本发明涉及心脑血管治疗技术领域，具体涉及一种治疗心脑血管的药物 组合物及其制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血 液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺 血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上 中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使 应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生 活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各 种死因首位。
心血管疾病的常见症状有：心悸、气短、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困 难、胸骨后的压迫性或紧缩性疼痛、胸闷不适、水肿、发绀、晕厥、咳嗽咯 血、虚弱、嗳气、上腹痛、恶心、呕吐；左后背痛、左手臂痛等，可有偏瘫、 偏身感觉障碍、偏盲、失语；或者交叉性瘫痪、交叉性感觉障碍、外眼肌麻 痹、眼球震颤、吞咽困难、共济失调、眩晕等；或肢体无力、麻木，面部、 上下肢感觉障碍；单侧肢体运动不灵活；语言障碍，说话不利索；记忆力下 降；看物体突然不清楚；或眼球转动不灵活；小便失禁；平衡能力失调，站 立不稳；意识障碍；头痛或者恶心呕吐；头晕、耳鸣等。
中国专利文献“(申请号：201410850169.6)”公开了一种治疗心脑血管 疾病的药物组合物，它是由丹酚酸B、盐酸川芎嗪和α-香附酮为活性成分制 备而成的制剂：丹酚酸B 1～10份、盐酸川芎嗪0.1～0.5份、α-香附酮0.1～ 0.5份；丹酚酸B结构式为:
该文献实施例1采用湿法制粒后灌装胶囊，添加淀粉、糊精、淀粉作为填充 剂，硬脂酸镁作为润滑剂，采用常规的辅药，产品溶出度、流动性较差，实 施例5中酚酸B在水溶液中制备药剂，而丹酚酸B结构中含有酯键和五元环， 易发生酯水解和开环反应，因此丹酚酸B在水溶液中极不稳定，制备出的药 剂性能不佳。
合适的制备方法与工艺条件、填充剂、崩解剂、润滑剂等的种类及用量 以及填充剂、崩解剂、润滑剂的合适组合对胶囊的溶出效果、流动性、装量 差异及稳定性至关重要。常用的填充剂有淀粉、乳糖等，常用的崩解剂有微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠等，常用的润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、 微粉硅胶、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠等。但是，如何通过合适的处方、 工艺得到更加优良的溶出率，改善其流动性和装量差异，降低其水分含量， 进一步提高其稳定性，现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提 出此发明。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管的药物组合物，以解决上述背 景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种治疗心脑血管的药物组合物，包括以下重量份的原料：
丹酚酸B 46-50份、盐酸川芎嗪16-22份、α-香附酮16-22份、填充剂 4-9份、崩解剂3-5份、润滑剂1-3份、黏合剂1-2份。
作为优选：所述治疗心脑血管的药物组合物包括以下重量份的原料：
丹酚酸B 48份、盐酸川芎嗪19份、α-香附酮19份、填充剂6.5份、崩 解剂4份、润滑剂2份、黏合剂1.5份。
作为优选：所述填充剂为甘露醇。
作为优选：所述崩解剂为十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比 5～9:3组成的混合物。
作为优选：所述崩解剂为十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比 7:3组成的混合物。
作为优选：所述润滑剂为硬脂酸钙、滑石粉，按照重量比2：5～8组成 的混合物。
作为优选：所述润滑剂为硬脂酸钙、滑石粉，按照重量比2：6.5组成的 混合物。
作为优选：所述黏合剂为羧甲基纤维素钠。
本发明还提供一种治疗心脑血管的药物组合物的制备方法，包括以下步 骤：
分别将丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮粉碎过筛100目，然后将粉碎 后物料和填充剂、崩解剂、润滑剂、黏合剂置于混合机中混合均匀，送入干 法制粒机中制粒，干颗粒用18目整粒，制成1000g，分装成3g/袋。
在这里，所述的粉碎后物料即粉碎过筛100目的丹酚酸B、盐酸川芎嗪、 α-香附酮的混合物。
作为优选：所述制备方法制备的治疗心脑血管的药物组合物为颗粒剂。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明的一种治疗心脑血管的药物组合物，通过现有技术中丹酚酸B、 盐酸川芎嗪、α-香附酮作为主要基料，通过加入的崩解剂使药物具有很好的 崩解溶出效果，加入的润滑剂使药物具有良好的流动性，加入的黏合剂使固 体粉末很好的粘合在一起，而现有技术中采用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等 作为崩解剂，本发明采用十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比5～ 9:3组成的混合物，润滑剂为硬脂酸钙、滑石粉，按照重量比2：5～8组成的 混合物，再进行筛选、高湿、长期实验得出最佳的治疗心脑血管的药物组合 物，十二烷基硫酸镁6.5-8.5％、聚山梨醇酯-80在3％时，崩解和溶出的速度 最佳，滑石粉量为2％、硬脂酸钙量在5-8％时流动性最佳，但崩解和溶出效 果不是很好。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这 些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本实施例的一种治疗心脑血管的药物组合物，包括以下重量份的原料：
