一种氧化石墨烯电热膜透皮贴剂的制作方法

本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种氧化石墨烯电热膜透皮贴剂。

背景技术：

经皮给药技术与传统的给药方式相比具有许多优势，避免了肝脏对药物的“首过效应”及胃肠道的分解，提高治疗效果；保持相对稳定的血药浓度，避免峰谷现象，降低副作用；延长给药时间，减少给药次数，提高病人的顺应性。这些独特的优点吸引了众多制药工业部门研发新的经皮制剂。

由于皮肤对药物经皮的吸收起到屏障作用，尤其是皮肤最外层“砖墙结构”的角质层。在保护身体不受外源物质侵扰的同时，对任何药物分子都起到限速屏障的作用。为了增加药物的经皮渗透量，增强透皮递送的各种新方法不断涌现。化学皮肤增强剂的使用可增加小分子药物的被动经皮渗透，无法克服大分子药物的尺寸限制因素。渗透促进剂的另一个常见缺点是由于它们通过干扰有序的角质层脂双层或角质细胞结构来增加药物的经皮渗透性易于造成皮肤过敏。

物理促渗技术采用与器件组合的方式来提高药物经皮渗透性，如借助外界能量促进药物渗透性的主动给药技术包括压力驱动射流、离子电渗皮肤贴片、微针、激光和加热等方式。在拓宽适用于经皮给药领域的药物种类方面起到了极大的推动作用。

材料科学和纳米技术方面取得的成就促进了各种作为药物载体的材料的开发。特别是石墨烯基材料由于其高负载能力，采用ph、电、电化学、光等外部刺激来启动石墨烯基质中的药物释放在该领域引起了极大的关注。对于需要长时间释放的药物，加热促渗是一种有效的方法。氧化石墨烯以其优良的性能使其在导热散热材料、电发热膜、催化剂载体等领域有良好的应用前景，其在药物释放领域的关注度也越来越高。在氧化石墨烯作为药物载体的研究中发现，通过电激发产生的电热效应驱动药物的释放是最为有效的方式之一。热控药物递送系统通常由热量触发载体的药物释放。通过热激活贴片能够控制药物的经皮渗透速率，这为长期控制活性成分的释放提供了解决方法。

传统的热疗方法通常将火山泥敷、储热性凝胶等载体预先加热，作为潜热储体，或者通过铁粉的氧化过程释放热量。此外还可以在贴剂中加入辣椒素等物质来刺激皮肤，以产生主观的热感。

然而，上述方法共同的缺点在于无法可控地供热，不能精确调节作用的温度，也不能实现长时间持续稳定的加热。并且发热物质是被整合到贴剂中的，不从患者皮肤上去除该贴剂便无法中断供热。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种氧化石墨烯电热膜透皮贴剂，通过电激发氧化石墨烯膜产生的电热效应可控地输出热量，促进了药物的释放，提高了药物的经皮渗透量，具有良好的治疗效果。

为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：

本发明提供了一种氧化石墨烯电热膜透皮贴剂，从上往下依次包括：氧化石墨烯电热膜、背衬膜、药物储库和保护膜。

进一步，所述氧化石墨烯电热膜通过连通电源进行加热，作用温度为35-50℃，优选的为40-45℃。

进一步，所述氧化石墨烯电热膜可拆卸的粘接在背衬膜上，优选的可通过耐热胶水粘接。

进一步，所述氧化石墨烯电热膜包括氧化石墨烯导电层和绝缘保护层。

进一步，所述绝缘保护层的材料为聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯中一种或两种的混合物，其电阻为2-20ω。

进一步，所述药物储库为水凝胶剂或压敏胶贴剂。

进一步，所述水凝胶剂的原料包括原料药、高分子骨架材料、保湿剂、粘性剂、填充剂。当药物储库为水凝胶剂的氧化石墨烯电热膜透皮贴剂的制备方法一般为：将各原料混合后加入到水中搅拌混合分散，静置除去气泡得到药膏，将药膏以一定厚度涂布于保护层上，涂布厚度为0.1-2mm，优选厚度为0.3-1mm覆盖背衬膜，压紧，切割成面积范围为5-100cm²的贴片，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，即得。

