基于柔性生物传感器的无创血糖仪的制作方法

本实用新型总体上涉及血糖检测领域，更特别地，涉及一种基于柔性生物传感器的无创血糖仪，其能够实现无创血糖检测，并且具有高的检测准确度。

背景技术：

糖尿病是世界上最为常见的内分泌代谢病。《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，18岁以上成人糖尿病患病率为9.7％。我国成为无可争议的糖尿病第一大国，且有逐年上升的趋势。

在糖尿病人中，使用传统有创血糖仪的人数已超过5000万人，血糖仪试纸的人均年化使用量约180条，每年需要消耗的血糖仪试纸约为90亿条。目前由于社会生活压力大，吃得好运动少，经常熬夜，过量的吸烟饮酒以及生态环境的污染，致使国人中存在大量的糖尿病潜在患者。因此，正确诊断和治疗糖尿病具有十分重要的意义。

糖尿病病人在诊疗期间经常要进行血糖浓度化验,以便医务人员及时清楚地了解治疗的效果。但频繁地抽血有很多弊端，既增加了感染的危险,又给病人造成痛苦,还给医务人员带来一定压力。

因此，如何实现无创血糖检测已成为研究人员为之努力的方向。为了改变这一局面,近年来正在积极研究血糖浓度的非损伤性测定方法，包括使用近红外光谱以及拉曼光谱等光学手段进行血糖监测。这些方法光谱信噪比低，因而利用其测定的血糖值的准确性低。

技术实现要素：

为了解决上述以及其他技术问题，本实用新型提出一种基于柔性生物传感器的无创血糖仪，其能够实现无创血糖检测，并且具有高的检测准确性。

根据本实用新型一示例性实施例，提供一种无创血糖仪，其可包括：葡萄糖提取部，用于无创地从检测对象的体内提取葡萄糖到检测对象的皮肤表面上；检测部，具有多层膜结构，用于检测提取在检测对象的皮肤表面上的葡萄糖的浓度，得到电信号；以及分析部，用于分析所述电信号以确定所述检测对象的血糖值。

在一些示例中，所述葡萄糖提取部包括：正电极，用于覆盖所述检测对象的皮肤表面的第一区域；以及负电极，用于覆盖所述检测对象的皮肤表面的与所述第一区域不同的第二区域，其中，所述正电极和所述负电极之间施加有预定电压以建立电化学双通道，从而从所述检测对象的体内提取葡萄糖到所述检测对象的皮肤表面上。