丹酚酸B 46份、盐酸川芎嗪16份、α-香附酮16份、填充剂4份、崩解 剂3份、润滑剂1份、黏合剂1份。
本实施例的填充剂为甘露醇。
本实施例的崩解剂为十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比7:3 组成的混合物。
本实施例的润滑剂为硬脂酸钙、滑石粉，按照重量比2:6.5组成的混合物。
本实施例的黏合剂为羧甲基纤维素钠。
本实施例的一种治疗心脑血管的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
别将丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮粉碎过筛100目，然后将粉碎后 物料和填充剂、崩解剂、润滑剂、黏合剂置于混合机中混合均匀，送入干法 制粒机中制粒，干颗粒用18目整粒，制成1000g，分装成3g/袋。
本实施例的制备方法制备的治疗心脑血管的药物组合物为颗粒剂。
实施例2：
本实施例的一种治疗心脑血管的药物组合物，包括以下重量份的原料：
丹酚酸B 50份、盐酸川芎嗪22份、α-香附酮22份、填充剂9份、崩解 剂5份、润滑剂3份、黏合剂2份。
本实施例的填充剂为甘露醇。
本实施例的崩解剂为十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比7:3 组成的混合物。
本实施例的润滑剂为硬脂酸钙、滑石粉，按照重量比2：6.5组成的混合 物。
本实施例的黏合剂为羧甲基纤维素钠。
本实施例的制备方法制备的治疗心脑血管的药物组合物为颗粒剂。
本实施例的一种治疗心脑血管的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例3：
本实施例的一种治疗心脑血管的药物组合物，包括以下重量份的原料：
丹酚酸B 48份、盐酸川芎嗪19份、α-香附酮19份、填充剂6.5份、崩 解剂4份、润滑剂2份、黏合剂1.5份。
本实施例的填充剂为甘露醇。
本实施例的崩解剂为十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比7:3 组成的混合物。
本实施例的润滑剂为硬脂酸钙、滑石粉，按照重量比2：6.5组成的混合 物。
本实施例的黏合剂为羧甲基纤维素钠。
本实施例的制备方法制备的治疗心脑血管的药物组合物为颗粒剂。
本实施例的一种治疗心脑血管的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例4：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为十二烷 基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比5:3组成的混合物。
实施例5：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为十二烷 基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比3:1组成的混合物。
实施例6：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是润滑剂为硬脂酸 钙、滑石粉，按照重量比2：5组成的混合物。
实施例7：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是润滑剂为硬脂酸 钙、滑石粉，按照重量比2：8组成的混合物。
对比例1：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是丹酚酸B 45份、 盐酸川芎嗪15份、α-香附酮15份、填充剂3份、崩解剂2.5份、润滑剂0.8 份、黏合剂0.8份。
对比例2：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是丹酚酸B 44份、 盐酸川芎嗪14份、α-香附酮14份、填充剂2.5份、崩解剂2.5份、润滑剂 0.5份、黏合剂0.5份。
对比例3：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是丹酚酸B51份、 盐酸川芎嗪23份、α-香附酮23份、填充剂10份、崩解剂6份、润滑剂4 份、黏合剂2.5份。
对比例4：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是丹酚酸B 52份、 盐酸川芎嗪24份、α-香附酮24份、填充剂11份、崩解剂7份、润滑剂5 份、黏合剂3份。
对比例5：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为十二烷 基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比4:3组成的混合物。
对比例6：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为十二烷 基硫酸镁、聚山梨醇酯-80，按照重量比10:3组成的混合物。
对比例7：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是润滑剂为硬脂酸 钙、滑石粉，按照重量比2：4.5组成的混合物。
对比例8：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是润滑剂为硬脂酸 钙、滑石粉，按照重量比2：9组成的混合物。
对比例9：
采用中国专利文献“(申请号：201410850169.6)”公开了一种治疗心脑 血管疾病的药物组合物中具体实施例3所述的材料及方法制备的颗粒剂。
试验方法：
1、流动性检测试验：
固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angle of repose) 表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越 小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以 满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制 剂的重量差异及正常操作影响较大。
