本发明涉及一种中药领域，具体涉及一种治疗口腔溃疡的中药组合物。
背景技术：
口腔溃疡为孤立的、圆形或椭圆形的浅表性溃疡，周期性复发但又有局限性，患病率高达20％左右，居口腔粘膜病的首位。中医古代典籍中谓之“口疮”、“口疡”等。《素问·气交变大论》中曰：“岁金不及，炎火上行……民病口疮，甚则心痛。”首次指出口疮以火热为基本的发病因素。《圣济总录》认为“口疮者，由心脾有热气冲上焦，熏发口舌，而为口疮。”至清代，齐秉慧在《齐氏医案·口疮》中进一步提出“口疮上焦实热，中焦虚寒，下焦阴火，各经传变所致，当分辨阴阳虚实寒热而治之”，认为上焦实火熏蒸，下焦阴火上炎，中焦虚寒或脾虚湿困均为本病的病机。但是实际上本病病因复杂，反复发作，缠绵难愈，目前尚无特效药物。中医药治疗注重局部治疗与全身治疗相结合，在治疗上尤其在防止复发方面有一定的优势，而本中药方以清热解毒，化湿和中，行气祛瘀为主，正是充分得发挥了这种优势，应该合理利用。
技术实现要素：
本发明人经过长期的临床实践和研究，反复验证，确定了治疗湿阻中焦，心脾积热患者，特别是由于反复发作而耗气伤阴，同时具有气血瘀滞证的患者的口腔溃疡的中药方，该方具有清热解毒，化湿和中，行气祛瘀的功效。
本发明的技术任务就是提供一种治疗湿阻中焦，心脾积热患者，特别是由于反复发作而耗气伤阴，同时具有气血瘀滞证的患者的口腔溃疡的中药方，能够消除口腔溃疡患者的痛苦，提高其生活质量，成本低廉，效果显著。
本发明中药方是发明人以中医古代典籍和近现代研究中关于口疮治疗的记载为基础而进行的一次重大创新。局部治疗与全身治疗相结合，治标与治本相配合。本发明中药方中栀子味苦性寒，长于清热泻火，凉血解毒，为君药；黄芩味苦性寒，助栀子清热泻火解毒，为臣药；藿香、佩兰芳香化湿和中，川芎辛散温通，能活血化瘀，行气止痛，共为佐药；防风辛温发散，祛风燥湿，为使药。全方共奏清热解毒，化湿和中，行气祛瘀的功效。
本发明中药方组分的用量是经发明人进行大量摸索得出的，本发明一个方面提供了一种治疗口腔溃疡的中药组合物，其由以下重量份的成分制成，栀子5～10份、黄芩3～10份、藿香5～10份、佩兰5～10份、防风4.5～9份、川芎3～9份。
优选地，所述各成分质量份为栀子9份、黄芩9份、藿香9份、佩兰9份、防风9份、川芎9份。
更优选地，中药组合物通过将各成分以水进行两次煎煮，合并滤液浓缩至1.0-1.5g/ml的生药。
在本发明的技术方案中，所述的中药组合物为内服制剂或经皮给药制剂，优选为颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、口服液、口腔贴剂。
本发明另一个方面提供了上述治疗口腔溃疡的中药组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将各成分以水进行两次煎煮，合并滤液浓缩至1.0-1.5g/ml的生药。
本发明再一个方面提供了上述中药组合物在制备治疗口腔溃疡的药物中的用途。
本发明再一个方面提供了上述中药组合物在制备治疗阴虚火旺型口腔溃疡的药物中的用途。
具体实施方式
实施例1药物组合物的制备
以重量份计，称取栀子9份、黄芩9份、藿香9份、佩兰9份、防风9份、川芎9份；并以10倍量水煎煮，过滤药渣后再加入10倍量水煎煮，过滤后合并滤液并浓缩至1.2g生药/ml。
实施例2药物组合物的制备
以重量份计，称取栀子6份、黄芩6份、藿香6份、佩兰3份、防风3份、川芎6份；并以10倍量水煎煮，过滤药渣后再加入10倍量水煎煮，过滤后合并滤液并浓缩至1.2g生药/ml。
实施例3药物组合物的制备
以重量份计，称取栀子9份、黄芩9份、藿香6份、佩兰6份、防风9份、川芎9份；并以10倍量水煎煮，过滤药渣后再加入10倍量水煎煮，过滤后合并滤液并浓缩至1.2g生药/ml。