在一些示例中，所述正电极的面积大于所述负电极的面积。

在一些示例中，所述葡萄糖提取部还包括：葡萄糖提取增强剂层，设置在所述正电极与所述检测对象的皮肤表面的第一区域之间，用于增强所述电化学双通道。

在一些示例中，所述葡萄糖提取增强剂层包括透明质酸。

在一些示例中，所述预定电压的有效值在1V到24V的范围内。

在一些示例中，所述正电极和所述负电极之间的间距在1mm到10cm的范围内。

在一些示例中，所述正电极具有围绕所述负电极的环形形状。

在一些示例中，所述葡萄糖提取部还包括：供电模块，用于向所述正电极和所述负电极提供所述预定电压。

在一些示例中，所述供电模块为电池或用于连接外部电源的电源接头。

在一些示例中，所述正电极和所述负电极为金属膜、导电塑料膜、或碳膜。

在一些示例中，所述正电极和所述负电极为柔性电极。

在一些示例中，所述葡萄糖提取部还包括：保护层，覆盖在所述正电极和所述负电极上，用于将所述正电极和所述负电极粘附到所述检测对象的皮肤表面上。

在一些示例中，所述保护层是柔性的。

在一些示例中，所述检测部的多层膜结构包括：电极层；以及反应层，设置在所述电极层与所述检测对象的皮肤表面之间。

在一些示例中，所述反应层包括酶。

在一些示例中，所述酶是葡萄糖氧化酶。

在一些示例中，所述反应层还包括辅酶。

在一些示例中，所述酶和所述辅酶由壳聚糖固定在所述反应层中。

在一些示例中，所述酶是葡萄糖脱氢酶，所述辅酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。

在一些示例中，所述检测部的多层膜结构还包括：催化层，设置在所述电极层与所述反应层之间。

在一些示例中，所述催化层附着在所述电极层上。

在一些示例中，所述电极层的附着有所述催化层的表面为粗糙表面或形成有纳米微结构。

在一些示例中，所述粗糙表面或纳米微结构通过湿法刻蚀、干法刻蚀、光刻或电沉积方法制备而成。

在一些示例中，所述纳米微结构包括纳米锥、纳米线、纳米柱、纳米颗粒中的一种或多种。

在一些示例中，所述催化层包括普鲁士蓝。

在一些示例中，所述电极层为金属电极层、碳膜电极层、石墨烯电极层或碳纳米管电极层。

在一些示例中，所述金属电极层包括金、银、铜中的至少一种。

在一些示例中，所述电极层的厚度在50nm至1μm的范围内。

在一些示例中，所述检测部的多层膜结构覆盖所述待测对象的皮肤表面的所述第二区域。

在一些示例中，所述检测部的多层膜结构还包括保护层，用于将所述电极层和所述反应层粘附到所述检测对象的皮肤表面上，并且保护所述电极层和所述反应层。

在一些示例中，所述电极层包括叉指电极或蛇形电极。

在一些示例中，所述检测部用作所述负电极，在提取葡萄糖时，所述叉指电极或蛇形电极施加有相同电位，以用作所述负电极来提取葡萄糖，在检测葡萄糖时，所述叉指电极或蛇形电极用于检测所述电信号。

在一些示例中，所述分析部内储存有校准参数，所述检测对象的血糖值利用所述检测部提供的电信号和所述校准参数计算获得。

在一些示例中，所述分析部还包括通信模块以与其他智能设备之间进行数据传输。

从上述技术方案可以看出，本实用新型的实施例提供了一种基于柔性生物传感器的无创血糖仪。首先，可利用葡萄糖提取部通过构建电化学双通道从人体提取葡萄糖到皮肤表面。然后，检测部可通过电化学反应在人体皮肤表面探测葡萄糖浓度，得到与血糖相关的电信号。检测部得到的电信号可传输给分析部，由分析部根据所述电信号来计算待测对象的血糖值。通过上述工作流程可以发现，本实用新型的基于柔性生物传感器的无创血糖仪不需要损伤待测对象即可进行待测对象血糖的检测，实现了无创血糖检测的目的。

此外，本实用新型的无创血糖仪通过构建电化学双通道，将葡萄糖提取到皮肤表面上，全程不会损伤待测对象，实现了无创检测的目的。而且，本实用新型的无创血糖仪利用葡萄糖酶进行电化学反应来检测葡萄糖，葡萄糖酶对葡萄糖的催化具有特异性，排除了检测过程中的大量干扰。因此，与传统的光学无创检测方法相比，本实用新型的无创血糖检测仪能够实现精准的血糖检测。

附图说明

为了更清楚地说明本实用新型实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本实用新型的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为根据本申请一实施例的基于柔性生物传感器的无创血糖仪的结构及工作示意图；

图2为根据本申请一实施例的葡萄糖提取部的结构示意图；

图3为根据本申请另一实施例的葡萄糖提取部的结构示意图；

图4为根据本申请一实施例的葡萄糖提取部的工作原理示意图；

图5A为根据本申请一实施例的检测部的分层结构示意图；

图5B为根据本申请另一实施例的检测部的分层结构示意图；

图6为根据本申请一实施例的检测部的电极结构示意图；

图7为根据本申请一实施例的一体式提取检测部的结构示意图。

具体实施方式

下面将结合附图描述本实用新型的示例性实施例。显然，所描述的实施例仅是本实用新型的一部分实施例，而不是全部实施例。在描述实施例时，阐述了许多细节，以使得本领域技术人员能够实施本实用新型。应理解，这些细节仅用于示例，而并非用于限制。基于这里描述的示例性实施例，本领域普通技术人员在不需要付出创造性劳动的前提下，可以容易地想到许多其他实施例，这些实施例都属于本实用新型保护的范围。

