本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种非那雄胺缓释片及其制备方法。
背景技术：
非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-ii型5α-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。非那雄胺能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮。毛囊内含有ii型5α-还原酶，在男性秃发患者的秃发区头皮内毛囊变少，并且双氢睾酮增加。给予非那雄胺可使这些患者头皮及血清中的双氢睾酮浓度下降。先天性缺乏ii型5α-还原酶的男子不会患男性秃发。本品临床用于治疗男性脱发，良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流和良性前列腺增生带来的症状。
非那雄安由美国默沙东公司于90年代研制开发，我国于1994年批准进口此药。目前该品种原料和制剂国内已有多家获得生产批件，获批的剂型有片、胶囊和分散片。但是，非那雄胺口服生物利用度较低，张石革主编化学工业出版的新药临床药理与应用手册中指出目前非那雄胺的生物利用度为63％～80％。只有当体内非那雄胺的浓度维持在一定范围内才会产生有益作用，过高或者过低都达不到期望的效果，药物浓度过高还会导致毒副作用。
溶致液晶主要是由一种或多种双亲化合物和溶剂形成的有序的体系。由于其内部有一个一个晶格组成，晶格间的有序排列以及两亲分子间的强烈相互作用力使其外观上是凝胶状。溶致液晶由于其自身结构的特点吸引了众多科学家的关注，并逐渐用于多种药物的载体，在体内可以长效缓释各种极性药物，使药物在体内长时间维持有效浓度，达到提高其生物活性的目的。
目前的其常规制的非那雄胺的片剂的崩解速度较慢，不具有缓释效果，药物的生物利用度低。
技术实现要素：
为解决现有技术的不足，本发明提供一种崩解速度快，具有长效缓释作用的一种非那雄胺缓释片。
本发明的技术方案为：一种非那雄胺缓释片，由以下原料制成：磷脂100-150mg、甘油酯40-70mg、乙醇50-60mg、非那雄胺2-5mg、微粉硅胶10-50mg、壳聚糖20-60mg、粘合剂20-60mg、低取代羟丙基纤维素2-10mg、润滑剂0.5-5mg，甜味剂0.2-2mg。
优选地，一种非那雄胺缓释片，由以下原料制成：磷脂酰胆碱120mg、二油酸甘油酯60mg、乙醇55mg、非那雄胺4mg、微粉硅胶30mg、壳聚糖40mg、粘合剂40mg、低取代羟丙基纤维素6mg、润滑剂2mg，甜味剂0.5mg。
优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油中至少一种。
进一步优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱。
优选地，所述的甘油酯为二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯其中至少一种。
进一步优选地，所述甘油酯为二油酸甘油酯。
优选地，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中至少一种。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中至少一种。
优选地，所述甜味剂为山梨醇、甘露醇、甜菊苷中至少一种。
本发明的技术方案中非那雄胺可以溶解在磷脂和甘油酯以及乙醇的混合溶液中，使片剂中非那雄胺的浓度均匀，磷脂与油脂进入人体内与水分作用后形成溶致液晶凝胶，对非那雄胺起缓释作用；壳聚糖包裹非那雄胺可以形成缓释微球，进一步提高缓释效果，同时壳聚糖还具有快速崩解的效果，和低取代羟丙基纤维素配合可以提高药片的崩解速度，另外壳聚糖还具有抑菌效果，可以抑制药片生产和储存过程中的细菌生长；微粉硅胶和粘合剂搭配，既可以提高药片的强度，也可以优化颗粒流动性和抗结块性，还可以促进药片的崩解速度；加入润滑剂和低取代羟丙基纤维素可以使片剂压片时密度均匀且表面光滑。制得的药片进入人体后快速崩解，形成液晶凝胶及缓释微球，能够在原位缓慢释放非那雄胺；通过调节各原料的配比，可以调控崩解速度和形成凝胶的速度，达到持续均匀缓慢释放药物的效果，延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。
本发明中磷脂和甘油酯以及壳聚糖等都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且非那雄胺液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。
本发明还优化了各原料的比例使药片中非那雄胺均匀性更好，药片崩解速度更快，缓释效果更好，药物释放速度更均匀。
本发明还优选了磷脂的种类，优选的磷脂具有成本更低、双亲性好、生物相容性好等优点，使形成的非那雄胺的溶致液晶稳定性更高，对非那雄胺的控制效果更好。
本发明还优选了甘油脂的种类，优选的油脂成本更低，能更好的配合磷脂形成稳定性更好的溶致液晶，且非那雄胺的溶解更好，分散更均匀，生物利用度也更高。
本发明优选了粘合剂的种类，其粘接效果好，药片强度高，片面光滑。
