用于药物组合物的具有改善的稳定性和功效的脂肪族阴离子化合物和氧化性化合物的制作方法
本申请要求2017年9月1日提交的题为“用于药物组合物的具有改善的稳定性和功效的脂肪族阴离子化合物和氧化性化合物”的美国临时专利申请62/553,450；2018年5月24日提交的题为“用于药物组合物的具有改善的稳定性和功效的脂肪族阴离子化合物和氧化性化合物”的美国临时专利申请62/676,170的优先权和权益。出于所有目的，上述每个申请的内容通过引用结合于此(任何主题免责声明或否认除外，所引入的材料与本文的明确公开内容不一致的情况除外，在这种情况下，以本文中的语言披露为准)。
本发明一般涉及包含脂肪族阴离子化合物和氧化性化合物的组合的多组分组合物。
背景技术：
氧化性化合物与各种细胞成分相互作用，引起例如膜层的过氧化和破坏，氧清除剂和巯基的氧化，酶抑制，核苷的氧化，能量产生受损和/或蛋白质合成的破坏，并且可能的细胞死亡。由细胞和各种其他化学化合物产生的生物分子也可被氧化性化合物氧化。
不同的化合物往往与细胞组分不同地相互作用，产生不同的生物学结果。例如，过氧化氢在控制铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)和嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)方面可能比过乙酸(paa)更有效。类似地，paa在防止大肠杆菌(escherichiacoli)，单核细胞增生李斯特菌(listeriamonocytogenes)和鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)的生长方面可能比二氧化氯(clo2)更有效。一种氧化性化合物或组合物的杀生物活性不能容易地预测另一种氧化性化合物或组合物的杀生物活性。
尽管如此，可能需要将某些氧化性化合物添加到某些药物产品和其他治疗制剂中，包括处方和非处方产品和制剂，包括化妆品制剂。然而，因为这些氧化性化合物具有反应性，特别是在所需的ph范围内，并且需要这些产品或制剂选择其它成分，因此配制和制造这样的产品或制剂可能是困难的。其中，氧化性化合物与诸如醇和多羟基化合物的羟基发生化学反应。例如，具有约6.0至约8.0的所需ph范围的水溶液中的二氧化氯分解成亚氯酸根和氯酸根离子。亚氯酸钠是二氧化氯的常见来源。这可能导致多组分组合物中氧化性化合物、活性成分或其他赋形剂发生降解。这种降解可能降低预期产品的功效或所需的储存期。因此，含有氧化性化合物的药物和化妆品的制造面临各种挑战。因此，实现和维持氧化性化合物的稳定性是商业用途和应用的重要和期望的特征。
一种这样的产品是氟化物牙膏组合物。这里，可能需要保持和延长活性成分(例如氟离子)和其它赋形剂(例如香料)的稳定性，包括稳定的二氧化氯或亚氯酸钠。从制造、分销和销售到预期使用时间需要考虑稳定性。
美国药典(usp)将药品的稳定性定义为“产品在规定限度内以及在其储存和使用期间保持的程度，即其储存期，具有与其制造时相同的性质和特性”http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_c1191.html(2018年9月最新版)。
技术实现要素：
根据各个方面，提供了多组分组合物，以及多组分组合物的各种制剂，包括给药方法和使用方法。在一个方面，多组分组合物包含脂肪族阴离子化合物和氧化性化合物。在实施方案中，多组分组合物可包含n-酰基肌氨酸盐和稳定的二氧化氯。
在实施方案中，提供了多组分组合物，其包含：基于多组分组合物的总重量，约0.01％至约5.0％的脂肪族阴离子化合物；基于多组分组合物的总重量，约0.001至约8％的氧化性化合物；缓冲系统，其中所述多组分组合物的ph在6.0和8.0之间；和水。在进一步的实施方案中，脂肪族阴离子化合物促进氧化性化合物的稳定性。在进一步的实施方案中，脂肪族化合物促进组合物的功效。
在进一步的实施方案中，脂肪族阴离子化合物包含n-酰基肌氨酸盐，牛磺酸盐，十二烷基磺基乙酸钠，十二烷基羟乙基磺酸钠，月桂醇聚醚羧酸钠中的至少一种。
在进一步的实施方案中，n-酰基肌氨酸盐是月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠，肉豆蔻酰肌氨酸钠，油酰肌氨酸钠或硬脂酰肌氨酸钠中的至少一种。
在进一步的实施方案中，氧化性化合物包括过二硫酸铵，过氧化脲，氯化铁，过氧化氢，溴酸钾，氯酸钾，高氯酸钾，重铬酸钾，铁氰化钾，过氧单硫酸钾，过硫酸钾，溴酸钠，氯酸钠，高氯酸钠，亚氯酸钠，次氯酸钠，碘酸钠，过硼酸钠，过碳酸钠，过硫酸钠，稳定的二氧化氯，过氧化锶和过氧化锌中的至少一种。
在某些方面，将多组分组合物配制成漱口水，口香糖，凝胶，糊剂，乳膏和锭剂中的至少一种。
在各种实施方案中，多组分组合物包含口腔可接受的含水运载体，其包含保湿剂，研磨剂，药学上可接受的载体，氟离子源和增稠剂中至少一种。
在进一步的实施方案中，多组分组合物氧化唾液生物分子。
在进一步的实施方案中，多组分组合物在与唾液接触30至120秒内氧化唾液生物分子。
在一些实施方案中，唾液生物分子是丙酮酸盐和l-甲硫氨酸。
