本发明涉及中药制备
技术领域：
，具体而言，涉及一种治疗泌尿系统感染药物及其制备方法。
背景技术：
：以泽泻、车前子、败酱草、金银花、牡丹皮、白花蛇舌草、赤芍、仙鹤草、黄连和黄柏为原料的中药组合物可作为治疗泌尿系统感染的药物，该中药组合物功能与主治为热解毒、凉血通淋。可以用于下焦湿热所致的热淋，症件尿频、尿急、尿痛、腰痛、小腹坠胀；亦用于慢性前列腺炎湿热蕴结兼淤血证，证见小便频急，尿后余沥不尽，尿道灼热，会阴少腹腰骶部疼痛或不适等。目前，该中药组合物的制备方法主要为：白花蛇舌草、仙鹤草、金银花和败酱草加水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.25-1.30(50℃)的清膏；车前子、黄连、黄柏、赤芍和牡丹皮用60％乙醇加热回流3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.25-1.30(50℃)的清膏；上述清膏合并，加入泽泻细粉及辅料，混匀，制粒，干燥，压片，即得。该中药组合物作为治疗泌尿系统感染药物，质检时(1)应具有泽泻的显微特征；(2)应检出黄连、盐酸小檗碱；(3)应检出丹皮酚；(4)应检出芍药苷。此外每片含黄连、黄柏以盐酸小檗碱(c20h17no4·hcl)计，不得少于3.0mg。技术实现要素：本发明的核心在于本发明的发明人在生产实践中发现，治疗泌尿系统感染药物的现有制备方法中，普遍是将车前子、牡丹皮、赤芍、黄连和黄柏5种原料一起做醇提取，该提取过程浓缩后沉淀物较多，而且沉淀物是生产中不要的部分，但是检测出沉淀物中仍含有大量的有效成分盐酸小檗碱，说明这种做法生产的成品含量偏低，会造成有效成分的流失。本发明的目的在于提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法及其制备得到的药物，以缓解现有技术中制备药物时原料的有效成分不能充分提取，产品的品质较低的技术问题。为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法，将水提膏、第一醇提膏、第二醇提膏和赋形粉混合制成治疗泌尿系统感染药物；所述第一醇提膏为车前子、黄连和黄柏的醇提取物；所述第二醇提膏为赤芍和牡丹皮的醇提取物；所述水提膏为金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草的水提取物；所述赋形粉包括泽泻粉。进一步地，将金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草沸腾提取2次，每次用原料6-12倍重量的水，每次沸腾保持0.5-1.5h，合并提取液过100目过滤器得到过滤液，浓缩过滤液至50-60℃条件下相对密度为1-1.2，得到水提膏。进一步地，将车前子、黄连和黄柏沸腾提取3次，每次用原料1-5倍重量的55％-65％乙醇，每次沸腾保持0.5-5h，合并提取液过100目过滤器得到过滤液，浓缩过滤液至50-60℃条件下相对密度为1-1.2，得到第一醇提膏。进一步地，将赤芍和牡丹皮沸腾提取3次，每次用原料1-5倍重量的55％-65％乙醇，每次沸腾保持0.5-5h，合并提取液过100目过滤器得到过滤液，浓缩过滤液至50-60℃条件下相对密度为1-1.2，得到第二醇提膏。进一步地，所述泽泻粉的制备包括：泽泻粉碎并过80-120目筛。进一步地，所述治疗泌尿系统感染药物还包括药学上可接受的辅料。进一步地，所述辅料为淀粉、微晶纤维素、蔗糖、阿斯巴甜、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、维生素c、半胱氨酸、柠檬酸或亚硫酸钠中的至少一种。进一步地，所述治疗泌尿系统感染药物的剂型为口服剂型。进一步地，所述口服剂型包括片剂、胶囊或颗粒剂。上述制备方法制备得到的治疗泌尿系统感染药物。与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提供了一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法，该方法中将车前子、黄连、黄柏、赤芍和牡丹皮一起进行有效成分提取的现有技术，改进为，车前子、黄连和黄柏一起进行提取，赤芍和牡丹皮一起进行提取的技术方案。该制备方法大幅度提高了原料药材中有效成分盐酸小檗碱的提取与利用率，避免了药材的浪费，降低了药物的生产成本。制备得到的药物中盐酸小檗碱含量增加，由原来的只能满足质量要求的3-5mg/0.6g含量提升到10-11mg/0.6g的含量。该药物的质量稳定性得到显著的改善，疗效也得到了提高。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份指的是相对于组合物的体积百分数或体积份。本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。