图1为根据本申请一实施例的基于柔性生物传感器的无创血糖仪的结构及工作示意图。如图1所示，本实施例的基于柔性生物传感器的无创血糖仪大体上包括葡萄糖提取部100、检测部200、以及分析部300。

葡萄糖提取部100用于从待测对象500无创地提取葡萄糖至待测对象500的皮肤表面。已知的是，绝大部分葡萄糖存在于人体的血液和组织液中。如图1所示，葡萄糖提取部100可以贴附在待测对象500的皮肤表面上，例如但不限于图1所示的手臂皮肤表面上，以将待测对象500体内的葡萄糖无创地提取到皮肤表面上来。葡萄糖提取部100的具体结构和工作原理将在下面详细描述。

检测部200可用于检测提取到待测对象500的皮肤表面上的葡萄糖。例如，在提取部100将葡萄糖从待测对象500的体内提取到皮肤表面上之后，可以移除提取部100，并且将检测部200贴附到具有葡萄糖的皮肤表面上。检测部200可利用葡萄糖酶进行电化学反应，产生电信号，例如电流信号，并且通过线缆400将电信号传输给分析部300。检测部200的具体结构和工作原理将在下面详细描述。

分析部300接收来自检测部200的电信号，并且根据该电信号确定待测对象500的血糖值。

图2示出根据本申请一实施例的葡萄糖提取部的示意结构，图3示出根据本申请另一实施例的葡萄糖提取部的示意结构。如图2和3所示，葡萄糖提取部100可包括正电极110和负电极120。正电极110和负电极120每个可以是由导电材料制成的薄膜电极，例如由具有良好导电性的金属诸如金、银、铜或者合金制成，其厚度可以在1mm以下，优选0.5mm以下，从而正电极110和负电极120可具有一定的柔性，能够很好地贴附在待测对象500的皮肤表面上。此外，正电极110和负电极120也可以由诸如导电塑料薄膜、碳膜等其他具有良好导电性的材料制成。

在图2和3所示的实施例中，提取部100还包括连接在正电极110和负电极120之间的供电模块130。供电模块130可以为电池，例如所谓的纸电池，其可以是电容电池或电化学电池。采用纸电池的优点在于，整个提取部100可以制作为柔性的，因此能够良好地贴附在皮肤表面上。当然，供电模块130也可以采用其他电池，例如常用的纽扣电池，此时仅正电极110和负电极120是柔性的，同样能良好地贴附在皮肤表面上。在另一些实施例中，供电模块130也可以是电源接头，其通过线缆连接到外部电源，从而由外部电源进行供电。例如，这样的外部电源可以集成在后面描述的分析部300中。此时，提取部100可具有更简单紧凑的结构，而且提取过程可以由分析部300来控制，从而使得提取过程更标准化。

在正电极110与待测对象500的皮肤之间，还可以设置有葡萄糖提取增强剂层140，以用于增强葡萄糖提取过程。增强剂层140可以是例如透明质酸溶液，其增强过程将在下面详细描述。

在图3所示的实施例中，提取部100还可包括柔性保护膜150，柔性保护膜150具有粘性内表面，正电极110、负电极120和供电模块130可以粘贴在柔性保护膜150的粘性内表面上，从而形成一体结构，便于保存和使用。在使用时，柔性保护膜150还可粘附到皮肤表面上，确保电极与皮肤之前的紧密贴合，并且兼具保护、防水等功能。

