本发明涉及药物开发
技术领域：
，具体涉及一种靶向调节基因的药物组合物及其应用。
背景技术：
：肝病是威胁世界人口健康的重要疾病。在癌症这个杀手家族中，肝癌发病率居全球第二位。病毒性肝炎、黄曲霉毒素、n-亚硝基化合物为主的化学致癌物质、重金属沉积、基因突变、营养过剩(大量营养素)或营养缺乏(如维生素a、b1缺乏)、血色病、寄生虫感染及遗传、长期酒精摄入等，也是诱发肝癌的危险因素。我国肝病患者众多，仅慢性乙肝患者就有2000万，每年因肝病死亡近50万人。肝硬化在我国发病率较高。肝癌作为高发癌种，由于其发病隐匿、疾病进展快，患者的预后极不乐观，新的精准诊疗及干预迫在眉睫。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种靶向调节基因的药物组合物及其应用。本发明提供的药物组合物制备得到的药物能够同时靶向调高lhpp、zbtb20和aldh2基因的表达，抑制肝癌细胞的增殖，实现肝癌的治疗，且具有很好的解酒效果。本发明提供了一种靶向调节基因的药物组合物，包括紫菜提取物、瓜蒌子提取物、葛根提取物和矿物元素补充剂；所述矿物元素包括锌和镁。优选的是，所述药物组合物包括以下质量分数的组分：紫菜提取物25～150份，瓜蒌籽提取物50～200份，葛根提取物25～200份和矿物质元素补充剂10～40份。优选的是，所述锌和镁的比例为(1～20)：(1～300)。优选的是，所述紫菜提取物包括质量浓度为0.3～1％的乙磺酸。优选的是，所述瓜蒌子提取物包括质量浓度为1～10％的甘油脂。优选的是，所述葛根提取物包括质量分数为5～40％的葛根素。本发明还提供了上述技术方案所述药物组合物在制备靶向调高lhpp、zbtb20和aldh2基因表达药物中的应用。优选的是，所述药物包括预防或治疗肝癌的药物。本发明还提供了上述技术方案所述药物组合物在制备解酒药物中的应用。本发明提供了一种靶向调节基因的药物组合物。本发明提供的药物组合物制备得到的药物能够同时靶向调高lhpp、zbtb20和aldh2基因的表达，抑制肝癌细胞的增殖，实现肝癌的治疗；通过aldh2基因的含量的提高能够加快对乙醛的分解速率，实现解酒的功能，具有很好的解酒效果。具体实施方式本发明提供了一种靶向调节基因的药物组合物，包括紫菜提取物、瓜蒌子提取物、葛根提取物和矿物元素补充剂；所述矿物元素包括锌和镁。在本发明中，所述药物组合物包括以下质量分数的组分：紫菜提取物25～150份，瓜蒌籽提取物50～200份，葛根提取物25～200份和矿物质元素补充剂10～40份。本发明所述药物组合物包括25～150份的紫菜提取物，优选为50～100份，更优选为85份。本发明对所述紫菜提取物的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的紫菜提取物的提取方法即可，具体地，本发明所述紫菜提取物优选委托陕西森弗天然制品有限公司制备获得，陕西森弗天然制品有限公司制备的紫菜提取物公众也可以获得。在本发明中，所述紫菜提取物包括质量浓度为0.3～1％的乙磺酸，更优选为0.5～0.8％。本发明富含乙磺酸的紫菜提取物能够影响lhpp的表达活性，增加lhpp的表达。本发明紫菜提取物中丰度较高的锌离子和氨基酸也有助于zbtb20锌指蛋白的合成及表达。本发明所述药物组合物包括50～200份的瓜蒌子提取物，优选为100～180份，更优选为160份。本发明对所述瓜蒌子提取物的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的瓜蒌子提取物的提取方法即可，具体地，本发明所述瓜蒌子提取物优选委托陕西森弗天然制品有限公司制备获得，陕西森弗天然制品有限公司制备的瓜蒌子提取物公众也可以获得。