在进一步的实施方案中，将多组分组合物施用于肛门，耳部，鼻腔，口腔和泌尿生殖器腔中的至少一种。
在进一步的实施方案中，在40±1℃和70-75％相对湿度下3个月后或在环境条件下1年后，少于20％的氧化性化合物不稳定。
在进一步的实施方案中，氧化性化合物是稳定的二氧化氯，其中在40±1℃和70-75％相对湿度下3个月或在环境条件下1年后，少于20％的稳定的二氧化氯降解。
在某些方面，提供口腔护理组合物，其包含：基于口腔护理组合物的总重量，约0.01％至约5.0％的n-酰基肌氨酸盐；基于口腔护理组合物的总重量，约0.001至约8％的氧化性化合物；缓冲系统，其中多组分组合物的ph在6.0和8.0之间；和水，其中n-酰基肌氨酸盐为口腔护理组合物中的氧化性化合物提供增强的稳定性和功效。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物还包含保湿剂，增白剂，增稠剂，氟离子源，甜味剂，研磨剂，调味剂，着色剂和胶凝剂中的至少一种。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物是洁齿剂。
在进一步的实施方案中，在40±1℃和70-75％相对湿度下在3个月或在环境条件下1年后，少于20％的氧化性化合物降解。
在一些实施方案中，缓冲系统包含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物减少口腔多微生物生物膜的再生长。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物在24小时内有效地减少口腔多微生物生物膜的再生长。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物增强牙釉质的再矿化。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物在与口腔中的唾液接触30至60秒内氧化唾液生物分子例如丙酮酸盐和l-甲硫氨酸。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物提供增加量的可用亚氯酸根离子。
在一些方面，提供了一种增强氟化物摄入口腔的方法，包括制备包含基于口腔护理组合物的总重量，约0.01％至约5.0％的n-酰基肌氨酸盐，基于口腔护理组合物的总重量，约0.001至约8％的氧化性化合物，缓冲体系，其中多组分组合物的ph为6.0至8.0，水的口腔护理组合物；以及将口腔护理组合物施用于口腔。
在进一步的实施方案中，摄入口腔的增加的氟化物增加至少2倍。
在进一步的实施方案中，摄入口腔的增加的氟化物增加至少4倍。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物增加氟化物摄取。
在某些方面，提供了减少口腔多微生物生物膜再生长的方法，包括制备包含基于口腔护理组合物的总重量，约0.01％至约5.0％的n-酰基肌氨酸盐，基于口腔护理组合物的总重量，约0.001至约8％的氧化性化合物，缓冲体系，其中所述多组分组合物的ph为6.0至8.0，水的口腔护理组合物；以及将口腔护理组合物施用于口腔。
在进一步的实施方案中，口腔护理组合物减少口腔多微生物生物膜的再生长。
本部分的内容旨在作为对本公开的简化介绍，并不旨在限制任何权利要求的范围。
附图简要说明
图1是说明根据一个实施方案的商业产品和口腔护理组合物的氟化物吸收的图。
图2是说明根据一个实施方案的商业产品对口腔护理组合物的牙齿再矿化的图。
图3显示了牙膏b的含水提取物的零级电子吸收光谱。
图4显示了牙膏c的含水提取物的零级电子吸收光谱。
具体实施方式
定义
以下是此处使用的术语的定义列表。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。通常，本文使用的命名法和细胞病变性分析，微生物分析，有机，物理和无机化学以及牙科临床研究中的实验室程序是本领域公知和常用的那些。
如本文所用，“约”将为本领域普通技术人员所理解，并且在某种程度上可根据其可使用的上下文而变化。通常，“约”包括一系列值，这些值是参考值的正/负10％，除非特别定义。例如，“约25％”包括22.5％至27.5％的值。
如本文所用，“酸源”是指生物材料，通常是颗粒材料，或者当与液态水或氧氯阴离子接触时其本身是酸性的或产生酸性环境。
如本文所用，“环境条件”是指大约室温(例如，20-35℃)和大约<70％的相对湿度。
如本文所用，“合理的时间段”是指数月至数年范围的时间，取决于应用，可预期组合物保持其组合成分的安全和有效量。
如本文所用，“储存期稳定”和“储存期稳定性”可互换使用，并且是指在其生产之后限定的一段时间后(在环境条件下)被认为是消费者可接受的多组分组合物。
如本文所用，“生物利用度”是指组合物的活性剂吸收或渗透到其所暴露的有机质中和/或达到其应用所指定的有机质的体循环的组合物剂量的吸收率比例。例如，当静脉内施用组合物时，其生物利用度接近100％，而当局部施用组合物时，总组合物的一部分达到体循环。当局部施用于有机质时，本文所述的一些实施方案提供增强的氧化性化合物的渗透或吸收。术语“生物利用度”还指其在所需位点的功效的可用性以及细胞内、细胞外或生物流体/生物流体内的功效。