优选的，所述高分子骨架材料包括但不限于丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、聚丙烯酸钠、纤维素衍生物、壳聚糖衍生物、聚乙烯酸吡咯烷酮、沙蒿子胶中一种或多种的混合物；所述粘性剂包括但不限于聚丙烯酸及其钠盐。保湿剂包括：甘油、丙二醇、山梨醇中一种或多种的混合物；所述填充剂包括但不限于微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧化钛、氧化锌、滑石粉中一种或多种的混合物。

进一步，所述压敏胶贴剂的原料包括原料药、压敏胶和增溶剂。当药物储库为压敏胶贴剂的氧化石墨烯电热膜透皮贴剂的制备方法一般为：将各原料混合后加入到压敏胶中搅拌混合均匀，静置1小时除去气泡，得到含药胶液；将含药胶液以一定厚度涂布于保护层上，涂布厚度为300-600μm，70-90℃干燥10-20min，烘干后取出覆盖背衬膜，压紧，切割成面积范围为5-100cm²的贴片，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，即得。

优选的，所述压敏胶依据原料药的性质选用丙烯酸酯类压敏胶或聚异丁烯类压敏胶；所述增溶剂包括但不限于乳酸、乳酸钠、硼酸、柠檬酸、酒石酸中一种或几种的混合物。

进一步，所述原料药可以为化妆品有效成分和药品有效成分，压敏胶贴剂和水凝胶剂中所述原料药依据原料药的性质进行选择，具体包括但不限于止痛有效成分、减脂有效成分、祛疤有效成分、美白有效成分、风湿及类风湿药物中一种或几种的混合物。优选的，所述止痛有效成分包括但不限于对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(例如：布洛芬、萘普生、阿司匹林、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸钠、依托度酸、吲哚美辛酮咯酸、舒林酸托美汀甲氯灭酸盐/酯、甲灭酸、萘丁美酮吡罗昔康以及cox-2抑制剂等)、皮质类固醇(例如：可的松)、麻醉剂、抗惊厥剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、局部麻醉剂(例如：盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；戊巴比妥钠等麻醉剂)等；所述减脂有效成分包括但不限于左旋肉碱、奥利司他、二甲基双胍；祛疤有效成分包括但不限于醋酸曲安奈德、地龙多肽、肌肽、积雪草苷、水蛭素、人参皂苷；所述美白有效成分包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸磷酸镁、凝血酸、抗坏血酸葡糖苷(ascorbylglucoside)、抗坏血酸棕榈酸酯、甘草提取物、酵母提取物、栓菌属(trametes)、曲霉属(aspergillus)、外瓶霉属(exophilia)、白黎芦醇和衍生物白藜芦醇磷酸盐、白藜芦醇阿魏酸盐、氧化白藜芦醇、阿魏酸和其衍生物、壬二酸、壬二酸衍生物、曲酸、鞣花酸、扁柏酚、大豆提取物、黄岑提取物、桑葚提取物、糖蜜、四氢姜黄素、甘草次酸、精烟酰胺、石榴、葡萄籽提取物、威谱啤酒花、bv-osc-四己基癸醇抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸氢二钠、抗坏血酸葡糖苷、α(β)-熊果苷、抗坏血酸棕榈酸酯、间苯二酚和传明酸；所述风湿及类风湿药物包括但不限于双氯芬酸钠、双氯芬酸二乙胺、安络痛、强筋松、红花提取物、血竭提取物、威灵仙提取物、伸筋草提取物等；所述抗皱有效成分包括但不限于羊胎素、视黄醇、视黄醇乙酸酯、维生素a棕榈酸酯、维甲酸、维生素a乙酸酯维生素c及其衍生物。

优选的，每平方厘米氧化石墨烯电热膜透皮贴剂中原料药的含量范围为0.2-2mg。

进一步，所述背衬膜为一层或多层复合薄膜，其材质包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯中一种或多种的混合物。

进一步，所述背衬膜的厚度为30-300μm。

进一步，所述保护膜的材质为表面经过等离子处理、涂氟或涂硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯薄膜中一种或多种的混合物，优选为涂氟处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯。