本发明中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“6～22”表示本文中已经全部列出了“6～22”之间的全部实数，“6～22”只是这些数值组合的缩略表示。本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式，可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。本发明中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以不按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法，具体包括以下步骤：将水提膏、第一醇提膏、第二醇提膏和赋形粉混合制成治疗泌尿系统感染药物，其中，第一醇提膏为车前子、黄连和黄柏的醇提取物，第二醇提膏为赤芍和牡丹皮的醇提取物，水提膏为金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草的水提取物，赋形粉包括泽泻粉。该治疗泌尿系统感染药物中，黄连和黄柏中的盐酸小檗碱(c20h17no4·hcl)具有抑菌的作用，为药物中的有效成分，是该药物疗效的保证。该方法中将车前子、黄连、黄柏、赤芍和牡丹皮一起进行有效成分提取的现有技术，改进为，车前子、黄连和黄柏一起进行提取，赤芍和牡丹皮一起进行提取的技术方案。目前的将车前子、牡丹皮、赤芍、黄连和黄柏5种原料一起做醇提取后，废弃沉淀物中药材的盐酸小檗碱含量较高，有效成分的流失率过大。虽然将每种原料药材分别进行提取可以最大限度的提取每种药材的有效成分并且做到互补影响，但是操作繁琐，费时费力，又会增加生产成本。无论是5种原料一起提取还是每种原料分开提取，都不能实现经济效益的最大化。本发明提供的制备方法将5种原料分成两个部分进行醇提取，既保证了生产效率，又大幅度提高了原料药材中有效成分盐酸小檗碱的提取与利用率，避免了药材的浪费，降低了药物的生产成本。制备得到的药物中盐酸小檗碱含量增加，由原来的只能满足质量要求的3-5mg/0.6g含量提升到10-11mg/0.6g的含量。该药物的质量稳定性得到显著的改善，疗效也得到了提高。在优选地实施方式中，将金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草沸腾提取2次，每次用原料6-12倍重量的水，每次沸腾保持0.5-1.5h，合并提取液过100目过滤器得到过滤液，浓缩过滤液至50-60℃条件下相对密度为1-1.2，得到水提膏。在更优选的实施方式中，金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草先用原料10倍重量的水沸腾提取1小时，提取液过100目过滤器；再加入原料8倍重量的水沸腾提取1小时，提取液过100目过滤器，将两次的提取液混合，浓缩至相对密度1.25-1.30(50℃)，药物生产时再用水稀释到相对密度为1-1.2使用。浓缩方式优选为减压浓缩，优选采用板式蒸发设备。在优选地实施方式中，将车前子、黄连和黄柏沸腾提取3次，每次用原料1-5倍重量的55％-65％乙醇，每次沸腾保持0.5-5h，合并提取液过100目过滤器得到过滤液，浓缩过滤液至50-60℃条件下相对密度为1-1.2，得到第一醇提膏。在更优选的实施方式中，将车前子、黄连和黄柏用原料重量3.5倍的60％乙醇进行第一次沸腾提取，保持3小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量2.5倍的60％乙醇进行第二次沸腾提取，保持2小时，提取液过100过滤器；接着用原料重量2倍的60％乙醇进行第三次沸腾提取，保持1小时，提取液过100过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1.25-1.30(50℃)，药物生产时再用水稀释到相对密度为1-1.2使用。浓缩优选平衡双效浓缩器和单效外循环浓缩器结合浓缩。在优选地实施方式中，将赤芍和牡丹皮沸腾提取3次，每次用原料1-5倍重量的55％-65％乙醇，每次沸腾保持0.5-5h，合并提取液过100目过滤器得到过滤液，浓缩过滤液至50-60℃条件下相对密度为1-1.2，得到第二醇提膏。在更优选的实施方式中，将赤芍和牡丹皮用原料重量3.5倍的60％乙醇进行第一次沸腾提取，保持3小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量2.5倍的60％乙醇进行第二次沸腾提取，保持2小时，提取液过100过滤器；接着用原料重量2倍的60％乙醇进行第三次沸腾提取，保持1小时，提取液过100过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1.25-1.30(50℃)，药物生产时再用水稀释到相对密度为1-1.2使用。浓缩优选平衡双效浓缩器和单效外循环浓缩器结合浓缩。在优选地实施方式中，泽泻粉的制备包括：泽泻粉碎并过80-120目筛。