如本文所用，“脂肪族阴离子化合物”是指包含阴离子部分的脂肪族化合物，其表现出表面活性性质，与其它化合物的离子相互作用，物理相互作用等，这是脂肪族和阴离子结构部分的组合的物理化学性质的结果。
如本文所用，“氧化性化合物”是指表现出生物分子的氧化反应的化合物，例如有机酸，氨基酸，硫化合物，硫化合物的前体，蛋白质，酶等。
如本文所用，“杀生物”，“杀菌”，“杀真菌”或同义术语是指灭活或杀死微生物如细菌，藻类，酵母和真菌的性质。如本文所用，“杀生物”还指组合物作为减少细菌或真菌或微生物在流体或生物膜中生长或过度生长的治疗效果，其可能与减轻患病状况或状态有关。
如本文所用，“生物抑制”，“抑菌”，“抑制真菌”或同义术语是指阻止微生物如细菌，藻类，酵母和真菌生长的性质。如本文所用，“生物抑制”是指组合物在维持流体或生物膜的多微生物混合物中的作用，如在维持口腔生态学中使得一种或多种生物体不会过度生长以实现变形和疾病。具有生物抑制特性的组合物可用于健康维持，健康和预防感染和疾病。
如本文所用，“稳定的二氧化氯”是指由亚氯酸钠或亚氯酸根离子源和旨在抑制或减缓亚氯酸盐或亚氯酸根离子源降解的化合物组成的水溶液。
如本文所用，“生物膜”是指在表面上形成层的生物聚集体，该聚集体包含嵌入聚合物细胞外基质和/或其他生物化合物如糖蛋白中的微生物群落。通常，生物膜包含多种微生物群落，包括细菌(需氧的和厌氧的)，藻类，原生动物，酵母和真菌。虽然单一物种生物膜也存在，但是当体内生物膜随时间发展时变成多微生物，产生了恐氧环境，在所述恐氧环境中，厌氧病原体茁壮成长并且生物膜基质保护多微生物混合物免于抗微生物处理。
如本文所用，“缓冲系统”是指含有两种或更多种特征为酸及其共轭碱的试剂的系统，反之亦然。缓冲体系的合适组分可包括碳酸盐，硼酸盐，磷酸盐，咪唑，柠檬酸盐，乙酸盐及其混合物，并且还可包括磷酸二氢钠，磷酸二钠，磷酸三钠，碱金属碳酸盐，咪唑，焦磷酸盐，乙酸，乙酸钠，柠檬酸和柠檬酸钠。用于产生缓冲系统的示例性化合物在kirk&othmer，《化学技术百科全书》(encyclopediaofchemicaltechnology)，第四版，第18卷，wiley-intersciencepublishers(1996)中有更详细的描述。
如本文所用，“ph调节剂”是指能够改变ph的试剂。ph调节剂包括用于降低ph的酸化剂，用于升高ph的碱化剂和用于将ph控制在所需范围内的缓冲剂。使用或存在单一ph调节剂可能不会产生缓冲的组合物。
如本文所用，“载体”是指组合物中能够混合以提供所需物理稠度和消费良好性质而不与其他成分相互作用的那些组分。
如本文所用，“口腔可接受的载体”是指合适的载体或成分，其可以安全有效的方式用于形成本发明的组合物和/或将本发明的组合物施用于口腔。
如本文所用，“相容的”是指组合物的组分能够以任何方式混合而不会相互作用，这种相互作用将显著降低氧化性化合物，功效所需的成分，载体和赋形剂的稳定性以及组合物的消费品质。
如本文所用，“消费良好品质”包括但不限于消费者通过消费品测试或其他此类方式认为所需的组合物的外观，粘度，味道，气味，研磨性，颜色，风味和保湿特性。例如，可能希望牙膏管在挤压时在牙刷上产生带状牙膏条带，并且牙膏组合物既不太坚固而不容易从管中挤出也不会太粘稠而不能保持或搁置在准备好或使用的牙刷上。
如本文所用，“牙菌斑”是指在牙齿表面上形成的多微生物生物膜。
如本文所用，“双相组合物”是指在制造时和使用前其中某些成分包含在一个部分中并且其他成分分别包含在第二部分中以防止氧化性化合物与载体或组合物的其他赋形剂的反应性。一旦两相在使用时混合，可以确定双相组合物的生物利用度。单相和双相组合物之间的差异可包括如何确定储存期。因为双相组合物的两相在即将使用之前组合，所以双相组合物的储存期稳定性是从即将使用之前的混合时间到其后可能立即发生的使用时间的短时间。从制造时到使用时，双相组合物可能不具有保持组分稳定性的所需属性，因为组合物的各相保持独立一直到使用前。
如本文所用，“基本上不含”是指由特定成分或化合物或分子的非常低水平(低于常用分析方法的检测水平)组成的组合物。
如本文所用，“运载体”是指用于制备包含其中含有保湿剂的水相的洁齿剂组合物的口腔可接受的洁齿剂运载体。
如本文所用，“洁齿剂”，除非另有说明，是指用于清洁口腔表面的糊剂，凝胶剂，粉剂，片剂或液体制剂。
如本文所用，“牙齿”是指天然牙齿以及人造牙齿或假牙。
如本文所用，“有效量”是指可以产生所需杀生物或生物抑制或化学或生理作用，所需美容效果和/或所需治疗生物效应的任何量的试剂。在一个实例中，用于牙齿增白的有效量的药剂可以是可以通过一种或多种治疗导致牙齿变白的量。在另一个实例中，用于伤口治疗的有效量的药剂是可以导致伤口愈合的统计学显著改善的量。
如本文所用，“膜”是指具有二维基本上大于第三维的材料层。膜可以是液体或固体材料。对于某些材料，液膜可以通过固化，例如通过蒸发，加热，干燥，交联，粘附，加合物形成等现象转化成固体膜。
如本文所用，“硬组织”是指在动物如哺乳动物中发现的任何脚趾和指甲，硬角化组织，硬齿组织，骨，牙齿等。
