一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置的制作方法

本发明涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置。

背景技术

子宫是女性产生月经和孕育胎儿的器官，位于骨盆腔中央，是女性独有的脏器。子宫大小与年龄及生育有关，成年未产女性的宫腔约长7.5cm、宽5cm、厚3cm，子宫可分为底、体与颈三个部分。宫腔呈倒置三角形，深约6cm，上方两角为“子宫角”，通向输卵管。下端狭窄为“峡部”，长约1cm。

从子宫的解剖结构讲，主要组成部分是肌肉，宫体的前壁和后壁几乎相互接触，中间的子宫腔仅为一裂缝。宫体壁由三层组织所组成，即浆膜层、肌肉层和黏膜层；黏膜层即子宫内膜层，又可分为三层，致密层、海绵层和基底层。致密层和海绵层是由基底层再生的增殖带，合称为功能层，对性激素敏感，在卵巢激素的影响下发生周期性变化，若未受孕则功能层在每一周期最后脱落伴子宫出血，临床上表现为月经来潮。基底层紧贴肌肉层，对卵巢激素不敏感，无周期性变化。正常子宫内膜腺体可分泌稀薄的碱性液体，以保持宫腔潮湿。因此，正常子宫前壁和后壁虽然离得很近，但不会粘连和生长在一起。

从实际的临床角度看，女性由于流产、放取环、手术等宫腔操作、以及感染等原因，会引起子宫区域发生各种病变，子宫疾病是女性最常见的疾患之一，严重影响到患者的正常生活和健康，进而影响孕育新生命的能力。这些病变包括，子宫内膜炎、子宫内膜异位症、子宫肥大、子宫息肉、子宫肌瘤、子宫囊肿、子宫脱垂、子宫内膜癌等。

目前针对上述病变的治疗，有药物治疗和微创外科治疗等手段。药物治疗对上述病变治疗的效果有限，随着微创技术在手术领域的迅速发展，宫腔镜检查和手术在妇科诊疗领域得到了广泛的推广，创伤小、术中出血少等一系列的优势，操作使用宫腔镜被称为微创外科手术重要的组成部分。然而，大部分手术都要对宫腔造成损伤，息肉、肌瘤、囊肿、粘连切除、刮宫等一系列操作都可能会导致子宫内膜基底层受损，特别是相同位置的前壁和后壁同时受损，宫腔即发生粘连。

从宫腔粘连的发生条件分析，目前一致认为，第一，对妊娠子宫的创伤是宫腔粘连的主要原因。创伤经常发生在产后或流产后1-4周因过量出血需刮宫者。在此易感期，任何创伤都可引起子宫内膜基底层脱落，导致子宫壁相互粘着，形成永久粘连，致使子宫变形和对称性消失。第二，对非孕子宫内膜的创伤也可以引起宫腔粘连。第三，文献报道，宫腔粘连可以发生在诊断性刮宫、开腹肌瘤剔除、宫颈活检、子宫内膜息肉取出术、宫内置避孕器或者应用放射线治疗后。此外宫腔粘连还可以发生在各种宫腔镜手术后，例如宫腔镜下子宫肌瘤切除术、子宫纵膈切除术后等。

由此可见，在通过微创手术进行子宫病患的诊断、治疗后，由于宫腔受损，相对创面贴合后粘连在一起的几率很大，宫腔粘连后经血无法畅通排出，育龄女性没有办法正常受孕，所以要解决防止子宫粘连这个现实临床问题，显得尤为重要。传统的解决子宫粘连的治疗手段，为手术分离，经过了宫腔分离术，仍然很容易出现复发现象，很难根治。而宫腔粘连术后妊娠为具有高度流产危险和胎盘异常的高危妊娠，需密切监护，防治并发症出现。因此，宫腔粘连的治疗不仅包括宫腔镜手术恢复宫腔正常形态，还应采取措施促进子宫内膜修复，预防宫腔粘连复发，最终恢复患者正常生活和生育功能。

对宫腔粘连分离术后预防再次粘连有众多的方法和手段，但至今仍缺乏能绝对有效完全避免再次粘连的方法，也缺乏一个统一的治疗标准。目前公开披露的主要治疗方法有，药物治疗、宫内屏障介质、球囊扩张法、羊膜移植、纤维宫腔镜探查及钝性分离术。

药物治疗疗法使用药物主要为雌激素，宫腔粘连分离术后常规予以雌孕激素序贯人工周期2～3个月或单独应用雌激素的措施在预防轻-中度宫腔粘连患者粘连分离术后再粘连形成上效果肯定，月经恢复及生殖预后均明显改善。但重度宫腔粘连患者效果不乐观，术后再粘连率可达到50％以上，这可能与重度宫腔粘连患者内膜基底层破坏严重，缺乏对雌激素的反应有关。因此，雌激素在重度宫腔粘连患者粘连分离术后再粘连形成中的作用有待进一步探讨。