实施例4药物组合物的制备
以重量份计，称取栀子9份、黄芩6份、藿香6份、佩兰9份、防风9份、川芎9份；并以10倍量水煎煮，过滤药渣后再加入10倍量水煎煮，过滤后合并滤液并浓缩至1.2g生药/ml。
实施例5药物组合物的制备
以重量份计，称取栀子6份、黄芩6份、藿香3份、佩兰6份、防风6份、川芎9份；并以10倍量水煎煮，过滤药渣后再加入10倍量水煎煮，过滤后合并滤液并浓缩至1.2g生药/ml。
实施例6药物组合物的制备
以重量份计，称取栀子9份、黄芩6份、藿香6份、佩兰6份、防风9份、川芎9份；并以10倍量水煎煮，过滤药渣后再加入10倍量水煎煮，过滤后合并滤液并浓缩至1.2g生药/ml。
实施例7对醋酸致大鼠口腔溃疡模型的研究
以实施例1药物组合物(以10倍水煎煮两次，合并两次煎液，浓缩至1.2g生药/ml)；
spf级健康sd大鼠，体质量180～220g，雄性，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号为scxk(京)2016-0012。大鼠购入后检疫与驯化饲养1周，在室温18～24℃、湿度40％～50％条件下饲养。桂林西瓜霜(桂林三金药业股份有限公司，批号130861)；冰醋酸(天津市化学试剂供销公司)。
分组：sd大鼠60只，随机分为对照组，模型组，本药物组合物高剂量组(12g生药/kg)、中剂量组(6g生药/kg)、低剂量组(3g生药/kg)、阳性药组(桂林西瓜霜200mg/kg)，每组10只。
大鼠口腔溃疡模型的制备：将大鼠用10％水合氯醛(3ml/kg)ip麻醉，于大鼠口腔左侧颊部黏膜下注射10％醋酸，0.1ml/只，对照组注射等量的生理盐水，大鼠在24h后即可形成口腔溃疡。造模后第2天开始给药，将本药物组合物浓缩液低温干燥研磨成粉，桂林西瓜霜直接取药粉，给药时将药粉(每只大鼠剂量的1/4)均匀涂于溃疡面上，每次给药均保证药物在口腔内停留3min，剩余药粉(每只大鼠剂量的3/4)以水溶解后ig给予大鼠。模型组和对照组分别同法用等量生理盐水处理，连续给药10d。用游标卡尺测量各组大鼠给药前及给药后第4、7、10天的口腔溃疡的最大横径(d1)及最大纵径(d2)，计算溃疡面积(溃疡面积＝π×d1×d2×1/4，π取值3.14)。
各组大鼠于末次测量后，处死，并取下口腔溃疡处组织，部分溃疡组织加入9倍量的生理盐水进行匀浆处理，4℃、3000r/min离心10min，分离上清液，按试剂盒方法测定tnf-α。剩余溃疡组织，10％甲醛固定，石蜡包埋，切片，镜检，观察各组口腔溃疡组织形态变化。
用spss13.0软件包进行统计学处理，检验方法采用单因素方差分析，组间比较用lsd方法。
结果：
(1)对大鼠口腔溃疡面积的影响
观察各组大鼠口腔溃疡面的大体形态，结果显示对照组无溃疡出现。注射醋酸后可出现明显的口腔溃疡，肉眼观察溃疡面的黏膜呈凹陷性缺损，大致呈圆形，表面为黄白色，周围充血水肿，说明口腔溃疡模型制备成功。大鼠口腔溃疡模型呈现一定自愈性，随着时间的延长，溃疡面积逐渐减小。实验开始时各组大鼠口腔溃疡面积无显著性差异；在给药第4、7、10天，与模型组比较，高剂量本发明药物组合物和桂林西瓜霜组大鼠口腔溃疡面积均显著减小(p＜0.05、0.01)。结果提示本发明药物组合物对醋酸诱导的口腔溃疡具有治疗作用。
表3本组合物对大鼠口腔溃疡面积的影响(x±s,n＝10)
(2)对大鼠口腔溃疡部位组织病理变化的影响