本发明优选的几种润滑剂可以使片剂压片时压力分散均匀，片剂的密度均匀，脱模更快更容易，还可以起到提高崩解速度的效果。
本发明优选的几种甜味剂可以改善片剂的口感，使其具有微甜或清凉的口感，让人更容易接受，同时具有良好的水溶性，不影响药片的崩解。
本发明还提供了上述一种非那雄胺缓释片的制备方法，包括以下步骤：(s1)将磷脂、甘油酯和非那雄胺混合，(s2)加入乙醇混合均匀，(s4)加入微粉硅胶、壳聚糖、粘合剂混合均匀，(s5)湿法制粒，(s6)干燥，(s7)加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀，(s8)压片。
本发明的一种非那雄胺缓释片的制备方法采用分部加入原料混合，保证药物的均匀分散，采用湿法制粒，然后加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀再压片，保证了药片的强度，容易脱模，不易松散，且片剂表面光滑，口感好。
综上所述，本发明的有益效果为：(1)药片中非那雄胺密度均匀；(2)药片崩解速度快；(3)非那雄胺缓释效果好，避免药物毒副作用；(4)原料生物相容性好，不会引起机体炎症反应；(5)减少用药次数；(6)药片强度好，不松散；(7)表面光滑，脱模容易；(8)口感好。
附图说明
图1为实施例1-4制得的非那雄胺缓释片中非那雄胺随时间的累积释放率图；
图2为对比例1-3制得的非那雄胺缓释片中非那雄胺随时间的累积释放率图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
本发明的所有实施例的非那雄胺缓释片的制备方法如下：按比例在搅拌机中加入磷脂、甘油酯和非那雄胺混合；然后加入乙醇充分混合均匀；然后依次加入微粉硅胶、壳聚糖、粘合剂混合均匀；湿法制粒；筛网过筛后干燥；加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀；压片机压片。
实施例1
本实施例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱120g、二油酸甘油酯60g、乙醇55g、非那雄胺4g、微粉硅胶30g、壳聚糖40g、聚乙烯吡咯烷酮40g、低取代羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁2g，甘露醇0.5g。按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本实施例制得的所有药片脱模容易，表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为25s。
实施例2
本实施例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰乙醇胺120g、三油酸甘油酯60g、乙醇55g、非那雄胺4g、微粉硅胶30g、壳聚糖40g、羧甲基纤维素钠40g、低取代羟丙基纤维素6g、硬脂酸锌2g，山梨醇0.5g。按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本实施例制得的药片脱模容易，99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为26s。
实施例3
本实施例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰丝氨酸100g、硬脂酸甘油酯70g、乙醇60g、非那雄胺4g、微粉硅胶50g、壳聚糖20g、乙基纤维素60g、低取代羟丙基纤维素10g、硬脂酸镁5g，甘露醇2g。按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本实施例制得的药片脱模容易，99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为28s。
实施例4
本实施例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰甘油150g、棕榈酸甘油酯40g、乙醇50g、非那雄胺4g、微粉硅胶10g、壳聚糖60g、甲基纤维素20g、低取代羟丙基纤维素2g、滑石粉0.5g，甜菊苷0.2g。按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本实施例制得的药片脱模容易，99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为27s。
实施例5
本实施例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱140g、二油酸甘油酯50g、乙醇50g、非那雄胺5g、微粉硅胶20g、壳聚糖50g、甲基纤维素20g、低取代羟丙基纤维素6g、滑石粉0.5g，甜菊苷0.2g。按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约5mg。
本实施例制得的药片脱模容易，99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为27s。
实施例6
