本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种可溶性交联-非交联透明质酸复合微针。
背景技术：
透明质酸，又名玻尿酸，是一种酸性粘多糖。它是维持肌肤水嫩的重要基础物质，本身也是人体的一种成分，它具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子。它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。随着人体衰老的加剧，透明质酸加倍流失，会产生色斑，皱纹等多种皮肤问题，常规的补充透明质酸的方法为涂敷含有小分子透明质酸的化妆产品达到保湿作用或注射交联透明质酸凝胶达到皱纹填充的作用。但是两种方法皆存在明显的缺点，涂敷法由于受到皮肤的角质层屏障作用的阻挡，很难被皮肤吸收因此难以达到良好的效果，而注射射法具有适用性不广、风险高、并发症和副作用多等缺点，并且常常由于剂量控制或操作不合适产生疼痛和斑痕。目前使用可溶微针的方法促进透明质酸吸收常采用非交联透明质酸为原材料，但非交联透明质酸在体内降解时间较快，效果难以保持。
中国专利(cn104095761a，申请人：上海汇林医药科技有限公司，申请日：2013.04.08)中公开了一种不同分子量的混合的非交联透明质酸微针和另一种纯的交联透明质酸微针，但对于非交联透明质酸保持时间短，交联透明质酸微针不可溶等问题未做详细说明。
因此，为了克服传统透明质酸微针的缺点，需要制备一种可溶性的交联-非交联透明质酸复合微针，在微针刺入皮下后，非交联透明质酸部分可用于水，因而迅速崩解于皮下，从而释放不溶于水的非交联透明质酸部分，使其在原位溶胀，达到长效美容填充的目的。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供了一种可溶性交联-非交联透明质酸复合微针。
一种可溶性交联-非交联透明质酸复合微针，其特征在于，包括微针底座和分布于底座上的针体阵列；所述针体阵列中的每一个针体均由交联透明质酸凝胶颗粒和未交联透明质酸溶液的混合物制备而成，同时添加小分子功能添加剂。
进一步的，所述小分子功能添加剂是促进微针美容效果的小分子添加剂。
进一步的，所述交联透明质酸为化学交联或天然交联，交联剂为1，4-丁二醇而缩水甘油醚(bdde)、碳二亚胺(edc)、二乙烯基砜(dvs)或聚乙烯醇(peg)中的任意一种或几种。
进一步的，所述交联透明质酸的交联度为5％-30％。
进一步的，交联透明质酸凝胶颗粒的粒径范围为10μm-200μm。
进一步的，所述非交联透明质酸的相对分子质量为100000-1500000。
进一步的，所述交联透明质酸凝胶颗粒与非交联透明质酸的质量比为1:9-9:1。
进一步的，所述促进微针美容效果的小分子添加剂为维生素及其衍生物、辅酶q10或人表皮生长因子egf美容成分中的任意一种或几种。
进一步的，所述可溶性交联-非交联复合透明质酸微针与皮肤贴附部分为医用级粘胶层，由表面的防粘层和靠里的粘贴层组成。
由于本发明在使用时只穿透了对药物扩散起屏障作用的皮肤角质层而不穿透真皮层，针头不触碰到有丰富神经和毛细血管的真皮层，因而对人体不造成疼痛和不适感，更能为广大消费者接受。交联透明质酸随着非交联透明质酸的溶解释放到皮下进行原位溶胀，可以快速的达到长效美容填充的作用。
与现有的技术相比，本发明所述的可溶性的交联-非交联透明质酸复合微针解决了目前美容营养物质由于皮肤表皮中角质层的屏障作用导致的物质透皮吸收难以及吸收效率低造成物质浪费大等关键问题，同时提高了传统非交联透明质酸微针皮下的膨胀效果保持时间。因此，本发明所述可溶性的交联-非交联透明质酸微针具有操作简单、安全可靠、效果保持时间长的优点。
附图说明
图1：可溶性交联-非交联复合透明质酸微针示意图；
图2：10×10交联-非交联微针阵列显微照片；
图3：贴片体外测试图；
图4：微针贴片单根针刺入力测试图；
图5：微针贴片酶解残留量图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的一种可溶性交联-非交联透明质酸复合微针做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