如本文所用，“刺激”和“刺激性”是指通过立即，延长或重复接触引起局部炎症反应的性质，例如变红，肿胀，瘙痒，灼热或起泡。例如，哺乳动物中非口腔粘膜或真皮组织的炎症可以是对该组织的刺激的指示。如果使用评估皮肤或粘膜刺激的任何标准方法判断该组合物是轻微的或无刺激性的，则可认为该组合物“基本上无刺激性”或“基本上不刺激”。
如本文所用，“药学上可接受的”被广泛地阐述并且不受限制地指合理医疗判断范围内的那些化合物，材料，组合物和/或剂型，其适用于以合理的效益/风险比接触人和动物的组织和/或被人和动物消费而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题并发症。
如本文所用，缩写“ppm”表示适用的重量或体积百万分率。
如本文所用，“过度生长”是指过量浓度的细菌，藻类，酵母和/或真菌导致炎症，感染，发病机理和疾病。过度生长可能发生在含有细菌，藻类，酵母和/或真菌的多微生物混合物的生物膜和斑块中，例如在与粘膜炎和牙菌斑相关的生物膜中发现的那些。已知生物膜内的病原微生物的过度生长显著增加其对治疗的抗性并增加发炎组织，感染和疾病的发生率。
如本文所用，“预防性”是指对没有表现出疾病迹象或表现出疾病早期迹象的受试者施用的治疗，目的是降低发生与疾病相关的病理学的风险。
如本文所用，“范围”是指特定规模的上限和下限之间的变化区域。应理解，本文所述的任何范围之间的任何和所有全部或部分整数都包括在本文中。
如本文所用，“安全有效量”和类似术语是指成分的量，例如氧化性化合物的量，在组合物中的足够剂量以积极地改变待治疗的病症，但是足够低使得在人类和动物中使用时没有严重的副作用(合理的利益/风险比)，在健全的医疗/牙科判断范围内。“安全有效”不仅涉及剂量，还涉及用于治疗的氧化性化合物的剂量率(释放速率)。组合物中安全有效量的氧化性化合物可随所治疗的具体病症，所治疗患者的年龄和身体状况，病症的严重程度，治疗持续时间，同时治疗的性质，所用氧化性化合物的具体形式(例如盐)以及施用氧化性化合物的具体载体而变化。
如本文所用，“单相组合物”是指其中所有成分在组成时在单个容器中组成并且随后不与其他成分混合的组合物。因此，单相组合物在其储存期内的任何时间都可以使用，无需进一步制备或混合。单相组合物的生物利用度可以在其有用的储存期内的任何时间点确定。
如本文所用，“稳定性”是指防止包含在多组分组合物中的组分(例如氧化性化合物)的反应、还原或降解。如果多组分组合物的氧化性化合物在合理的时间内彼此不反应，则多组分组合物是“稳定的”。例如，如果多组分组合物保持消费品质并且在约25℃(环境温度)下24个月的时间内或在40℃°±2℃的加速温度和75％±5％相对湿度(rh)下6个月显示出氧化性化合物损失少于35％，则该多组分组合物是稳定的。
如本文所用，“储存期”是指组合物保持氧化性化合物的所需稳定性和组合物的消费品质的时间长度。例如，组合物的目标或稳定储存期不包括在40±2℃和75％±5％rh下6个月(相当于在室温下2年的储存期)氧化性化合物的浓度损失超过35％的情况。
如本文所用，“治疗性”意指旨在施用于表现出病理学迹象的受试者以减少或消除这些体征。
如本文所用，“局部组合物”是指并非旨在摄取或以其他方式施用而没有用于全身施用治疗剂的回收，但保留在肛门，耳，口，鼻，眼或泌尿生殖器腔中或在皮肤上或身体的其它外表面上，或受影响的软组织区域上的产品，持续足以接触基本上所有表面和/或组织的时间，用于施用和递送治疗剂。
如本文所用，“伤口”是指对任何一种或多种软组织和/或硬组织的撕裂，磨损，刺穿，烧伤和/或其他伤害。考虑用于这种伤口治疗的示例性组织包括粘膜组织和真皮组织，包括表皮组织，皮肤组织和皮下组织(也称为皮下组织)。如本文所用，伤口还包括指甲或脚趾甲的撕裂，穿刺和/或撕脱。伤口可以部分或完全穿透组织。伤口可能意外地或有意地出现，例如手术伤口。
如本文所用，“分散剂”是指改善颗粒分离并防止多组分组合物中成分沉降或结块的化合物。
如本文所用，“润肤剂”是指减少组合物中水分损失的化合物。
如本文所用，“悬浮剂或乳化剂”是指实现成分在多组分组合物中均匀分散的化合物。
如本文所用，“香料”是指为组合物提供与香料类似的令人愉悦的香味或顺序的化合物。
如本文所用，“冷却剂”是指当将组合物局部施用于硬组织和软组织时提供凉爽，舒缓或愉悦感的化合物。
如本文所用，“温热剂”是指提供嗅觉，特别是温感的化合物。在各种化妆品制剂中经常需要温热剂，例如剃须膏，洗手液，润肤露，面部制剂，包括面膜，脱毛剂。
如本文所用，“保湿剂”是指保持组合物中水分的化合物。本文描述的一些实施方案包括一种或多种化合物，例如纤维素胶，羧甲基纤维素，果胶，瓜尔胶，黄原胶，n-酰基肌氨酸盐，月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠或肉豆蔻酰肌氨酸钠。
如本文所用，“增稠剂”是指增加组合物粘度的化合物。
如本文所用，“赋形剂”是指为组合物提供物理和消费良好性质以使其接受的化合物。这些性质的实例(但不限于)是粘度，外观，风味，颜色，厚度，甜度，凝胶状结构，防腐剂，均匀悬浮液或其组合。
如本文所用，术语“研磨剂”是指有助于从硬组织或软组织去除涂层(或沉积物)的化合物，例如在使用组合物(例如牙膏)刷牙时在牙齿表面上去除。