进一步，所述保护膜的厚度为20-300μm。

本发明的有益效果如下：

1、本发明氧化石墨烯电热膜透皮贴剂相对于传统贴剂可以使贴片维持在高于体温的一定温度，使皮肤的脂质结构发生改变，促进药物透过皮肤，提高治疗效果；皮肤表面长时间维持设定温度，舒筋活血，促进血液循环，有利于缓解疼痛，治疗效果显著，具有温暖舒适性，提高了患者的药物依从性。

2、本发明氧化石墨烯电热膜透皮贴剂能可控地输出热量和精准的调节温度，实现长时间持续稳定的加热，从而使给药剂量更为准确。

3、本发明氧化石墨烯电热膜透皮贴剂采用可拆卸的方式粘接，可实现及时中断供热和电热膜重复利用。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1示出本发明所述氧化石墨烯电热膜透皮贴片的侧视结构示意图；其中1-氧化石墨烯电热膜、2-背衬膜、3-药物储库、4-保护膜。

图2示出3.5mm圆形氧化石墨烯电热膜：a、氧化石墨烯电热膜实物图；b、氧化石墨烯电热膜热成像仪图。

图3示出实施例1配方贴剂24h累积释放量(绝对值)：a、贴附电热膜45℃；b、贴附电热膜40℃加热；c、贴附电热膜50℃加热；d、不贴附电热膜。

图4示出氧化石墨烯电热膜贴附于皮肤表面测量温度与电压、电阻的关系。

图5示出氧化石墨烯电热膜贴附于人体皮肤表面加热后组织病理学切片观察：a、正常皮肤；b、氧化石墨烯电热膜40℃作用24h；c、氧化石墨烯电热膜45℃作用24h；d、氧化石墨烯电热膜50℃作用24h。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

本发明提供了一种氧化石墨烯电热膜透皮贴剂，从上往下依次包括：氧化石墨烯电热膜、背衬膜、药物储库和保护膜。

进一步，所述氧化石墨烯电热膜通过连通电源进行加热，作用温度为35-50℃，优选的为40-45℃，例如可以为35℃、40℃、45℃、50℃等等。本发明通过可控地输出热量和精准的调节温度，实现长时间持续稳定的加热，从而使给药剂量更为准确。

进一步，所述氧化石墨烯电热膜可拆卸的粘接在背衬膜上，优选的可通过耐热胶水粘接。使用时撕去保护层，药物储库粘贴于皮肤上，连通电源氧化石墨烯电热膜维持适宜的温度，促进药物透过皮肤，增强治疗效果，可实现及时中断供热和电热膜重复利用。

进一步，所述氧化石墨烯电热膜包括氧化石墨烯导电层和绝缘保护层。

进一步，所述绝缘保护层的材料为聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯中一种或两种的混合物，其电阻为2-20ω。

进一步，所述药物储库为水凝胶剂或压敏胶贴剂。

进一步，所述水凝胶剂的原料包括原料药、高分子骨架材料、保湿剂、粘性剂、填充剂。当药物储库为水凝胶剂的氧化石墨烯电热膜透皮贴剂的制备方法一般为：将各原料混合后加入到水中搅拌混合分散，静置除去气泡得到药膏，将药膏以一定厚度涂布于保护层上，涂布厚度为0.1-2mm，优选厚度为0.3-1mm覆盖背衬膜，压紧，切割成面积范围为5-100cm²的贴片，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，即得。

优选的，所述高分子骨架材料包括但不限于丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、聚丙烯酸钠、纤维素衍生物、壳聚糖衍生物、聚乙烯酸吡咯烷酮、沙蒿子胶中一种或多种的混合物；所述粘性剂包括但不限于聚丙烯酸及其钠盐。保湿剂包括：甘油、丙二醇、山梨醇中一种或多种的混合物；所述填充剂包括但不限于微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧化钛、氧化锌、滑石粉中一种或多种的混合物。

进一步，所述压敏胶贴剂的原料包括原料药、压敏胶和增溶剂。当药物储库为压敏胶贴剂的氧化石墨烯电热膜透皮贴剂的制备方法一般为：将各原料混合后加入到压敏胶中搅拌混合均匀，静置1小时除去气泡，得到含药胶液；将含药胶液以一定厚度涂布于保护层上，涂布厚度为300-600μm，70-90℃干燥10-20min，烘干后取出覆盖背衬膜，压紧，切割成面积范围为5-100cm²的贴片，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，即得。