宫内屏障介质疗法，即将隔离物塞入子宫，将创面用隔离物隔开，使子宫壁不能轻易贴合在一起。目前临床上使用的就是节育环，多数学者已将宫腔粘连分离术后宫腔放置宫内节育器2～3个月作为预防术后再粘连的经典方法。但用于预防重度宫腔粘连患者术后再粘连效果欠佳，术后月经恢复及生殖预后均无明显改善，可能与此类患者子宫内膜基底层破坏严重，几乎无正常内膜残存有关。有研究者认为，目前临床所用含铜宫内节育器面积有限，不能有效的分离子宫前后壁，而且可能引起过度的炎症反应，导致大量炎症介质和促粘连形成细胞因子释放，加速术后再粘连的形成，因此，节育器作为屏障介质疗法并不理想，节育器不能完全覆盖宫腔创面，治疗效果不佳。

球囊扩张法，是以球囊尿管作为囊体。临床资料显示，轻-中度宫腔粘连患者于粘连分离术后宫腔留置foley球囊尿管7～14天，月经恢复率高达80％，甚至90％以上，足月妊娠率达到40％～50％，效果好于宫内节育器，且不存在宫腔放置宫内节育器2～3月后取出时，可能造成二次损伤内膜的潜在问题。cook公司推出的倒梨形子宫球囊支架，为硅树脂材料制成的异型球囊，更能适合女性的生理特征。球囊(支架)做为支架使子宫内膜沿球囊表面增殖、修复；导管中开放的通路可充分引流宫炎性渗出液，有利于修复子宫内膜。但是球囊(支架)存在一下不足和缺陷，治疗期间要住院，有继发感染甚至宫颈机能不全的可能，且患者有明显的子宫不适感；用宫腔内球囊压迫的同时，再试图促进子宫内膜生长实际上是很困难的(力过大)；该方法治疗期短，预防再粘连长远疗效尚不肯定。

羊膜移植疗法，羊膜是胎盘的最内层，与人眼结膜组织结构相似，其光滑，无血管、神经及淋巴，具有一定的弹性，厚约0.02-0.5mm，在电镜下，其分为五层：上皮层、基底膜、致密层、纤维母细胞层和海绵层，羊膜基底膜和羊膜基质层含有大量不同的胶元，主要为i、iii、iv、v、vii型胶原和纤维粘连蛋白、层粘连蛋白等成份，正是这些成份使羊膜可以充当“移植的基底膜”而发挥一种新的健康合适的基质作用来促进上皮化。羊膜用于宫腔防止再粘连的作用机理不甚明确，主要可能如下(1)抗感染作用：羊膜能借助自身纤维素紧贴创面表面，减少创面和羊膜之间的死腔，抑制细菌增生和扩散；纤维素支架也有助于巨噬细胞迁移，使巨噬细胞顺利到达细菌繁殖部位，起杀菌作用；羊膜还能通过自分泌作用分泌抗生素预防术后感染发生；(2)生物学作用：羊膜具有降调促纤维生长最主要因子-tgf-β1水平的作用，从而可避免再粘连及内膜纤维化发生；(3)作为“移植的内膜基底层”，羊膜能够为新上皮再生提供可靠的环境，增加细胞移入和上皮黏附，减少上皮细胞凋亡。羊膜上皮细胞膜表面不表达人类组织相容性复合体(humanleukocyteantigen，hla)，包括hla-a、b、c或dr、β2-m等，因而不存在同种异体移植的排异反应，不需要进行系统的免疫抑制治疗。2006年amer等尝试为25例中-重度宫腔粘连患者行tcra术后，借助foley球囊尿管的支托作用行宫腔内羊膜移植，试图通过羊膜上皮的再生替代子宫内膜基底层，预防tcra术后再粘连形成，促进月经及生育功能恢复。术后4个月二次宫腔探查结果显示12例中度宫腔粘连患者均未形成再粘连，13例重度宫腔粘连患者中1例无再粘连形成，12例均有不同程度再粘连的发生：但83.33％(10/12)的患者再粘连仅为轻度，只有16.67％(2/12)重度结核性宫腔粘连患者为中度再粘连。可见，虽然中-重度宫腔粘连患者术后进行羊膜移植，恢复比其他疗法效果好，但并没有完全避免粘连再生。