如本文所用，“脱敏剂”是指有助于降低或减轻敏感性和疼痛的化合物。例如，局部树脂，清漆，牙膏或漱口水中的脱敏剂可以阻塞牙本质小管或者可以使神经纤维脱敏，从而阻止神经传递。
除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比例均以多组分组合物的重量计，而不是递送的整个局部制剂的重量。除非另有说明，所有测量均在室温下进行，即20-25℃。溶解的氧化性化合物的浓度可取决于溶液可能经受的温度和湿度范围。在正常情况下，热量和湿度可能导致这样的组合物从液体降解为气体，改变其重量并使得常见的测定计算不准确。
具体实施方式
在一些方面，多组分组合物包含氧化性化合物。在实施方案中，氧化性化合物包含至少一种低分子量化合物，合适大小和性质的化合物以允许通过细胞壁扩散或摄取以与内部细胞组分反应，以及刺激凋亡或坏死细胞死亡的化合物。在进一步的实施方案中，氧化性化合物包括具有低氧化阈值的化合物，表明所选择的氧化性化合物通过化学方式而非物理方式与其靶标强烈相互作用。在进一步的实施方案中，氧化性化合物包括二氧化氯或亚氯酸根离子源中的至少一种，例如稳定的二氧化氯，亚氯酸盐，过二硫酸铵，过氧化脲(尿素)，氯化铁，过氧化氢，溴酸钾，氯酸钾，高氯酸钾，重铬酸钾，铁氰化钾，过氧单硫酸钾，过硫酸钾，溴酸钠，氯酸钠，高氯酸钠，亚氯酸钠，次氯酸钠，碘酸钠，过硼酸钠，过碳酸钠，过硫酸钠，过氧化锶，锌乙酸盐，过氧化锌，氯化锌等。
在进一步的实施方案中，多组分组合物可包含约0.005％至约8.0％的氧化性化合物，例如亚氯酸根离子源和/或稳定的二氧化氯。在进一步的实施方案中，多组分组合物可包含约0.005％至约4.0％的氧化性化合物。在进一步的实施方案中，多组分组合物可包含约0.005％至约3.0％的氧化性化合物。在另一个实施方案中，多组分组合物包含约0.005％至约2.0％的氧化性化合物。
在某些方面，多组分组合物包含脂肪族阴离子化合物。在一些实施方案中，脂肪族阴离子化合物包含在烷基中具有约8-20个碳原子的水溶性盐，例如牛磺酸盐，十二烷基磺基乙酸钠，十二烷基羟乙基磺酸钠和月桂醇聚醚羧酸钠。在一些实施方案中，脂肪族阴离子化合物包含n-酰基肌氨酸盐化合物。n-酰基肌氨酸盐可包含以下一般结构：
在进一步的实施方案中，提供了多组分组合物，其包含约0.001％至约20.0％的脂肪族阴离子化合物。在进一步的实施方案中，多组分组合物包含约0.001％至约10％的脂肪族阴离子化合物。在进一步的实施方案中，多组分组合物可包含约0.001％至约5.0％的脂肪族阴离子化合物。在进一步的实施方案中，多组分组合物包含约0.001％至1％的脂肪族阴离子化合物。在进一步的实施方案中，多组分组合物包含约0.01％至1％的脂肪族阴离子化合物。在进一步的实施方案中，多组分组合物包含约0.01％至5％的脂肪族阴离子化合物。
在进一步的实施方案中，多组分组合物包含约0.2％至5％的脂肪族阴离子化合物。在进一步的实施方案中，多组分组合物包含约0.5％至约5％的脂肪族阴离子化合物。
在某些方面，多组分组合物包含载体。在实施方案中，合适的载体包括基于与功效所需的其他成分的相容性，消费品质，成本和对储存稳定性的贡献而满足各种考虑的载体。在实施方案中，所选择的载体基本上不降低组合物的稳定性或其功效。合适的载体的实例包括：胶凝剂，增白剂，调味剂和调味剂，着色剂，研磨剂，发泡剂，脱敏剂，分散剂，保湿剂，甜味剂，镇痛剂和麻醉剂，抗炎剂，抗恶臭剂，抗微生物剂，抗牙菌斑剂，抗病毒剂，生物膜破坏、消散或抑制剂，细胞氧化还原改性剂，抗氧化剂，细胞因子受体拮抗剂，牙科抗结石剂，氟离子源，激素，金属蛋白酶抑制剂，酶，免疫刺激剂，脂多糖复合剂，组织生长因子，维生素和矿物质，水以及它们的混合物。
在一些方面，多组分组合物包含缓冲系统。可能需要缓冲系统以实现并保持多组分组合物的ph在防止多组分组合物中氧化性化合物降解所需的范围内。在实施方案中，缓冲系统可包含酸及其共轭碱或碱和其共轭酸。在实施方案中，缓冲系统可包含有机酸及其共轭碱或有机碱及其共轭酸。在一些实施方案中，缓冲系统可包含无机酸及其共轭碱或无机碱及其共轭酸。在实施方案中，缓冲体系包含有机酸和无机碱或无机酸和有机碱。在实施方案中，缓冲系统将组合物ph维持在约6.0至约8.5的范围内。缓冲系统也可用于实现消费良好性质。缓冲系统通常不同于用于降低组合物的ph或提高组合物的ph的单一ph调节剂。
在实施方案中，缓冲系统包含约0.2％至约4.0％，约0.05％至约0.5％，约0.2％至约2.0％，或约0.7％至约4.2％，或约0.7％至约约2.2％的碱化合物。在各种实施方案中，缓冲体系包含约0.01％至约4.0％，约0.01％至约0.10％，约0.01％至约0.05％，约0.01％至约0.05％，约0.04％至约2.1％，或约0.05％至约2.2％，约0.06％至约0.2％，约0.00％至约0.1％的酸性化合物。
