本发明涉及医药制备领域，具体地说是一种溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法。
背景技术：
目前，常用的给药手段有三大类：口服给药、经皮给药和注射给药。口服给药是最传统的给药手段，患者服用简单方便，是目前最广泛使用的一种给药手段，但是由于肝脏的首过效应且无法直达患处导致口服给药效率低下；经皮给药操作简单，使用安全，但由于受到皮肤的角质层屏障作用的阻挡，很难被皮肤吸收因此难以达到良好的效果；而注射射法虽然给药量高，起效迅速，但具有注射疼痛、风险高、并发症和副作用多等缺点。
微针作为一种新的经皮给药手段由于操作简单，无痛给药，药物利用率高的优点引起广泛关注。最早得到应用的微针类型是固体微针，通过皮肤预处理的方法提高后续涂敷药物的药物吸收率，目前最常见的用于药物释放的微针多为可溶微针，通过溶有药物的可溶性高分子化合物皮下溶解释放药物，但是可溶微针携带的药物含量有限，且需要通过导入辅助可溶高分子进行给药。
中国专利(CN104095761A，申请人：上海汇林医药科技有限公司，申请日：2013.04.08)中公开了一种交联透明质酸微针，但并未给出具体制备方法，且对于交联透明质酸微针凝胶黏度偏低无法通过常规方法制备微针等问题未做详细说明。
技术实现要素：
本发明就是为了解决现有方法可溶微针携带的药物含量有限、且需要通过导入辅助可溶高分子进行给药的技术问题，提供一种溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法，其在微针刺入皮下后，交联透明质酸溶胀释放药物，且溶胀后不溶于水可直接拔除不会残留在皮下，同时可以克服交联透明质酸微针凝胶黏度偏低无法通过常规方法制备微针需要设计一种新的手段破坏交联透明质酸微针成胶条件获得一定的黏度从而制备微针。
为此，本发明提供一种溶胀型交联透明质酸微针，溶胀型交联透明质酸微针设有微针底座和分布于底座上的针体阵列；针体阵列中的每一针体均为采用重溶法制备的交联透明质酸稠状物制成。
优选的，稠状物的重溶溶剂为一种或多种可溶性的药物溶液，制备载药微针，药物浓度为1mg/ml～20mg/ml。
优选的，针体的组成成分中，交联透明质酸为化学交联或天然交联，交联剂选为1，4-丁二醇而缩水甘油醚(BDDE)、碳二亚胺(EDC)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙烯醇(PEG)中的一种或几种。
优选的，针体的组成成分中，交联透明质酸的交联度为5％～50％。
优选的，交联透明质酸微针的制备原料为通过重溶法破坏了交联透明质酸凝胶条件得到的稠状物。
优选的，重溶法的具体操作流程为通过95％酒精提纯交联透明质酸，在未干燥条件下重新溶于超纯水中，得到交联透明质酸稠状物。
优选的，微针制备方法为将交联透明质酸稠状物涂敷于微针模板上通过真空法逐步干燥制备交联透明质酸微针。
由于本发明在使用时只穿透了对药物扩散起屏障作用的皮肤角质层而不穿透真皮层，针头不触碰到有丰富神经和毛细血管的真皮层，因而对人体不造成疼痛和不适感，更能为广大消费者接受，通过交联透明质酸的溶胀可以达到快速、大量释放药物的作用。
与现有的技术相比，本发明所述溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法解决了目前经皮给药透皮吸收困难及注射给药疼痛等问题，提高了传统可溶微针的给药量，且不需递送其他高分子可溶聚合物达到药物释放的目的。同时解决了交联透明质酸由于凝胶黏度低无法直接制备微针的弊端，使用重溶法相对简单制备了交联透明质酸微针。因此，本发明所述溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法具有操作简单、安全可靠、载药量高的优点。
附图说明
图1为本发明溶胀型交联透明质酸微针及其给药机制示意图；
图2为本发明载药溶胀型交联透明质酸微针显微图片；
图3为本发明猪皮表面针孔显微照片；
图4为本发明微针给药效率随时间的变化图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
采用化学交联法制备交联透明质酸，选用的交联剂为1，4-丁二醇而缩水甘油醚(BDDE)，具体交联方法为将1g非交联透明质酸(HA)溶解于9.8ml的0.25mol/l的NaOH溶液中，同时加入200μl交联剂BDDE，在40℃、100r/min条件下反应2h，反应产物用95％乙醇提纯，洗涤，除去交联剂等杂质，在未干燥的条件下重溶于浓度为1mg/ml的磺酰罗丹明B(sulforhodamine B)荧光溶液中，得到负载磺酰罗丹明B(sulforhodamine B)的交联透明质酸稠状物。采用以上方法得到的稠状物制备溶胀型交联透明质酸微针及其给药机制示意图如图1所示。
实施例2
将聚二甲基硅氧烷和固化剂按质量比10:1进行混合，充分搅拌均匀并抽真空去除其中的气泡；然后将去除气泡的含固化剂的液态聚二甲基硅氧烷浇注在水平放置的容器内，置于60℃的烘箱中加热8小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷。然后将其从容器中取出，并利用激光切割，采用微纳米加工工艺来制备微针模板,选用的模板类型为方形，10×10阵列。
室温下，取洁净干燥的上述微针模板，在模腔上方室温下，填充实施例1中制备负载磺酰罗丹明B(sulforhodamine B)的交联透明质酸稠状物，待混合溶液覆盖模腔，真空处理30min；刮除多余负载磺酰罗丹明B(sulforhodamine B)的交联透明质酸稠状物，继续涂敷未负载药物稠状物，继续而处理30min；将微针模板置于通风处自然风干，脱模，干燥。用此方法得到载药溶胀型交联透明质酸微针如图2所示。
效果验证
1、体外猪皮刺穿测试
将平整的新鲜猪皮脱毛，取一片干燥后的实施例2中的微针贴片，将针尖对准猪皮表层垂直刺入，用手按压该微针贴片的背面，按压的时间为2min，保证溶胀型微针释放药物于皮下，将微针拔除在光学显微镜下可观察到，作用后的猪皮表面有清晰的红色的针孔，其他部分皮肤表面完好，针孔与微针一一对应，红色针孔为紫红色模型药物磺酰罗丹明B所留，表明该微针贴片的针体可有效地刺穿猪皮表层释放药物，猪皮表面针孔显微照片如图3所示。
2、药物皮下释放动力学
为测试不同时长下实施例3中的微针贴片药物皮下释放动力学，取一定数量微针贴片，均分为六组分别编号A、B、C、D、E、F六组微针贴片分别对应不同的刺入猪皮的时长，分别为5min、10min、15min、20min、25min、30min：分别刺入猪皮，收集刺入猪皮后的微针贴片，用酶标仪测试其药物残留量，从而得到给药之后的猪皮肤上的有效给药效率，作微针给药效率随时间的变化图如图4所示。
与现有的技术相比，本发明所述溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法解决了目前经皮给药透皮吸收困难及注射给药疼痛等问题，提高了传统可溶微针的给药量，且不需递送其他高分子可溶聚合物达到药物释放的目的。同时解决了交联透明质酸由于凝胶黏度低无法直接制备微针的弊端，使用重溶法相对简单制备了交联透明质酸微针。因此，本发明所述溶胀型交联透明质酸微针方法具有操作简单、安全可靠、载药量高的优点。