实验表明，对照组大鼠口腔黏膜上皮完整，下方为疏松结缔组织；模型组大鼠口腔黏膜破损，鳞状上皮破溃脱落，表面覆盖坏死组织，黏膜下有大量炎细胞浸润；与模型组比较，桂林西瓜霜组和高剂量清咽滴丸组大鼠溃疡部位组织病变明显减轻，炎性细胞浸润明显减少，部分被新生肉芽组织替代，溃疡愈合后鳞状上皮完整、增厚，黏膜更接近疏松结缔组织。结果表明，清咽滴丸可以改善醋酸诱导的口腔溃疡病理结构的改变。
(3)对大鼠口腔溃疡部位组织中tnf-α水平的影响
与对照组比较，模型组大鼠口腔溃疡组织中tnf-α水平显著升高(p＜0.01)，说明模型组大鼠出现显著炎性症状。与模型组比较，高剂量清咽滴丸组和桂林西瓜霜组大鼠口腔溃疡组织中tnf-α水平显著降低(p＜0.05)，结果见表2。结果提示清咽滴丸可以降低溃疡组织中tnf-α水平，可能是其治疗醋酸诱导口腔溃疡的作用机制之一。
表2本组合物对大鼠口腔溃疡组织中tnf-α水平的影响
本发明药物组合物一定剂量的前提下具有促进溃疡愈合的作用，可以使口腔溃疡的面积显著减小、改善醋酸所致大鼠口腔溃疡局部组织病理改变；通过实验表明模型大鼠口腔溃疡部位组织中tnf-α水平显著升高，本组合物高、中剂量组可使口腔黏膜组织中tnf-α下降，从而减轻口腔溃疡的程度、促进溃疡愈合，为临床应用提供了一定的实验研究基础和理论参考。
实施例8对大鼠阴虚火旺型口腔溃疡模型的研究
本发明实施例1组合物颗粒(按处方量取药材10倍水煎煮两次，合并两次煎液，浓缩至1.2g生药/ml)；实验材料sd雄性大鼠48只，spf级，体质量180～220g，雄性，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号为scxk(京)2016-0012。麻醉机(matrx)，数控超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司，kq-250de)，电子分析天平(fa1204b)，电子体温计(欧姆龙mc-347)，冰箱(haier)，塑料细管(长6cm、内径约5mm)。牛黄解毒片(北京同仁堂科技发展股份有限公司,批号:160603),用蒸馏水配制成7.3mg/ml；氢氧化钠(天津市福晨化学试剂厂,批号:20151028)；三碘甲状腺原氨酸(百灵威科技有限公司，批号:l720n03)，先用0.1mol/lnaoh溶液(生理盐水稀释)1ml溶解后，再用生理盐水配制成100μg/ml；苯酚(广州化学试剂厂，批号:20160503-2)，蒸馏水稀释至90％；异氟烷(河北九派制药股份有限公司，批号:150601)；bca蛋白浓度测定试剂盒(碧云天生物技术研究所)，超氧化物歧化酶(sod)测试盒(批号20160823)、一氧化氮合成酶(nos)测试盒(批号20160913)、丙二醛(mda)测定试剂盒(批号20160826)、谷胱甘肽-过氧化物酶试剂盒(批号20160902)购于生工生物工程上海(股份)有限公司。
大鼠随机分成空白对照组、阴虚火旺型口腔溃疡模型组，低剂量、中剂量、高剂量组，阳性组，每组10只。除空白组大鼠外，其余各组大鼠皮下注射三碘甲状腺原氨酸(剂量100μg/kg，体积1ml/kg)，空白组大鼠皮下注射等体积生理盐水，连续注射14d；随后各组大鼠(除空白组外)经异氟烷麻醉，暴露左右两侧颊囊；将棉球置于塑料细管(长6cm、内径约5mm)底部并与管口平齐，滴加
阴虚火旺型口腔溃疡大鼠模型的建立
(1)阴虚火旺造模:由表1所示，模型组大鼠摄食量和饮水量均大于空白组，分别反映食欲亢进和口干咽燥的特征；体重显著低于空白组(p＜0.01)，反映形体消瘦的特征；体温显著高于空白组(p＜0.01)，反映五心烦热的特征。
(2)口腔溃疡造模:模型组大鼠口腔粘膜经
表1模型组大鼠的体质量、体温、摄食量和饮水量变化
与空白对照组比较，*p＜0.05；＊＊p＜0.01。d1为开始造模第1天；d14为开始造模第14天。