图4示意性示出了葡萄糖提取过程，下面将参照图2、3和4来描述该过程。

在进行无创血糖测试之前，先将待测对象500的皮肤表面用去离子水清洗干净并吹干，然后用医用酒精消毒并晾干。如果需要，也可以用去离子水和/或酒精将葡萄糖提取部100的正电极110和负电极120擦拭干净。

随后，在葡萄糖提取部100的正电极110上均匀涂抹葡萄糖提取增强剂层140，在一些实施例中其可以为透明质酸溶液层140。将涂抹透明质酸后的葡萄糖提取部覆盖在待测对象500的洗净并消毒的皮肤表面上。此时，葡萄糖提取部100的正电极110与待测对象500的皮肤表面间有一层透明质酸溶液140。在另一些实施例中，也可以直接将透明质酸溶液施加到皮肤表面上，然后将正电极110贴附在涂覆有透明质酸溶液的皮肤表面上，而将负电极120贴附在没有涂覆透明质酸溶液的皮肤表面上。在又一些实施例中，透明质酸溶液可能在提取部100的制造期间已经预先应用到正电极110上，并且被透明保护膜所保护。此时，只需要揭去透明保护膜，直接将提取部100贴附到待测对象500的皮肤表面上即可。在葡萄糖提取过程中，葡萄糖提取部100由保护膜150覆盖并且固定在待测对象500的皮肤表面上。如前所述，保护膜150可以起到固定、防水、以及防止外界环境干扰等作用。

提取时，通过供电模块130在正电极110和负电极120之间施加一定的电压，其中正电极110的电位高于负电极120的电位。正电极110和负电极120之间的电压的有效值可以在例如0.5V到24V的范围，优选在1V到12V的范围，例如为3V、5V等。应理解，该电压可以是恒定值，也可以在一定范围内变化，当在一定范围内变化时，前述电压值是其有效值。通过施加该电压，在待测对象500的该部分皮肤处建立了电化学双通道，并且通过应用增强剂层140，例如透明质酸层140，可以显著增强该电化学双通道的效果。透明质酸溶液140中的透明质酸离子可以渗透入待测对象500的皮肤中，此时，待测对象500血管与组织液间的再过滤与再吸收平衡被打破，葡萄糖从血管中再过滤进入组织液，进而通过反向离子渗透被提取至待测对象500的皮肤表面上。该过程不损伤待测对象500的皮肤，实现了葡萄糖的无创提取。

本发明人发现，正电极110与负电极120之间的距离对电化学双通道的质量，进而对葡萄糖提取效率具有一定的影响。在本实用新型的一些示例性实施例中，正电极110与负电极120之间的距离可以在0.5mm至10cm的范围内，优选地在1mm至5cm的范围内，更优选地在2mm至2cm的范围内。

本发明人还发现，增强剂层例如透明质酸140对葡萄糖提取有明显的增强作用。为了促进这种增强作用，在一些实施例中，正电极110的面积可以大于负电极120的面积。换言之，与负电极120的面积相比，可以在更大面积的皮肤表面上涂覆增强剂层140。在一些实施例中，负电极120可以形成为圆形，而正电极110以及增强剂层140可以形成为围绕负电极120的环形，其可实现更好的葡萄糖提取效果。

经过预定的提取时间T后，将葡萄糖提取部100从待测对象500皮肤表面取下，并且将检测部200覆盖至待测对象500的皮肤表面上以进行葡萄糖检测。检测部200所覆盖的位置为葡萄糖提取部100的负电极120覆盖过的位置。图5A和图5B分别示出了根据本申请一些实施例的检测部200的分层结构示意图。在图5A所示的实施例中，检测部200包括电极层210、反应层220、催化层230和保护层240。在图5B所示的实施例中，催化层230可以被省略。