本实施例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱130g、二油酸甘油酯60g、乙醇60g、非那雄胺2g、微粉硅胶30g、壳聚糖40g、甲基纤维素20g、低取代羟丙基纤维素10g、硬脂酸镁5g，甘露醇2g。按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约2mg。
本实施例制得的药片脱模容易，99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为26s。
对比例1
本对比例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱80g、二油酸甘油酯100g、乙醇40g、非那雄胺4g、微粉硅胶30g、壳聚糖40g、聚乙烯吡咯烷酮40g、低取代羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁2g，甘露醇0.5g。按照上述方法制得本对比例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本对比例制得的99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为45s。
对比例2
本对比例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱160g、二油酸甘油酯60g、乙醇55g、非那雄胺4g、微粉硅胶30g、壳聚糖10g、聚乙烯吡咯烷酮40g、低取代羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁2g，甘露醇0.5g。按照上述方法制得本对比例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本对比例制得的99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为62s。
对比例3
本对比例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：二油酸甘油酯180g、乙醇55g、非那雄胺4g、微粉硅胶30g、聚乙烯吡咯烷酮40g、低取代羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁2g，甘露醇0.5g。按照上述方法制得本对比例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本对比例制得的99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况。取六片测试其在水中的平均崩解速度为88s。
对比例4
本对比例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱120g、二油酸甘油酯60g、乙醇55g、非那雄胺4g、微粉硅胶5g、壳聚糖60g、聚乙烯吡咯烷酮45g、低取代羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁2g，甘露醇0.5g。按照上述方法制得本对比例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本对比例制得的药片表面较多开裂情况，且加工时颗粒流动性较差。取六片测试其在水中的平均崩解速度为68s。
对比例5
本对比例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱120g、二油酸甘油酯60g、乙醇55g、非那雄胺4g、微粉硅胶30g、壳聚糖40g、聚乙烯吡咯烷酮15g、低取代羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁2g，甘露醇0.5g。按照上述方法制得本对比例的缓释片1000片，非那雄胺含量约4mg。
本对比例制得的药片容易松散，难以成型。
对比例6
本对比例一种非那雄胺缓释片，由以下原料制备而成：磷脂酰胆碱120g、二油酸甘油酯60g、乙醇25g、非那雄胺4g、微粉硅胶30g、壳聚糖40g、聚乙烯吡咯烷酮40g、低取代羟丙基纤维素1g、硬脂酸镁0.2g，甘露醇0.5g。按照上述方法制得本对比例的缓释片1000片，每片非那雄胺含量约4mg。
本对比例制得的药片脱模较难，且表面不均匀不光滑。
本发明还测试了实施例1-4和对比例1-3制得的药片在0.05m磷酸缓冲液中非那雄胺的平均累计释放率。测试结果如下图1和图2所示，可以看出本实施例1-4在200h内累计缓释率都低于30％，且释放速度比较均匀，而对比例1和对比例2在200h时累计释放率高于40％，且释放速度不均匀，而对比例3的在72h的累计释放率高于90％，且其释放速度不均匀。这可能看出本发明的非那雄胺缓释片的缓释效果非常显著，且非那雄胺的释放速率较均匀。
由以上实验结果可以看出，本发明的药片均匀且强度较好，易脱模，不容易出现松散开裂，且崩解速度快，对非那雄胺的缓释效果好，且释放速度较均匀。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。