纤维宫腔镜探查及钝性分离术是新发展起来的一种治疗方法，即，宫腔粘连分离术后定期进行宫腔探查及早处理新生疏松轻微粘连，监控术后宫内恢复状况，及时做出反应，避免了致密粘连的再形成及由此导致新的内膜损伤。这种治疗方法的效果尚不十分明确，未见大量临床研究和报告数据，就可操作性而言，医生和患者都需要频繁进行探查术和钝性分离，每次探查术再分离新生疏松轻微粘连的同时都有很大几率造成新的创伤，会延缓病患治愈时间，增加感染疾病的几率。

例如，中国专利申请cn201110058056.9公开了一种防治宫腔粘连的药物带膜支架，具有形状记忆特性的镍钛合金丝编织和缓释载药膜组成，而且取出时会损伤组织，有感染风险。中国专利申请cn201210049248.8公开了一种宫腔粘连防治装置，包括宫形环和薄膜，薄膜直接贴服组织阻碍内膜生长，有感染风险。中国专利申请cn201210150391.6公开了一种应用于防治宫腔粘连的载体屏障系统，包括球囊和注入载体组成，同样贴服阻碍内膜生长，有感染风险。中国专利申请cn201410540232.6公开了一种宫腔粘连阻断器，其包括与宫腔的形态相适应“v”型骨架、基座杆和可降解网片组成，需要取出，有感染风险。同时，也有设计成为可降解材料的编制支架，但由于降解时间较长(最短也需要6个月以上)，患者有明显不适感，给患者生活带来不便。

显然，现有技术中的防粘连器械都需要在植入一段时间后取出，再次取出会造成组织二次撕裂，对脆弱的内膜组织是致命的伤害；另外，为方便取出，取出器械一般带有取出用的“引线”，在植入的时间段内，“引线”会一直通过宫颈管，延伸并滞留于阴道内，这就给细菌等人为创造了一个可以上达子宫内部的通道，大大增加病患感染疾病的几率。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置；该装置能使生物膜片能够十分顺利进入宫腔内，最大限度减少患者的不适感，进入宫腔后生物膜片可完全舒展，从而使宫腔前后壁充分隔离，携带药物可使受损的子宫内膜快速恢复，可以治疗各种宫腔内手术后因创伤引起的宫腔粘连，特别适用于预防宫腔粘连分离术后的再次粘连。

为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置，该装置包括生物可吸收支撑装置和配套的输送器；

所述生物可吸收支撑装置包括生物膜片、镍钛合金丝骨架和药物涂层；所述生物膜片的形状与宫腔相匹配；所述镍钛合金丝骨架包括嵌入段和延伸段，所述嵌入段嵌入到生物膜片内用于支撑生物膜片成展开状态；所述药物涂层负载于生物膜片的外表面和/或内表面，用于促进子宫内膜修复和防止粘连；

所述输送器包括推送杆和输送套管，所述输送套管可匹配的套在推送杆外，所述推送杆的前端设置生物可吸收支撑装置，后端设有手指扣环，输送套管外壁上设有两个手指扣环。

作为技术方案的进一步改进，所述生物膜片的材料采用透明质酸、胶原蛋白、聚乳酸中的一种或几种。

优选地，在植入前，所述生物膜片束缚在输送套管内的推送杆前端，生物膜片呈缠卷管状，直径≦0.8mm。

优选地，在植入后展开状态下，所述生物膜片呈倒三角形，三角形边长为20mm-70mm；三角处都呈圆弧角代替，圆弧直径为5mm-20mm；膜片厚度为1mm-5mm。

优选地，在植入后展开状态下，所述生物膜片顶部的宽度为20-70mm，优选为40-50mm；底部的宽度为5-20mm，优选为10-15mm；顶部和底部之间的距离为10-50mm，优选为20-40mm。

作为技术方案的进一步改进，所述镍钛合金丝骨架的嵌入段嵌入到生物膜片外边缘环绕一周，距离膜片边界3-5mm。

作为技术方案的进一步改进，所述镍钛合金丝骨架的嵌入段分散为3-8根嵌入到生物膜片内。

优选地，镍钛合金丝骨架的直径为0.35mm-0.89mm。

作为技术方案的进一步改进，所述药物涂层由大豆磷脂和有效药物组成；所述有效药物包括pdgf(血小板源性生长因子)、gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)中的一种或两种；所述大豆磷脂：药物质量比为＝1:1.4-1.6。

优选地，所述pdgf:gm-csf重量比为10-30:70-90。

优选地，所述有效药物的载药量在50-100μg之间。

优选地，所述药物涂层的厚度在5-30μm之间。

作为技术方案的进一步改进，所述输送器的输送套管外壁上设有长度刻度，便于测量输送器进入子宫的位置，使得生物膜片植入宫腔内位置更加准确。

优选地，所述输送器材料包括304不锈钢、316不锈钢、聚碳酸酯(pc)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(abs)中的一种；所述输送器外径为1.0cm-1.5cm。