口腔溃疡愈合情况:由表3所示，模型组大鼠在口腔溃疡形成第6天才开始出现愈合，而本组合物低、中、高剂量及阳性组大鼠在第5天就开始出现愈合；在口腔溃疡形成的第7天，本组合物低、中、高剂量组的愈合率为62.5％，表明本组合物给药后可缩短口腔溃疡病程，加快愈合速度。
(3)口腔粘膜组织病理观察表明，在口腔溃疡形成第7天，空白组黏膜上皮结构完整，无炎症细胞浸润；模型组黏膜上皮结构破坏，肉芽组织增生，仍有炎症细胞浸润；本组合物低、中、高3个剂量组上皮结构完整性逐渐恢复并增厚，炎症细胞明显减少，肉芽组织、新生毛细血管增生，阳性组上皮结构完整性逐渐恢复并增厚，炎症细胞明显减少，肉芽组织增生。
(4)口腔粘膜生化指标检测:模型组大鼠的sod、mda、gsh-px、nos均发生显著变化，氧自由基的清除发生障碍，口腔组织出现损伤。在口腔溃疡的第7天，低、中、高剂量给药均能显著提升与清除自由基相关的sod、gsh-px活性，显著降低与自由基相互作用mda含量、nos活性。结果表明本组合物给药后能够清除口腔组织中过量的自由基，调节氧化应激能力，起到减少组织损伤的作用。
表2各组大鼠口腔溃疡的面积变化
与空白对照组比较，p＜0.05；p＜0.01。d1为开始给药第1天；d14为开始给药第14天。
表3各组大鼠给药后口腔溃疡愈合情况
表4各组大鼠的sod、mda、gsh-px、nos变化
表中数据为每毫克蛋白的变化量。与空白对照组比较，*p＜0.05，＊＊p＜0.01。
本研究结合阴虚火旺造模法和口腔溃疡造模法，建立了阴虚火旺型口腔溃疡大鼠模型。模型大鼠出现饮水与摄食增多、体温升高，体质量增长缓慢，情绪激动等表现，模拟口干咽燥、食欲亢进、形体消瘦等临床指征，通过苯酚诱导口腔溃疡形成。
本组合物颗粒可显著提升sod、gsh-px活性，降低mda含量、nos活性，提示其可能通过调节组织的氧化应激系统，抑制脂质过氧化及no产生，从而起到减少组织损伤的作用。
口腔炎症疾病与多种因素有关，其中氧自由基的清除为可能的发病机制。当机体受到外在因素刺激时，自由基的产生与清除功能失衡，过量自由基造成组织损伤进而病变。sod、gsh-px是体内清除自由基的重要物质，能够显著降低过量自由基带来的组织损伤。mda是自由基作用于脂质发生过氧化反应所形成的氧化终产物，可间接表征组织的损伤程度。nos可以分泌产生具有多种功能的介质，参与机体组织细胞损伤和增殖，其中no可通过与自由基相互作用，导致组织损伤。实验表明本组合物颗粒在口腔溃疡疾病的治疗中，既能调节口腔组织局部的氧化应激能力，减少组织损伤，又能修复口腔黏膜上皮结构，促进伤口愈合，发挥多靶点、多途径的综合作用。
实施例9临床病例
服用方法：1日1剂，7天为1个疗程，连服3个疗程。
典型病例一：
吴某，男，31岁。诊断为口腔溃疡。就诊症见：口腔溃疡溃烂，局部灼痛，反复发作1年未愈，睡眠较差，大便干，口干，手心热，胃胀，胃痛，咽痛，舌红少苔，脉数。
服用本发明中药方1个疗程后，患者口腔溃疡症状减轻，无明显灼痛感，睡眠、大便、胃胀，胃痛，咽痛等症状明显改善，继续服用2个疗程以巩固疗效。
典型病例二：
康某，女，75岁。诊断为多发性口腔溃疡。就诊症见：口腔粘膜上有5个溃疡，反复发作5年以上，形体消瘦，胃胀，恶心，不欲饮食，舌淡红苔微黄，脉细。
服用本发明中药方1个疗程后，口腔溃疡症状明显减轻，胃胀改善，食欲好转，无恶心，继续服用2个疗程，口腔溃疡症状消除。
典型病例三：
刘某，女，48岁。诊断为口腔溃疡。就诊症见：口腔粘膜和舌上有多个溃疡，牙龈肿痛，不欲饮食，梦多，月经量不多，饭后腹胀，大便正常，舌黯苔白，脉沉细。
服用本发明中药方1个疗程后，口腔溃疡症状明显减轻，牙龈肿痛和腹胀改善，食欲好转，继续服用2个疗程，口腔溃疡症状消除。