优选的，所述压敏胶依据原料药的性质选用丙烯酸酯类压敏胶或聚异丁烯类压敏胶；所述增溶剂包括但不限于乳酸、乳酸钠、硼酸、柠檬酸、酒石酸中一种或几种的混合物。本发明增溶剂能有效增加原料药在压敏胶中的溶解度。

进一步，所述原料药可以为化妆品有效成分和药品有效成分，压敏胶贴剂和水凝胶剂中所述原料药依据原料药的性质进行选择，具体包括但不限于止痛有效成分、减脂有效成分、祛疤有效成分、美白有效成分、风湿及类风湿药物中一种或几种的混合物。优选的，所述止痛有效成分包括但不限于对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(例如：布洛芬、萘普生、阿司匹林、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸钠、依托度酸、吲哚美辛酮咯酸、舒林酸托美汀甲氯灭酸盐/酯、甲灭酸、萘丁美酮吡罗昔康以及cox-2抑制剂等)、皮质类固醇(例如：可的松)、麻醉剂、抗惊厥剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林)、局部麻醉剂(例如：盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；戊巴比妥钠等麻醉剂)等；所述减脂有效成分包括但不限于左旋肉碱、奥利司他、二甲基双胍；祛疤有效成分包括但不限于醋酸曲安奈德、地龙多肽、肌肽、积雪草苷、水蛭素、人参皂苷；所述美白有效成分包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸磷酸镁、凝血酸、抗坏血酸葡糖苷(ascorbylglucoside)、抗坏血酸棕榈酸酯、甘草提取物、酵母提取物、栓菌属(trametes)、曲霉属(aspergillus)、外瓶霉属(exophilia)、白黎芦醇和衍生物白藜芦醇磷酸盐、白藜芦醇阿魏酸盐、氧化白藜芦醇、阿魏酸和其衍生物、壬二酸、壬二酸衍生物、曲酸、鞣花酸、扁柏酚、大豆提取物、黄岑提取物、桑葚提取物、糖蜜、四氢姜黄素、甘草次酸、精烟酰胺、石榴、葡萄籽提取物、威谱啤酒花、bv-osc-四己基癸醇抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸氢二钠、抗坏血酸葡糖苷、α(β)-熊果苷、抗坏血酸棕榈酸酯、间苯二酚和传明酸；所述风湿及类风湿药物包括但不限于双氯芬酸钠、双氯芬酸二乙胺、安络痛、强筋松、红花提取物、血竭提取物、威灵仙提取物、伸筋草提取物等；所述抗皱有效成分包括但不限于羊胎素、视黄醇、视黄醇乙酸酯、维生素a棕榈酸酯、维甲酸、维生素a乙酸酯维生素c及其衍生物。

优选的，每平方厘米氧化石墨烯电热膜透皮贴剂中原料药的含量范围为0.2-2mg。例如可以为0.2mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg等等。

进一步，所述背衬膜为一层或多层复合薄膜，其材质包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯中一种或多种的混合物。

进一步，所述背衬膜的厚度为30-300μm。例如可以为30μm、50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm等等。

进一步，所述保护膜的材质为表面经过等离子处理、涂氟或涂硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯薄膜中一种或多种的混合物，优选为涂氟处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯。

进一步，所述保护膜的厚度为20-300μm。例如可以为20μm、50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm等等。

以下将通过具体实施例进一步地描述本发明。

本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1双氯芬酸钠止痛透皮贴剂

1、药物储库配方：

2、贴剂制备

将双氯芬酸钠加入到乙醇中，混匀后加入乳酸，使双氯芬酸钠溶解，加入duro-tak87-2677医用压敏胶(含丙烯酸酯和乙酸乙烯酯共聚物39.5％，乙酸乙酯22.4％，异丙醇22.4％，庚烷12.7％，甲苯3％)，60℃恒温磁力搅拌1小时，静置1小时除去气泡，涂布于保护膜上，涂布厚度为300μm，70℃烘干20min，覆盖背衬膜，压紧，切割，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，铝塑袋密封保存。