在优选地实施方式中，治疗泌尿系统感染药物还包括药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料是指生产药品和调配处方时，使用的的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。辅料为淀粉、微晶纤维素、蔗糖、阿斯巴甜、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、维生素c、半胱氨酸、柠檬酸或亚硫酸钠中的至少一种。在优选地实施方式中，治疗泌尿系统感染药物的剂型为口服剂型。口服剂型优先为片剂、胶囊或颗粒剂。在更优选的实施方式中，将水提膏、第一醇提膏、第二醇提膏和赋形粉混合后，干燥为细粉，再于淀粉、糊精和微晶纤维素3种辅料混合，制粒压片，得到治疗泌尿系统感染药物。上述制备方法使得干燥后得到的细粉收率提高了10％-15％，产品中的盐酸小檗碱含量提高了0.6-2倍，产品的成本大幅度下降的同时质量又得到了大幅度提升。本发明提供上述制备方法制备得到的治疗泌尿系统感染药物。该药物中有效成分含量增加，稳定性得到了更好保证。下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。实施例1本实施例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法原料包括：174重量份泽泻、35重量份车前子、348重量份败酱草、174重量份金银花、174重量份牡丹皮、348重量份白花蛇舌草、174重量份赤芍、174重量份仙鹤草、174重量份黄连和174重量份黄柏。a)将金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草置于提取设备中，共水提2次。按中药重量的12倍，加第一次提取用水，加热煮至沸腾，保持0.5h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h，按中药重量的6倍，加第二次提取用水，加热煮至沸腾，保持1.5h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h。将水提液浓缩至相对密度1(60℃)，得到水提膏。b)将车前子、黄连和黄柏用原料重量2.5倍的55％乙醇进行第一次沸腾提取，保持5小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量1.5倍的65％乙醇进行第二次沸腾提取，保持4小时，提取液过100目过滤器；接着用原料重量0.5倍的55％乙醇进行第三次沸腾提取，保持3小时，提取液过100目过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1.2(50℃)，得到第一醇提膏。c)将赤芍和牡丹皮用原料重量5倍的65％乙醇进行第一次沸腾提取，保持2.5小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量4倍的55％乙醇进行第二次沸腾提取，保持1.5小时，提取液过100目过滤器；接着用原料重量3倍的65％乙醇进行第三次沸腾提取，保持0.5小时，提取液过100目过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1(55℃)，得到第二醇提膏。d)将泽泻粉碎过80目筛得到泽泻粉，作为赋形粉。将a)-d)中的水提膏、第一醇提膏、第二醇提膏和赋形粉混匀，干燥制备成细粉，加入淀粉、糊精和微晶纤维素，混合制粒，压片0.6g/片。实施例2本实施例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法原料包括：174重量份泽泻、35重量份车前子、348重量份败酱草、174重量份金银花、174重量份牡丹皮、348重量份白花蛇舌草、174重量份赤芍、174重量份仙鹤草、174重量份黄连和174重量份黄柏。a)将金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草置于提取设备中，共水提2次。按中药重量的8倍，加第一次提取用水，加热煮至沸腾，保持1.5h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h，按中药重量的6倍，加第二次提取用水，加热煮至沸腾，保持0.5h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h。将水提液浓缩至相对密度1.2(50℃)，得到水提膏。b)将车前子、黄连和黄柏用原料重量5倍的65％乙醇进行第一次沸腾提取，保持2.5小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量4倍的55％乙醇进行第二次沸腾提取，保持1.5小时，提取液过100过滤器；接着用原料重量3倍的65％乙醇进行第三次沸腾提取，保持0.5小时，提取液过100目过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1(60℃)，得到第一醇提膏。