电极层210可以由导电材料薄膜形成，导电材料可以为金属材料，例如金、银、铜等，其厚度可以为30nm至100μm之间，优选50nm至10μm之间，更优选地100nm至1μm之间，更优选地100nm至500nm之间。这样厚度的金属层是柔性的，因此能够实现与皮肤之间的良好贴附接触，实现对皮肤上的葡萄糖的准确测量。当然，导电材料也可以包括其他具有良好导电性的材料，例如可以为碳膜电极层、石墨烯电极层、碳纳米管电极层等。

反应层220包括可以与葡萄糖发生反应的材料，例如，其包括至少一种酶，并且还可包括至少一种辅酶，酶和辅酶可由例如壳聚糖固定在反应层220中。在一些实施例中，反应层220中包括的酶可以为例如葡萄糖氧化酶。在葡萄糖检测过程中，葡萄糖在反应层220中的葡萄糖氧化酶作用下反应生成葡萄糖酸和过氧化氢。此时，催化层230，其例如包括普鲁士蓝，可催化过氧化氢进行氧化还原反应，从而产生电流信号。在另一些实施例中，反应层220中包括的酶可以为例如葡萄糖脱氢酶，此时，反应层220中还包括辅酶例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。在葡萄糖检测过程中，葡萄糖在反应层220中的葡萄糖脱氢酶以及辅酶NAD和/或NADP的作用下发生氧化还原反应生成葡萄糖酸，从而产生电流信号。此时，催化层230可以被省略。通过使葡萄糖发生反应而产生的电流可以被电极层210收集，并且通过线缆400传输至分析部300以供分析。分析部300根据该电流的大小，即可确定待测对象500体内的葡萄糖浓度。

催化层230可包括普鲁士蓝，其可催化过氧化氢进行氧化还原反应，从而产生电流信号。催化层230可附着在电极层210上，并且位于电极层210与反应层220之间。例如，催化层230可通过电沉积方法沉积在电极层210的表面上。为了提高催化层230的附着性，电极层210的表面可事先经受粗糙化处理以形成粗糙表面，或者形成纳米微结构，例如纳米锥、纳米线、纳米柱或纳米颗粒等。粗糙表面或纳米微结构可以通过湿法刻蚀、干法刻蚀、光刻或电沉积方法制备而成，这里不再一一详细描述。通过形成粗糙表面或纳米微结构，可以改善催化层230的附着质量，增大接触面积，从而提高反应产生的电信号的强度与信噪比。

如上所述，电极层210、反应层220和催化层230(如果有的话)一起形成了柔性生物传感器，其可以与待测对象500的皮肤共形地贴附在皮肤表面上，以检测皮肤表面上的葡萄糖。保护层240可以与提取部100中的柔性保护膜150类似，也是柔性的，用于将上述柔性生物传感器固定在皮肤表面上，并且兼具防水、防外界环境干扰等功效。因此，能够将检测部200长时间粘附在皮肤表面上，而不会引起不适，也不会影响待测对象500的任何活动，因此适于长时间检测。

图6示出了根据一实施例的检测部200的电极结构示意图。如图6所示，电极层210可为叉指电极，其包括彼此间隔开的第一叉指电极212和第二叉指电极214，其分别通过线缆连接到分析部300以传输检测电流。当然，电极层210也可以具有其他形状，例如但不限于蛇形电极等。

分析部300可根据检测部200产生的检测电流来确定待测对象500体内的葡萄糖浓度。在使用前，所述基于柔性生物传感器的无创血糖仪已经经过了校准。校准过程中，检测部探测已知的不同浓度的葡萄糖溶液，对比检测部的响应电流，可以建立二者之间的相应关系，这种对应关系可以作为校准参数存储在分析部300内。测量时，分析部300根据检测部200提供的电信号和该校准参数来确定待测对象500的血糖值。这种校准过程可以去除传感器电流响应的非线性影响，确保检测的准确性。