使用时将保护膜撕下，药物储库层粘贴于皮肤上，氧化石墨烯电热膜连通电源加热，完毕后，取下氧化石墨烯电热膜可重复利用。

将本实施例得到的氧化石墨烯电热膜透皮贴剂经猪耳皮肤的体外透皮实验：采用改良franz扩散池，将猪耳皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。贴剂贴敷在角质层面，接受室内加入适量ph＝7.4磷酸盐缓冲液，37℃恒温水浴循环并磁力搅拌1、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时取样，用高效液相色谱测定样品浓度，结果见图3，从图中可以看出利用氧化石墨烯电热膜加热具有明显的促渗效果。将氧化石墨烯电热膜贴附于皮肤表面，两极连接直流稳压电源输出端，测量温度与电压、电阻的关系如图4所示。在0-2.5v的电压范围内，电热膜最高可使皮肤表面维持48℃。通过组织石蜡切片he染色观察，结果如图5所示，可以看出正常皮肤角质层和表皮层完整，无破损，肌纤维丰富，40℃和45℃加热均可以使皮肤的角质层变得疏松，有助于药物渗透通过皮肤，45℃时经皮渗透量最高，可使贴剂的经皮渗透性提高4.2倍，50℃加热会对角质层有一定的破坏作用。

实施例2左旋肉碱减脂透皮贴剂

1.药物储库配方：

2.贴剂制备：

将羧甲基纤维素钠、沙蒿胶、甘油、微粉硅胶、高岭土加入水中，搅拌混合均匀。加入左旋肉碱，机械搅拌使其混合均匀。在保护膜上涂布500μm。覆盖背衬膜，压紧，切割，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，铝塑袋密封保存。使用方法同实施例1。

体外透皮实验结果表明，该贴剂24小时累积释放量可达到39.71μg/cm²。

实施例3醋酸曲安奈德祛疤透皮贴剂

1.药物储库配方：

醋酸曲安奈德3g

duro-tak387-2510医用压敏胶77g

甘油20g

2.贴剂制备：

将甘油、醋酸曲安奈德加入duro-tak387-2510医用压敏胶(含丙烯酸酯聚合物40.5％，乙酸乙酯54.1％，己烷5.4％)中，60℃恒温磁力搅拌混合均匀，使其完全溶解。静置1小时，除气泡。在保护膜上涂布600μm，90℃烘干10min，覆盖背衬膜，压紧，切割，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，铝塑袋密封保存。使用方法同实施例1。

体外透皮实验结果表明，该贴剂24小时累积释放量可达到23.83μg/cm²。

实施例4抗坏血酸美白透皮贴剂

1、药物储库配方：

2、贴剂制备：

将聚乙烯酸吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、碳酸钙加入水中，搅拌混合均匀。加入抗坏血酸，机械搅拌使其混合均匀。在保护膜上涂布1mm。覆盖背衬膜，压紧，切割，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，铝塑袋密封保存。使用方法同实施例1。

体外透皮实验结果表明，该贴剂24小时累积释放量可达到28.59μg/cm²。

实施例5双氯芬酸二乙胺风湿透皮贴剂

1、药物储库配方：

2、贴剂制备

将双氯芬酸二乙胺加入到乙醇中，混匀后加入乳酸钠，促进双氯芬酸二乙胺溶解，加入duro-tak87-2677医用压敏胶，60℃恒温磁力搅拌1小时，静置1小时除去气泡，涂布于保护膜上，涂布厚度为200μm，80℃烘干15min，覆盖背衬膜，压紧，切割，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，铝塑袋密封保存。使用方法同实施例1。

体外透皮实验结果表明，该贴剂24小时累积释放量可达到44.48μg/cm²。

实施例6羊胎素抗皱透皮贴剂

1、药物储库配方：

2、贴剂制备：

将聚乙烯醇、沙蒿胶、山梨醇、氧化锌、氧化锌、微粉硅胶加入水中，搅拌混合均匀。加入羊胎素冻干粉，机械搅拌使其混合均匀。在保护膜上涂布1mm。覆盖背衬膜，压紧，切割，在背衬膜上粘接氧化石墨烯电热膜，铝塑袋密封保存。使用方法同实施例1。

体外透皮实验结果表明，该贴剂24小时累积释放量可达到26.17μg/cm²。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。