c)将赤芍和牡丹皮用原料重量2.5倍的55％乙醇进行第一次沸腾提取，保持5小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量1.5倍的65％乙醇进行第二次沸腾提取，保持4小时，提取液过100目过滤器；接着用原料重量0.5倍的55％乙醇进行第三次沸腾提取，保持3小时，提取液过100目过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1.2(55℃)，得到第二醇提膏。d)将泽泻粉碎过80目筛得到泽泻粉，作为赋形粉。将a)-d)中的水提膏、第一醇提膏、第二醇提膏和赋形粉混匀，干燥制备成细粉，加入淀粉、糊精和微晶纤维素，混合制粒，压片0.6g/片。实施例3本实施例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法原料包括：174重量份泽泻、35重量份车前子、348重量份败酱草、174重量份金银花、174重量份牡丹皮、348重量份白花蛇舌草、174重量份赤芍、174重量份仙鹤草、174重量份黄连和174重量份黄柏。a)将金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草置于提取设备中，共水提2次。按中药重量的10倍，加第一次提取用水，加热煮至沸腾，保持1h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h，按中药重量的8倍，加第二次提取用水，加热煮至沸腾，保持1h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h。将水提液浓缩至相对密度1(55℃)，得到水提膏。b)将车前子、黄连和黄柏用原料重量3.5倍的60％乙醇进行第一次沸腾提取，保持3小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量2.5倍的60％乙醇进行第二次沸腾提取，保持2小时，提取液过100目过滤器；接着用原料重量2倍的60％乙醇进行第三次沸腾提取，保持1小时，提取液过100目过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1.2(55℃)，得到第一醇提膏。c)将赤芍和牡丹皮用原料重量3.5倍的60％乙醇进行第一次沸腾提取，保持3小时，提取液过100目过滤器；再用原料重量2.5倍的60％乙醇进行第二次沸腾提取，保持2小时，提取液过100目过滤器；接着用原料重量2倍的60％乙醇进行第三次沸腾提取，保持1小时，提取液过100目过滤器，将所有提取液混合，浓缩至相对密度1(55℃)，得到第二醇提膏。d)将泽泻粉碎过80目筛得到泽泻粉，作为赋形粉。将a)-d)中的水提膏、第一醇提膏、第二醇提膏和赋形粉混匀，干燥制备成细粉，加入淀粉、糊精和微晶纤维素，混合制粒，压片0.6g/片。对比例1本对比例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法具体原料与工艺与实施例1相同，不同的是，步骤b)中的原料为黄连、黄柏和赤芍；步骤c)中的原料为车前子和牡丹皮。对比例2本对比例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法具体原料与工艺与实施例1相同，不同的是，步骤b)中的原料为黄连、黄柏和牡丹皮；步骤c)中的原料为车前子和赤芍。对比例3本对比例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法具体原料与工艺与实施例1相同，不同的是，步骤b)中的原料为黄连、黄柏、车前子和牡丹皮；步骤c)中的原料为赤芍。对比例4本对比例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法具体原料与工艺与实施例1相同，不同的是，步骤b)中的原料为黄连、黄柏、车前子和赤芍；步骤c)中的原料为牡丹皮。对比例5本对比例提供一种治疗泌尿系统感染药物的制备方法具体原料与工艺与实施例1相同，不同的是，步骤b)中的原料和步骤c)中的原料，即黄连、黄柏、车前子、牡丹皮和赤芍5种原料一起提取。试验例1将实施例1-3和对比例1-5中制备得到的药物进行质检，主要包括：形状(显棕褐色，气芳香，味微苦)、水分(≤8％)、崩解时限(≤55min)、重量差异(±4.5％)、细菌总数(≤8000个/g)、霉菌总数(≤80个/g)、大肠埃希菌(不得检出)、大肠菌群(<80个/g)、活螨(不得检出)等指标均符合标准，同时都鉴定出泽泻、黄连、盐酸小檗碱、丹皮酚和芍药苷。下面对产量和每片药物中的盐酸小檗碱平均含量(每批药物抽测100片)进行统计，结果如下表1：表1.