在一些方面，多组分组合物包含一种或多种ph调节剂。用于本文的ph调节剂可包括酸化剂以降低ph，碱化剂以提高ph。例如，一种或多种化合物可提供约2至约10，或约2至约8，或约3至约9，或约4至约8，或约5至约7的ph，或约6至约10，或约6至约8，或约7至约8，或约7至约9，以及高于或低于该范围的任何ph或其间的任何分数范围。口服可接受的ph调节剂，包括但不限于羧酸，磷酸和磺酸，酸式盐(例如，柠檬酸单钠，柠檬酸二钠，苹果酸一钠等)，碱金属氢氧化物如氢氧化钠，碳酸盐如碳酸钠，碳酸氢盐，倍半碳酸盐。硼酸盐，硼酸盐，硅酸盐，磷酸盐(例如，磷酸二氢钠，磷酸三钠，焦磷酸盐等)，咪唑及其混合物。一种或多种ph调节剂任选以有效量存在的总量存在，以将组合物调节至口腔可接受的ph范围。在一些实施方案中，基于口腔护理组合物的总重量，多组分组合物可包含约0.01％至约10％的ph调节剂。在一些实施方案中，ph调节剂可以为多组分组合物的重量或体积的约0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％或至约10％。在其他实施方案中，药学上可接受的载体可以为约0.01％至约5％，约0.01％至约3％，或约0.01％至约2％的量。单独的ph调节剂的使用或存在通常不会产生缓冲的组合物。
在一些方面，多组分组合物可进一步包含一种或多种另外的活性成分。在一些实施方案中，另外的活性成分可包括一种或多种以下附加成分：氟离子源，抗微生物剂，镇痛化合物，抗炎剂，抗恶臭剂，抗斑剂，抗病毒剂，生物膜破坏、消散或抑制剂，激素，酶，金属蛋白酶抑制剂，免疫刺激剂和麻木剂。在进一步的实施方案中，多组分组合物包含一种或多种赋形剂，包括水，研磨剂，保湿剂，增稠剂，甜味剂，保湿剂，调味剂，着色剂，填充剂和增量剂中的任何一种。
在一些方面，多组分组合物包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。药学上可接受的载体包括一种或多种相容的固体或液体材料，包括稀释剂或包封物质，其适于局部给予人体或动物体并提供使用者可接受的物理作用或消费良好特性。药物载体和/或赋形剂可以与单一多组分组合物中的氧化性化合物组合，而不会以任何方式相互作用，从而降低氧化性化合物的稳定性，消费良好品质，以及组合物在治疗或预防肛门，听觉，口腔，鼻腔，眼部，泌尿生殖器，足部和皮肤病，或皮肤或足部疾病以及其中组织的炎症和感染的安全性和有效性。药学上可接受的载体和/或赋形剂的选择可以通过将组合物引入肛门，听觉，口腔，鼻腔，眼部或泌尿生殖腔的方式来确定，或者在足部护理和皮肤护理中局部施用。药学上可接受的载体和/或赋形剂可取决于次要考虑因素，例如但不限于消费良好品质，成本和储存期稳定性。
在实施方案中，药学上可接受的载体和/或赋形剂的量可以为多组分组合物的重量或体积的约0.01％至约30％，例如，约0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％或至约10％。在其他实施方案中，药学上可接受的载体可以为约0.01％至约60％，约0.01％至约30％，或约0.01％至约20％的量。
在一些方面，多组分组合物还包含研磨剂。研磨剂可用作用于特定口腔和皮肤应用和用途的多组分组合物的载体。例如，研磨材料在牙刷和牙齿之间提供物理磨损以清洁薄膜，角质层，生物膜，牙菌斑，污渍和牙石，同时还有助于实施方案的结构并保持整个制剂的稳定性。在某些皮肤实施方案中，可能希望组合物有助于皮肤组织的剥落。在一些实施方案中，研磨材料选自不会过度磨损皮肤，牙釉质，牙本质或其他硬或软组织的组合物。在实施方案中，研磨剂包括例如二氧化硅，水合二氧化硅，包括凝胶和沉淀物；不溶性聚偏磷酸钠；水合氧化铝；碳酸钙；正磷酸氢钙二水合物(在商业上称为“磷酸二钙”)；磷酸三钙，聚偏磷酸钙，碳酸氢钠和树脂研磨材料。在一些实施方案中，也可使用研磨剂的混合物。
在实施方案中，基于多组分组合物的重量，研磨剂以约0.01％至约70％的量存在，例如，约0.01％，0.1％，1％，2％，5％，10％，15％，20％，30％，40％，50％或至约70％。在一些实施方案中，研磨剂可以以约6％至约70％，约10％至约50％，或约6％至约70％，约20％至约70％的量存在。在一些实施方案中，例如鼻腔或口腔喷雾剂，口腔或阴道冲洗剂和非研磨性凝胶组合物，例如用于伤口愈合的那些，可不包含研磨剂。
在一些方面，多组分组合物包含碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐可溶于水，除非稳定，否则倾向于降解含水体系中的氧化性化合物。碳酸氢钠，也称为小苏打，可作为碱金属碳酸氢盐包含在多组分组合物中。在实施方案中，基于多组分组合物的重量，碱金属碳酸氢盐的含量为约0.01％至约70％，例如约0.01％，0.1％，1％，5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％或至约70％。在一些其他实施方案中，碱金属碳酸氢盐的含量可为约0.5％至约70％，约1％至约50％，或约5％至约50％。
