表1实施例1-3及对比实施例1-3与市售缓释片的体外释放比较结果表明，本发明提供的熔融制粒法制备的盐酸文拉法辛缓释片与传统湿法制粒制备的缓释片相比，熔融制粒法制备的盐酸文拉法辛缓释片前期释药更为平稳，没有突释现象；并且药物的释放比湿法制粒制备的缓释片更为缓慢。因此，常规湿法制粒制备的盐酸文拉法辛缓释片的释放度不能达到释放标准；而经过熔融法处理的山嵛酸甘油酯处方的累积释放度可以满足释放要求，且处方中山嵛酸甘油酯比例越大，释放度越低。当前第1页1 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