药物产量与盐酸小檗碱含量产量盐酸小檗碱(mg/片)实施例11202片10.0实施例21135片10.8实施例31148片11.1对比例11080片6.8对比例21050片5.7对比例31065片5.5对比例41073片6.2对比例51000片4.2试验例2将实施例1-3中的三批成品进行加速稳定性试验：t40±2℃，rh75％±5％，检测产品质量情况，检测指标与试验例1中相同，均合格。其中，盐酸小檗碱检测数据结果如下表2所示：表2.加速稳定性试验盐酸小檗碱(mg/片)实施例1实施例2实施例30月10.010.811.11月10.39.710.32月10.210.210.03月10.810.810.86月10.610.710.6试验例3药物敏感性初筛采用纸片扩散法检测实施例3和对比例1-5中的药物对两株质控菌大肠杆菌(atcc25922)和金黄色葡萄球菌(atcc25922)，五株临床收集的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、屎肠球菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌(均由天津医科大学第二医院检验科提供)的抑菌能力，药量控制在50mg。为保证药敏实验的准确度，以上菌液全部由生理盐水稀释并矫正浊度为0.5麦氏标准浓度。用无菌棉签蘸取各组菌液均匀涂抹于lb平皿上。试验采用直径0.6cm圆形滤纸片。参照美国临床和实验室标准协会(clsi)2013年执行标准，对大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、屎肠球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌抑菌环大小≥17mm为敏感，14-16mm为中度敏感，抑菌环大小≤13mm为耐药，对金黄色葡萄球菌则为抑菌环大小≥19mm为敏感，16-18mm为中度敏感，抑菌环大小≤15mm为耐药。结果如下表2所示：表2从上述结果中可以看出，临床收集的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌以及质控菌的大肠杆菌对实施例3中的药物敏感，而对对比例1-5中的药物为中度敏感或耐药；屎肠球菌和粪肠球菌对实施例3中的药物中度敏感，对对比例1-5中的药物为耐药；对于其他菌株的耐药性，实施例与对比例相同。上述结果说明，本发明提供的药物药效更好，提高了细菌的药物敏感性，对抑菌具有显著的疗效。试验例4体外抑菌最低抑菌浓度(mic)测定最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,mic)是测量抗菌药物抗菌活性的重要指标。通过测量抑制细菌生长所需药物的最低浓度，即肉眼未见细菌生长的最低药物浓度即为mic。最低抑菌浓度能够评价同一种细菌对不同药物的敏感度，其值越小，说明该种细菌对此药物越敏感，其抗菌作用就越强。对实施例3和对比例1-5对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌的mic进行测定，评估其药物的抗菌能力，并以大肠杆菌(atcc25922)和金黄色葡萄球菌(atcc29213)为质控菌。将保存的试验菌株接种于液体lb培养基中，调整菌液浓度为0.5麦氏标准浓度，接种量为50ul，加入不同浓度的药物中，混匀后置于37℃培养箱培养24h观察结果，结果判定以肉眼观察，以药物最低浓度管中无细菌生长者为该试验菌最小抑菌浓度(mic)。结果如下表3所示：表3从上述结果可以看出，实施例3中的药物对质控菌的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌以及临床收集的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度均低于对比例1-5的药物，说明本发明提供的药物疗效更加显著。试验例5体外最低杀菌浓度(mbc)的测定最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,mbc)是将最初的实验活菌杀伤99.9％或以上所需的最低抗菌药物的浓度，是评估抗菌药物杀菌活性的重要指标。实验步骤：将mic测定中未见细菌生长的lb培养基分别于无菌条件下吸出100ul接种于固态lb平板上，37℃恒温培养箱中培养24小时后观察单一菌落数，其中菌落数少于5个的平板所对应的最低药物浓度为mbc。结果如表4所示：表4从上述结果可以看出，实施例3中的药物对质控菌的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌以及临床收集的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的最低杀菌浓度均低于对比例1-5的药物，说明本发明提供的药物疗效更加显著。尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。当前第1页12