发明人采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物 料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，得出表1 结果。
2、装量差异检测
参照《中国药典》2005版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检 测，取供试品10粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶 囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通 风处使溶剂挥尽，分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装 量与标示装量相比较(凡标示量以某种成分量标示的，应与平均装量相比较)， 装量差异限度应在±10.0％以内，超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得 有1粒超出限度一倍。
3、溶出度检测
溶出检测方法：采用篮法，在37℃和100rpm搅拌速度下，置于900ml 的0.3％SDS溶液中。在90分钟后，取1ml样品，并通过HPLC检测治 疗心脑血管的药物组合物含量。
实验例1：性能检测实验
表1性能检测实验结果
实施例1至7中装量差异、休止角、溶出度、流动性均优于对比例1-8 及中国专利文献“(申请号：201410850169.6)”公开了一种治疗心脑血管疾 病的药物组合物药剂。
实验例2：
崩解剂十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80的用量筛选实验：
本实验例为在制备治疗心脑血管疾病的药物组合物药剂时，十二烷基硫 酸镁、聚山梨醇酯-80作为崩解剂，促进药物的溶出，达到最佳的效果，因而 控制各原辅料重量百分含量：丹酚酸B 48份、盐酸川芎嗪19份、α-香附酮 19份、填充剂6.5份、崩解剂4份、润滑剂2份、黏合剂1.5份，并将润滑剂 硬脂酸钙、滑石粉的用量比控制在2：5～8，在此基础上调整十二烷基硫酸镁、 聚山梨醇酯-80的重量百分含量。
表2 十二烷基硫酸镁、聚山梨醇酯-80的用量筛选实验
筛选实验数据过多，此处仅列出部分重要实验数据，发明人经过大量的 实验筛选发现，聚山梨醇酯-80含量过小溶出度达不到要求，含量越大，反而 越差，十二烷基硫酸镁6.5-8.5％、聚山梨醇酯-80在3％时，崩解和溶出的速 度最佳。
实验例3：
润滑剂硬脂酸钙、滑石粉的用量筛选实验：
本实验例为在制备治疗心脑血管疾病的药物组合物药剂时，硬脂酸钙、 滑石粉作为润滑剂，增加颗粒的滑动性，使填充良好，因而控制各原辅料重 量百分含量：丹酚酸B 48份、盐酸川芎嗪19份、α-香附酮19份、填充剂 6.5份、崩解剂4份、润滑剂2份、黏合剂1.5份，并将崩解剂十二烷基硫酸 镁控制在6.5-8.5％、聚山梨醇酯-80在3％时，在此基础上调整硬脂酸钙、滑 石粉的重量百分含量。
表3硬脂酸钙、滑石粉的用量筛选实验
筛选实验数据过多，此处仅列出部分重要实验数据，发明人经过大量的 实验筛选发现，滑石粉量过大时制备出药物性能变差，滑石粉量为零时，性 能也差，滑石粉在作为润滑剂时与硬脂酸钙起到协同作用，当滑石粉量为2％、 硬脂酸钙量在5-8％时，制备出药物性能明显优于其他范围外制备出药物，但 滑石粉量为2％、硬脂酸钙量在5-8％时流动性最佳，但崩解和溶出效果不是 很好。
实验例4：高湿试验
取本发明实施例3样品与中国专利文献“(申请号：201410850169.6)” 实施例3产品(对照样品)，分别置密封洁净的容器中，在25℃、相对湿度 92.5％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考 察项目进行检测，试验结果与0天比较，结果见表5。
表4高湿试验检测结果
对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例3相似的 结果；对中国专利文献“(申请号：201410850169.6)”其他实施例进行了相 同实验，得到了与申请号：201410850169.6专利实施例3相似的结果；由实 验结果可以看出，本发明实施例产品在高湿条件下，在性状、水分、溶出度 和有关物质等方面均要比对照样品稳定。
实施例5：长期试验
取本发明实施例3、实施例2样品分别在温度为27℃，相对湿度为62％ ±10％的条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一 次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表5。
表5长期试验结果
对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例3、实施例 2相似的结果；由实验结果可以看出，本发明产品在温度45℃±2℃、相对湿 度为70％±3％的条件下，在性状、水分、溶出度和有关物质等方面均具有较 高的稳定性。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实 现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且 是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨 在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实 施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起 见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也 可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。