在本发明中，所述瓜蒌子提取物包括质量浓度为1～10％的甘油脂，更优选为3～8％。本发明富含甘油脂的瓜蒌子提取物能够影响lhpp的表达活性，增加lhpp的表达。本发明所述药物组合物包括25～200份的葛根提取物，优选为100～180份，更优选为165份。本发明对所述葛根提取物的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的葛根提取物的提取方法即可，具体地，本发明所述葛根提取物优选委托陕西森弗天然制品有限公司制备获得，陕西森弗天然制品有限公司制备的葛根提取物公众也可以获得。在本发明中，所述葛根提取物包括质量分数为5～40％的葛根素衍生物，更优选为15～30％。本发明富含葛根素衍生物((2-羟乙基)-1-哌嗪)的葛根提取物能够影响lhpp的表达活性，增加lhpp的表达。在本发明中，为提高葛根素衍生物的浓度，也可通过添加葛根素衍生物市售医药制剂实现。肝脏通过肝门以及胆汁分泌系统与肠道相通。对肠道菌群宏基因组的研究表明，相对于健康对照组的肠道菌群，肝硬化病人组肠道菌群主导菌属——拟杆菌属在肝硬化组含量明显减少。韦荣球菌属、链球菌属、梭状芽孢杆菌属及普氏菌属在肝硬化组中含量增多。在种的水平上，肝硬化组含量增加的最多的20种，4个属于链球菌属，6个属于韦荣球菌属。而且一些肝硬化病人肠道中还多了一些通常存在于口腔中的病菌。这些有害肠道菌属，是导致肝内致癌毒素输入连绵不断的重要源头，也是肝病玩固难治的重要原因。本发明所述葛根提取物中的黄酮类化合物大豆苷元活性成分，以及瓜蒌子提取物中的豆甾烯醇活性成分，对球菌属、大肠杆菌、宋内饰痢疾杆菌、变形杆菌等有显著的抑菌作用，能够切断肠道有害菌群从肝门静脉与胆汁分泌系统对肝脏的病毒源性输入。另外，本发明所述紫菜提取物中的岩藻多糖活性成分，还具有对dpph自由基、羟基自由基清除能力，并能增强铁还原能力的活性，实现对肝癌细胞成长微环境的抑制。本发明所述药物组合物包括10～40份的矿物元素补充剂，优选为15～30份，更优选为20份。在本发明中，所述矿物元素包括锌和镁；所述矿物元素中锌和镁的比例为(1～20)：(1～300)，更优选为(3～12)：(10～150)。在本发明中，所述锌元素优选来源于硫酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、乳酸锌、柠檬酸锌、氯化锌、乙酸锌和碳酸锌中的一种或多种。在本发明中，所述锌元素作为具有靶向作用的离子，有利于zbtb20锌指蛋白的合成及表达活性，充足的锌离子能够保障zbtb20基因生物组件不被有毒重金属离子篡改，在本发明中，锌指蛋白zbtb20作为甲胎蛋白基因(afp)的一个序列特异性转录阻遏子，是调控甲胎蛋白基因表达的关键分子，zbtb20锌指蛋白合成和活性的保证，对对甲胎蛋白转录发挥抑制作用。甲胎蛋白(afp)是一种糖蛋白，属于白蛋白家族，具有很多重要的生理功能，包括运输功能、作为生长调节因子的双向调节功能、免疫抑制、t淋巴细胞诱导凋亡等。甲胎蛋白与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤中均可表现出较高浓度，可作为多种肿瘤的阳性检测指标。在本发明中，所述镁元素优选来源于硫酸镁、氯化镁、氧化镁、碳酸镁、磷酸氢镁和葡萄糖酸镁中的一种或多种。本发明所述镁离子能够作为辅基活化金属离子直接影响lhpp及其重要旁系hdhd2的表达活性。本发明通过镁离子、富含乙磺酸的紫菜提取物、富含甘油脂的瓜蒌子提取物、含羟乙基-哌嗪结构的葛根素衍生物进行组合，能够显著增加lhpp表达。