在一些方面，多组分组合物还包含减少牙齿牙菌斑，牙垢和牙结石的另外的试剂。在实施方案中，另外的试剂包括锌离子，阳离子材料，例如胍和季铵化合物，以及非阳离子化合物，例如卤代水杨酰苯胺。在一些实施方案中，提供抗牙垢剂，并且可以包含焦磷酸盐离子源，例如焦磷酸盐。在多组分组合物中可包括的焦磷酸盐可包括二碱金属焦磷酸盐，四碱金属焦磷酸盐，以及它们的混合物。可以使用未水合形式和水合形式的焦磷酸二氢二钠(na2h2p2o7)，焦磷酸四钠(na4p2o7)和焦磷酸四钾(k4p2o7)。在实施方案中，焦磷酸盐可以以三种方式之一存在：主要溶解的，主要是未溶解的，或溶解的和未溶解的焦磷酸盐的混合物。在实施方案中，多组分组合物包含溶解的和未溶解的焦磷酸盐的混合物。聚烯烃磷酸酯包括其中烯烃基团含有2个或更多个碳原子的那些。其它有用的材料包括合成阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或酸和甲基乙烯基醚的共聚物(例如，
在实施方案中，基于多组分组合物的重量，抗牙垢剂可以以约0.01％至约50％的量存在，例如，约0.01％，0.1％，1％，5％，10％，15％，20％，25％，30％，40％或至约50％。在其他实施方案中，抗牙垢剂可以以约0.5％至约25％，约1％至约25％，或约5％至约50％的量存在。
在一些方面，多组分组合物包含着色剂。优选地，着色的消费良好品质不会被氧化性化合物降解，反之亦然。着色使消费者能够更容易地确定使用和剂量。对于某些肛门，听觉，眼部，口腔或泌尿生殖器应用，某些颜色的组合物可能被认为是不合需要的。在实施方案中，着色剂包括fd&c蓝色1号或二氧化钛。合适的着色剂包括那些在氧化性化合物存在下稳定且不会降解并且不会降解氧化性化合物的着色剂。在实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，着色剂的量可以为约0.01％至约10％，例如，约0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％或至约10％。在其他实施方案中，着色剂的量可以为约0.5％至约10％，约1％至约10％，或约0.01％至约2％，或0.8％至约1.1％。
在一些方面，多组分组合物包含冷却和/或加温剂。合适的冷却剂和/或加温剂可以是那些稳定且不会降低组合物中氧化性化合物存在的那些，例如patton的美国专利申请2017/0877199中所述的那些。
在一些方面，多组分组合物还包含调味剂和/或调味系统。合适的调味剂包括那些稳定的并且在氧化性化合物存在下不降解并且不降解氧化性化合物的调味剂。合适的调味系统可包括乳化调味剂，用于保护调味剂免于降解。合适的调味系统包括u.s.2012/0164084教导的那些。在一些实施方案中，调味剂包含薄荷醇，薄荷油，乳化薄荷油，泡泡糖香料，西瓜香料或不同类型的浆果香料。在实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，调味剂可以以约0.01％至约10％的量存在，例如，约0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，或至约10％。在一些其他实施方案中，调味剂的量可以为约0.25％至约1.2％，约1.1％至约10％，或约1.1％至约7.5％。
在一些方面，多组分组合物包含甜味剂。合适的甜味剂可以是稳定的并且在氧化性化合物存在下不会降解或降解氧化性化合物。在实施方案中，甜味剂包括蔗糖，阿斯巴甜，乙酰磺胺酸，甜叶菊，糖精；糖精盐，尤其是糖精钠；三氯蔗糖，环己氨基磺酸钠及其混合物。在一些实施方案中，甜味剂是多羟基醇，例如木糖醇，甘露糖醇和山梨糖醇。在实施方案中，多组分组合物不含多羟基甜味剂，例如木糖醇，甘露醇和山梨糖醇。在实施方案中，甜味剂包括蔗糖，三氯蔗糖，乙酰磺胺酸，阿斯巴甜，环己氨基磺酸盐或糖精。在一些实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，甜味剂的量可以为约0.01％至约0.5％，例如约0.01％，0.02％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，或至约0.5％。在一些其他实施方案中，甜味剂的量可以为约0.05％至约0.5％，约0.1％至约0.2％，约0.01％至约0.5％，或0.01％至约0.2％。
在一些方面，多组分组合物还包含一种或多种保湿剂。合适的保湿剂包括下列中的至少一种的保湿剂：用于使糊剂和凝胶和悬浮液在暴露于空气时不会硬化或丧失其消费良好品质，用于向组合物添加对消费良好品质的湿润感觉，以及用于口服施用的特定保湿剂以赋予所需的香甜味道，例如牙膏组合物。在实施方案中，保湿剂包括多羟基醇，包括阿拉伯糖醇，赤藓糖醇，甘油，麦芽糖醇，甘露醇，山梨糖醇和/或木糖醇。多羟基醇是通常可接受的赋形剂，并且大多数属于药物、化妆品和食品的通常认可的安全(gras)类别。也可以使用为合适的制剂提供湿润质地的其他化合物。虽然已知保湿剂如甘油，山梨糖醇和其它多羟基化合物在包含在相同的单相中时引起氧化性化合物的降解，但是根据各个方面，已经发现包含以下组合的单相多组分组合物：就提供组合物的稠度和表面活性性质而言，表现出保湿剂类型的氧化性化合物和脂族阴离子化合物(例如，n-酰基肌氨酸盐化合物)的组合可能不会经历氧化性化合物的显著降解。在各种实施方案中，山梨糖醇可以是包含在多组分组合物中的保湿剂。