分析部300仅需要根据电流来确定葡萄糖浓度，或者还可以包括电源以给提取部100供电，因此分析部300可以小型化，例如可以佩戴在待测对象的胳膊上，便于随时测量。此时，分析部300中还可以集成有短距离无线通信模块，例如蓝牙模块，以与用户的其他便携式设备例如手机通信。例如，分析部300可以将检测结果发送到用户的手机，用户可以通过app来查看和记录检测结果，还可以将检测结果发送给医院的诊疗系统。当然，分析部300也可以制作为台式设备，适于在医院、诊所或家庭中使用。

上面描述了提取部100和检测部200分开独立操作的示例。在另一些实施例中，提取部100和检测部200可集成为一个部件，即提取检测部，图7示出了这样的实施例。如图7所示，集成的提取检测部包括正电极110和负电极120，且由检测部200用作负电极120。也就是说，负电极120具有与前面描述的检测部200相同的结构和形状等。不同的是，在提取时，检测部200的第一叉指电极212和第二叉指电极214被施加有相同的电位，也就是说，第一叉指电极212和第二叉指电极214一起用作负电极120。同时，正电极110上施加有更高的电位，从而在正电极110与负电极120之间建立电位差，完成前面描述的提取过程。在提取葡萄糖之后的检测步骤中，可以不再向正电极110以及第一和第二叉指电极212、214施加电压，而是如前面描述的检测步骤一样，利用第一叉指电极212和第二叉指电极214来检测葡萄糖的电化学反应所产生的电流，并且通过线缆将该电流信号传输到分析部300，从而完成检测过程。提取和检测过程可以完全由分析部300来控制。

在一些实施例中，利用上述一体的提取检测部，还可以实现提取和检测的交替进行。例如，可以先执行提取步骤预定时间，然后执行检测步骤预定时间，然后再执行提取步骤，以此类推。这样，可以实现检测过程的长时间持续进行，获得待测对象500的随时间变化的一系列血糖值。

在该实施例中，不需要移除提取部100，粘贴检测部200的步骤，因此可以实现检测部200与所提取的葡萄糖的自对准，而且整个检测过程在分析部300的控制下自动进行，提高了检测过程的自动化，还有助于确保检测结果的准确性。

需要说明的是，为了公开的彻底和完整，上面给出了一些参数的示例值，但是本申请并不限于这些特定值。例如，在另一些实施例中，可以改变提取步骤中的双电极电位差和提取时间，同样可以获得类似的葡萄糖提取效果。通过优化正负电极的形状、大小等，可以进一步提高葡萄糖提取效率。

本申请的实施例还提供一种利用柔性多层膜生物传感器探测葡萄糖浓度的方法，该方法的具体步骤已经在上面关于实施例的描述中得到了说明，这里不再重复描述。

综上所述，本申请提供了一种基于柔性生物传感器的无创血糖仪和血糖检测方法。所述基于柔性生物传感器的无创血糖仪利用所述葡萄糖提取部通过构建电化学双通道从人体提取葡萄糖到皮肤表面；所述检测部通过电化学反应在人体皮肤表面探测葡萄糖浓度得到与血糖相关的电流信号；所述检测部得到电流信号传输给分析部；所述分析部根据所述电流信号计算待测对象的血糖值。通过上述工作流程可以发现，所述基于柔性生物传感器的无创血糖仪不需要损伤待测对象即可进行待测对象血糖的检测，实现了无创血糖检测的目的。

另外，所述基于柔性生物传感器的无创血糖仪利用电化学双通道的构建，将葡萄糖提取出皮肤表面，全程不会损伤待测对象，实现的无创的目的。所述基于柔性生物传感器的无创血糖仪利用葡萄糖酶进行电化学反应来检测葡萄糖，所述葡萄糖酶对葡萄糖的催化具有特异性，排除了检测过程中的大量干扰。因此，该无创血糖仪实现了在不损伤待测对象的情况下，进行精准的血糖检测。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本实用新型。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本实用新型的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本实用新型将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。