增加lhpp基因表达则能够有效抑制癌细胞增殖并阻止肝功能损伤；缺乏lhpp导致的整体磷酸化增加，很可能激活有重要功能的通路(包括mtor信号通路)，导致癌症发生。本发明所述药物活性组合物中的硫酸锌所提供的zn2+、以及紫菜提取物中高丰度的zn2+、mg2+、mn2+、烟酰胺及其合成前体色氨酸、碘化吡唑多糖结构，瓜蒌子提取物中的甘油脂与精氨酸胍基结构，葛根提取物的酮基结构，为线粒体aldh2的合成与脱氢活化提供生物组件，能够促进aldh2的调高。本发明对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定，将各提取物和补充剂简单混合即可。本发明还提供了上述技术方案所述药物组合物在制备靶向调高lhpp、zbtb20和aldh2基因表达药物中的应用。在本发明中，所述药物优选包括预防或治疗肝癌药物。本发明对所述药物的剂型没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的药物剂型即可，如口服液制剂、胶囊制剂等。在本发明中，当所述药物组合物的剂型为口服液制剂时，药物组合物在口服液中的质量百分比优选为30～50％，更优选为40％；当所述药物组合物的剂型为胶囊时，药物组合物在胶囊中的质量百分含量优选为80～90％，更优选为85％。本发明在所述药物组合物制备成具体剂型时，优选添加辅料，本申请对所述辅料的种类没有特殊的限定，采用相应剂型对应的常规辅料即可。当所述药物组合物的剂型为口服液时，所述辅料优选包括甘油、磷酸、蔗糖、牛磺酸和薄荷油；当所述药物组合物的剂型为胶囊时，所述辅料优选包括羟甲基淀粉和糖浆。本发明对所述辅料的添加量没有特殊的限定，采用所述辅料在口服液或胶囊制剂中的常规添加量即可。本发明还提供了上述技术方案所述药物组合物在制备解酒药物中的应用。本发明对所述药物的剂型没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的药物剂型即可，如口服液制剂、胶囊制剂等。在本发明中，当所述药物组合物的剂型为口服液制剂时，药物组合物在口服液中的质量百分比优选为30～50％，更优选为40％；当所述药物组合物的剂型为胶囊时，药物组合物在胶囊中的质量百分含量优选为80～90％，更优选为85％。本发明在所述药物组合物制备成具体剂型时，优选添加辅料，本申请对所述辅料的种类没有特殊的限定，采用相应剂型对应的常规辅料即可。当所述药物组合物的剂型为口服液时，所述辅料优选包括甘油、磷酸、蔗糖、牛磺酸和薄荷油；当所述药物组合物的剂型为胶囊时，所述辅料优选包括羟甲基淀粉和糖浆。本发明对所述辅料的添加量没有特殊的限定，采用所述辅料在口服液或胶囊制剂中的常规添加量即可。喝酒大部分的毒害都来自于乙醇在体内的氧化产物——乙醛。乙醛会导致dna双链断裂，导致染色体重排，并永久地改变dna序列。乙醛脱氢酶(aldh2)酶能够将乙醛分解成无毒害的乙酸盐，作为细胞的能量来源之一代谢掉，这也是酒的热量所在。在aldh2催化失活形式的个体中，乙醛接触的增加，可能赋予对多种类型癌症更大的易感性。有研究显示，酒精摄入与7种癌症的发病风险升高有关，其中包括了肝癌、食管癌等高发癌症。aldh2基因是含锌酶，在生物组件中，含4碘-吡唑和烟酰胺结构。本发明所述药物活性组合物中的硫酸锌所提供的zn2+、以及紫菜提取物中高丰度的zn2+、mg2+、mn2+、烟酰胺及其合成前体色氨酸、碘化吡唑多糖结构，瓜蒌子提取物中的甘油脂与精氨酸胍基结构，葛根提取物的酮基结构，为线粒体aldh2的合成与脱氢活化提供生物组件，aldh2含量的提高能够加快对乙醛的分解速率，实现解酒的功能。