采用化学交联法制备交联透明质酸，选用的交联剂为1，4-丁二醇而缩水甘油醚(bdde)，具体交联方法为将1g非交联透明质酸(ha)溶解于9.8ml的0.25mol/l的naoh溶液中，同时加入200μl交联剂bdde，在40℃、100r/min条件下反应2h，反应产物用95％乙醇提纯，洗涤，除去交联剂等杂质，放入真空干燥箱干燥12h，得到交联透明质酸干粉(cha)。
取一定量干燥后的cha干粉溶解于超纯水中，得到cha凝胶，将得到的凝胶造粒，过筛，得到粒径尺寸为100μm的cha凝胶颗粒，与等量的ha混合，得到质量比为1：1的交联-非交联透明质酸溶液。采用此溶液制备的微针的结构示意图如图1所示。
实施例2
将聚二甲基硅氧烷和固化剂按质量比10:1进行混合，充分搅拌均匀并抽真空去除其中的气泡；然后将去除气泡的含固化剂的液态聚二甲基硅氧烷浇注在水平放置的容器内，置于60℃的烘箱中加热8小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷。然后将其从容器中取出，并利用激光切割，采用微纳米加工工艺来制备微针模板，选用的模板类型为方形，10×10阵列。
室温下，取洁净干燥的上述微针模板，在模腔上方室温下，填充实施例1中制备的交联-非交联透明质酸混合溶液，待混合溶液覆盖模腔，真空处理1h；将微针模板置于通风处自然风干，脱模，干燥。用此方法得到的交联-非交联透明质酸复合微针阵列显微照片如图2所示。
效果验证
1、体外猪皮刺穿测试
将平整的新鲜猪皮脱毛，取一片干燥后的实施例2中的微针贴片，将针尖对准猪皮表层垂直刺入，用手按压该微针贴片的背面，按压的时间为5s，然后取下作用后的微针贴片，在针孔处用移液枪涂敷100μl磺酰罗丹明b(sulforhodamineb)溶液，保证荧光溶液填满针孔，3min后吸出，用酒精棉片拭除残余荧光溶液。可在光学显微镜和荧光显微镜下观察作用后的猪皮。
在光学显微镜下可观察到，作用后的猪皮表面有清晰的红色的针孔，其他部分皮肤表面完好，针孔与微针一一对应，红色针孔为紫红色模型药物磺酰罗丹明b所留，表明该微针贴片的针体可有效地刺穿猪皮表层，猪皮表面针孔显微照片如图3所示。
2、微针力学测试
取一片干燥后的实施例3中的微针贴片，刮取单根微针进行力学测试，同时在与力学实验机连接的计算机上得到具体的针尖位移与压力的数值，可以用来模拟微针刺入皮肤的刺入力，进行多组重复性试验，将多组数值取平均，通过对数据的处理得到位移与压力的关系图，如图4所示。从图中可得出微针的力学性能较好，相对锋利可以刺穿皮肤。
3、微针体外酶解实验
为测试可溶性交联-非交联复合透明质酸微针体外酶解速率，选取单片可溶性交联-非交联复合透明质酸微针进行体外酶解实验。具体操作流程为：选取单片微针分别置于a、b、c、d四个试管中，加入2mlpbs缓冲溶解液溶解；四支试管分别加入500μl浓度为300u/ml的透明质酸酶溶液，分别作用1、2、3、4天；另取单片微针加入试管e，加入过量透明质酸酶使其完全降解；将5支试管中溶液分别取出一毫升加入0.1ml浓度为0.25mol/l的na2co3溶液，煮沸一分钟；用比例为6:1的冰醋酸ehrlich试剂滴定直至出现稳定的紫红色颜色反应；将a、b、c、d、e五支试管中的紫红色溶液分别加入100μl与96孔板，用全光谱酶标仪测定585nm处的od值，通过od值得到微针酶解条件下的透明质酸保留值，做微针的酶解残留量与时间的关系曲线如图5所示。从图中可以看出可溶性交联-非交联复合透明质酸微针体外酶解速率相对缓慢。
与现有的技术相比，本发明所述的可溶性的交联-非交联透明质酸复合微针解决了目前美容营养物质由于皮肤表皮中角质层的屏障作用导致的物质透皮吸收难以及吸收效率低造成物质浪费大等关键问题，同时提高了传统非交联透明质酸微针皮下的膨胀效果保持时间。因此，本发明所述可溶性的交联-非交联透明质酸微针具有操作简单、安全可靠、效果保持时间长的优点。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。