如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。

与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：

本发明防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置，可以治疗各种宫腔内手术后因创伤引起的宫腔粘连，特别适用于宫腔粘连分离术后的再次粘连。宫腔镜粘连切开术后，将该器械输送入子宫，器械将创面隔开，使子宫壁不能轻易贴合在一起，特别是可以通过药物治疗来完成内膜的修复。本发明的生物膜片由完全可吸收生物材料形成，具备可生物降解特性，便于植入操作，植入后不需要再行手术取出，且在置留期间，最大限度减少患者子宫处的不适感，降解后被人体完全吸收，也不会留下引线(尾丝)，无经阴道侵入病菌的感染风险。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明

图1是本发明实施例1生物可吸收支撑装置在植入前无束缚状态下的示意图；

图2为本发明实施例2生物可吸收支撑装置在植入前无束缚状态下的示意图；

图3是生物可吸收支撑装置在输送器内缠卷的示意图；

图4为输送器的结构示意图；

图5为输送器的输送套管结构示意图；

图6为输送器的推送杆结构示意图；

图7是生物膜片示意图，左图为平面示意图，右图为立体示意图；

图8为实施例1镍钛合金丝骨架结构平面示意图；

图9为实施例2镍钛合金丝骨架结构平面示意图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

本发明中使用的方向术语“上”、“下”、“左”、“右”是根据本发明的示意图，为方便描述而使用的，并非对本发明结构的限制。

本发明一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置，该装置包括生物可吸收支撑装置10和配套的输送器20；

所述生物可吸收支撑装置10包括生物膜片11、镍钛合金丝骨架12和药物涂层(图中未示出)；所述生物膜片11的形状与宫腔相匹配；所述镍钛合金丝骨架12包括嵌入段121和延伸段122，所述嵌入段121嵌入到生物膜片11内用于支撑生物膜片11成展开状态；所述药物涂层负载于生物膜片11的外表面和/或内表面，用于促进子宫内膜修复和防止粘连；

所述输送器20包括推送杆21和输送套管22，所述输送套管22可匹配的套在推送杆21外，在推送过程中，所述推送杆21的前端放置生物可吸收支撑装置10，后端设有手指扣环211，输送套管22外壁上设有两个手指扣环221。

在本发明的某些实施例中，所述生物膜片11的材料采用透明质酸、胶原蛋白、聚乳酸中的一种或几种。该生物膜片3个月内可降解吸收。

在本发明的某些实施例中，在植入前，所述生物膜片10束缚在输送套管22内的推送杆21前端，生物膜片呈缠卷管状，直径≦0.8mm，可顺利植入宫腔内。

在本发明的某些优选实施例中，在植入后展开状态下，所述生物膜片11呈倒三角形，三角形边长为20mm-70mm；三角处都呈圆弧角代替，圆弧直径为5mm-20mm；膜片厚度为1mm-5mm。应该理解，在植入后展开状态下，该支撑装置的形状被选择为适应于子宫的生理形状和尺寸而将子宫前壁和后壁尽可能全面积隔离，从而将子宫前壁和后壁的接触机会降至最低。呈倒三角形的所述生物膜片具有相对的顶部和底部，与子宫形状匹配，植入前顶部朝前。

在本发明的某些优选实施例中，在植入后展开状态下，所述生物膜片顶部的宽度为20-70mm，优选为40-50mm；底部的宽度为5-20mm，优选为10-15mm；顶部和底部之间的距离为10-50mm，优选为20-40mm。

在本发明的某些优选实施例中，所述镍钛合金丝骨架的嵌入段嵌入到生物膜片外边缘环绕一周，距离膜片边界3-5mm。镍钛合金丝骨架的嵌入段可以使得生物膜片在植入后呈展开状态。

在本发明的某些优选实施例中，所述镍钛合金丝骨架的嵌入段分散为3-8根嵌入到生物膜片内。可以使得生物膜片在植入后呈展开状态。

在本发明的某些优选实施例中，镍钛合金丝骨架的直径为0.35mm-0.89mm。

在本发明的某些实施例中，所述药物涂层由大豆磷脂和有效药物组成；其中，大豆磷脂为药物成膜性助剂，其添加有利于药物的在生物膜片表面的覆膜成型；所述有效药物包括pdgf(血小板源性生长因子)、gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)中的一种或两种，以促进内膜生长。在药物浓度和涂层厚度一定的情况下，结合膜片的降解周期，使得药物释放时间为7天至6个月，优选为1个月至3个月。所述大豆磷脂：药物质量比为＝1:1.4-1.6。