本发明提供的药物组合物包括锌元素、镁元素、紫菜提取物、瓜蒌子提取物和葛根提取物，上述组合物的活性成分的组合能够同时增加lhpp、zbtb20、aldh2基因表达，相比单一调高lhpp、zbtb20、aldh2任一基因的表达，对甲胎蛋白的有效控降显著性提高30％以上。下面结合具体实施例对本发明所述的一种靶向调节基因的药物组合物及其应用做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。实施例1一种靶向调节基因的药物组合物口服液制剂所述口服液制剂的活性组分和含量如表1所示，辅料为甘油、磷酸、蔗糖、牛磺酸、蓝莓果汁和薄荷油。表1药物组合物口服液成分实施例2一种靶向调节基因的药物组合物口服液制剂所述口服液制剂的组分和含量如下表2所示，辅料为甘油、磷酸、蔗糖、牛磺酸、蓝莓果汁和薄荷油。表2药物组合物口服液组分元素每100ml溶液的含量葛根提取物1.5g紫菜提取物1.5g瓜蒌子提取物1.5g锌12mg镁300mg甘油10～30mg磷酸10～30mg蔗糖1～5g牛磺酸10～20mg蓝莓果汁5～10g薄荷油1～5mg实施例3一种药物活性组合物胶囊，每粒产品350mg计算，组分和含量如表3，辅料为羧甲基淀粉钠、蓝莓果粉和糖浆。表3药物组合物胶囊组分实施例4与深圳靶向基因研发中心、深圳第一健康医学检验机构等合作，对广东、安徽、香港等地25例肝细胞癌患者的组织样本和他们自己的非癌组织样本进行对比，发现癌组织中的lhpp、zbtb20、aldh2水平大幅度的下降，经过患者及家属同意，服用本发明实施例1的实验配方，分别进行为期10天的干预，然后进行对照检测，发现癌组织中的lhpp水平平均上升60％以上；甲胎蛋白等指标平均降幅达到30％。其中，甲胎蛋白(afp)达到30000ng/ml的5位患者，有3位指标下降到1500ng/ml以下水平，有2位指标下降到10000ng/ml以下水平。实施例52017年12月至2018年3月，武汉惠群靶向基因、深圳靶向基因联合召集超过500人规模的志愿者，对本发明专利产品进行乙醛脱氢酶激活解酒验证，95％以上的志愿者反馈，在饮用本专利配方口服液30分钟后，饮用高度白酒，酒量明显上升，1个小时后，有迅速清醒感，第二天感觉不疲乏，肝部没有异常反应。有200人经常反复试用本专利配方口服液，2018年2月至3月，武汉疾病控制中心对本发明专利产品进行小鼠急性肝损伤实验。采用昆明种小鼠，分为正常对照组、模型对照组和本发明药物组合物低(8.3ml/kgbw)、中(16.6ml/kgbw)、高(25.0ml/kgbw)剂量组，各组小鼠一次性灌胃给予受试物，30分钟后以50％(v/v)乙醇一次灌胃16ml/kg.bw建立小鼠急性酒精中毒模型，观察记录小鼠醉酒潜伏期、醉酒率，醒酒时间，24h内死亡率；第24小时未死亡动物，3％戊巴比妥钠(100～80mg/kg)腹腔注射麻醉后腹主动脉采血，测定血清ast、alt、tg、乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶活性，处死动物，取部分肝脏，供病理组织学分析。结果表明，本发明组合物解酒率达到86％。tg(10％肝匀浆乙醛)血清含量数值比照结果如下：对照组均值为0.36mmol/l；模型组均值为1.23mmol/l；实验组(本发明药物组合物中剂量干预后)均值为1.09mmol/l。(p＜0.05-0.01)aldh肝脏含量数值比照结果如下：对照组均值为9.358；模型组均值为14.493；实验组(本发明药物组合物中剂量干预后)均值为17.178。(p＜0.05-0.01)。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12