在本发明的某些实施例中，所述pdgf:gm-csf重量比为10-30:70-90。

在本发明的某些实施例中，所述有效药物的载药量在50-100μg之间。

在本发明的某些实施例中，所述药物涂层的厚度在5-30μm之间。

在本发明的某些实施例中，所述输送器的输送套管外壁上设有长度刻度，便于测量输送器进入子宫的位置，使得生物膜片植入宫腔内位置更加准确。

在本发明的某些实施例中，所述输送器材料包括304不锈钢、316不锈钢、聚碳酸酯(pc)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(abs)中的一种；所述输送器外径为1.0cm-1.5cm。

实施例1

本发明一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置：

首先用胶原蛋白原料经过冻干工艺制成生物膜片，经过压制厚度控制到1.5mm，在经过模具裁切形成如图7形状生物膜片；图7中，尺寸a:5cm，尺寸b:2cm，尺寸r:8mm；

再将直径为0.35mm的镍钛合金丝，热定型成为如图8所示形状，然后把镍钛合金丝穿插于生物膜片中，如图1所示。该图示即为生物可吸收支撑装置10植入前无束缚状态，同时，也是植入宫腔内置于宫腔前后壁之间舒展后的状态；倒三角形的形状接近宫腔梨形，使得子宫前后壁的隔离面积达到最大化，从而避免粘连；其中，该生物膜片11的顶部宽度为50mm，底部宽度为20mm，厚度为1.5mm，顶部和底部之间的距离为40mm；

把穿插好镍钛合金丝的生物膜片利用喷涂机进行药物喷涂，在膜片的外表面涂覆药物涂层，所用成膜助剂为大豆磷脂，所用药物为pdgf(血小板源性生长因子)药量在60μg左右，涂层厚度在5μm；

载药后的生物可吸收支撑装置10置于37℃对流烘箱干燥15分钟，使得支架上的溶剂成分完全挥发。

将生物膜片11在治具中缠卷成管状，如图3所示，置于输送器输送套管22内的推送杆21的前端，生物膜片11外露的延伸段122沿输送器套管留在近端外面，便于生物膜片11植入宫腔后即时抽出；

而且，本实施例生物可吸收支撑装置10在植入前束缚在输送管内，呈缠卷状态，如图4所示，直径≦0.8cm，可通过输送器顺利输送到子宫内，便于操作；待镍钛合金丝骨架12自膨后将膜片呈平面置于宫腔前后壁之间，镍钛合金丝12顺势通过输送器被抽取出来；生物膜片11既不给患者带来明显不适感(与其它植入支架和球囊相比)，又不用二次取出，生物膜片11不与外部连接，也不存在逆向感染子宫的风险。

实施例2

本发明一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置：

如图7所示，用胶原蛋白原料经过静电纺丝工艺制成生物膜片11，经过压制厚度控制到3mm，在经过模具裁切形成如图7形状生物膜片；尺寸a:5cm，尺寸b:2cm，尺寸r:8mm；

如图9所示，将直径为0.89mm的镍钛合金丝，热定型成为如图9所示形状，然后把镍钛合金丝穿插于膜片中，如图2所示；该图示即为生物可吸收支撑装置10植入前无束缚状态，同时，也是植入宫腔内置于宫腔前后壁之间舒展后的状态；倒三角形的形状接近宫腔梨形，使得子宫前后壁的隔离面积达到最大化，从而避免粘连；其中，该膜片的顶部宽度为55mm，底部宽度为15mm，厚度为3mm，顶部和底部之间的距离为45mm。

把穿插好镍钛合金丝骨架12的生物膜片11利用喷涂机进行药物喷涂，在生物膜片的外表面涂覆药物涂层，所用成膜助剂为大豆磷脂，所用药物为gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，量在80μg左右，涂层厚度在5μm；

载药后的支架置于37℃对流烘箱干燥15分钟，使得支架上的溶剂成分完全挥发；

而且，本实施例生物可吸收支撑装置10在植入前束缚在输送管内，呈缠卷状态，如图3所示，直径≦1.0cm，可通过输送器顺利输送到子宫内，便于操作；待镍钛合金丝骨架12自膨后将膜片呈平面置于宫腔前后壁之间，镍钛合金丝骨架12顺势通过输送器被抽取出来；生物膜片既不给患者带来明显不适感(与其它植入支架和球囊相比)，又不用二次取出，膜片不与外部连接，也不存在逆向感染子宫的风险。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。