在一些实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，保湿剂可以以约0.001％至约70％的量存在，例如，约0.001％，0.01％，1％，2％，5％，10％，20％，30％，40％，50％，或至约70％。在一些其他实施方案中，保湿剂的量可以为约1％至约15％，约15％至约55％，或约25％至约55％。
在一些方面，多组分组合物包含氟离子源。在实施方案中，多组分组合物包括游离氟离子或共价结合的氟，其形式可以通过口服酶水解以产生游离氟离子。游离氟离子包括氟化钠，氟化二胺氟化物，氟化亚锡或氟化铟。可以通过单氟磷酸钠提供可以被酶促水解以产生游离氟化物的共价结合的氟。在各种实施方案中，氟化钠可以作为游离氟离子源包含在多组分组合物中。如果氟离子源用作多组分组合物中的组分，则优选使用美国专利申请2011/0318282中公开的“氟离子源”。在一些实施方案中，令人惊讶地发现，在包含例如氧化性化合物和脂肪族阴离子化合物(例如，n-酰基肌氨酸盐化合物)的组合的单相多组分组合物中存在氟离子源，这种组合物可以抵抗氧化性化合物的显著降解并促进储存期和储存稳定性。在一些实施方案中，多组分组合物包含氟离子源，脂肪族阴离子化合物(例如n-酰基肌氨酸盐化合物)和氧化性化合物。组合物可以在合理的时间段内保持稳定。该组合物可以保持组合物的氧化性化合物在使用时反应或活化的能力。与不含脂肪族阴离子化合物的类似组合物相反，该组合物可增强氧化性化合物增加细菌和生物膜渗透的能力。在一些实施方案中，氟离子源包括氟化铟，氟化钠，氟化银二胺，氟化亚锡或单氟磷酸钠中的至少一种。
在实施方案中，多组分组合物还包含氟离子源，提供约0ppm至约5000ppm，或约50ppm至约3500ppm，约500ppm至约3500ppm的氟离子。在一些实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，氟离子源的量可以为约0％至约2.0％，例如约0.01％，0.1％，0.15％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％或至约2.0％。在其他实施方案中，氟离子源的量可以为约0.0％至约0.03％，约0.0％至约0.7％，约0.1％至约0.8％，约0.01％至约0.07％，或从约0.0％到约0.8％。当氟离子源的来源为0％时或当组合物基本上不含如本文所述的氟化物时，组合物被称为不含氟。
在一些方面，多组分组合物还包含增稠剂或粘合剂。增稠剂或粘合剂可提供适合于多组分组合物的所需消费良好品质，例如组合物的所需稠度或粘度，以在使用时提供所需剂量和氧化性化合物所需的释放速率，并且在局部应用中粘附硬组织或软组织。增稠剂或粘合剂的实例包括：羧乙烯基聚合物，海藻衍生物如角叉菜胶，羟乙基纤维素，锂皂石，粉末状聚乙烯以及纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以使用天然树胶如刺梧桐树胶，瓜尔胶，黄原胶，阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶体硅酸铝镁或细分散的二氧化硅可用作增稠剂或粘合剂的一部分，以进一步改善质地。较高浓度的增稠剂可用于口香糖，锭剂(包括薄荷糖)，小袋，非研磨凝胶和旨在用于伤口愈合、阴道或口腔疾病的凝胶。
在一些实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，增稠剂或粘合剂可以以约0％至约15％的量存在，例如，约0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％或至约15％。在一些其他实施方案中，增稠剂或粘合剂的量可以为约0.1％至约15％，约2.0％至约10％，约4％至约8％，约1.0％至约4.0％，或约5.0％至约7.0％。
在一些方面，多组分组合物还包含增白剂和/或遮光剂。在实施方案中，增白剂和/或遮光剂包括非过氧化氢增白剂。例如，可以将二氧化钛包括在多组分组合物中以实现多组分组合物的白度或不透明度。在各种实施方案中，增白剂和/或遮光剂包括过氧化物，金属亚氯酸盐，过硼酸盐，过碳酸盐，过氧酸，过硫酸盐及其组合。合适的过氧化物包括过氧化氢，过氧化脲，过氧化钙及其混合物。在各种实施方案中，多组分组合物可基本上不含甘油和/或多羟基化合物。在实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，增白剂和/或遮光剂可以以约0％至约20％的量存在，例如，约0.01％，0.1％，2％，4％，6％，8％，10％，12％，14％，16％或至约20％。在一些其他实施方案中，氟离子源的量可以为约0.01％至约20％，约0.5％至约10％，或约4％至约7％。
在某些方面，多组分组合物还包含水。水可以提供多组分组合物的剩余重量百分比(即，不归因于本文所述的其他组分的重量百分比)。用作商业上合适的局部组合物的多组分组合物中使用的水可具有低离子含量并且基本上不含有机杂质。水可占组合物的至多约98％，特别是用于漱口水，口腔冲洗剂和口腔清洁液，口腔和鼻腔喷雾剂，阴道冲洗剂和浸泡剂，并且优选为本文含水组合物重量的约5％至约60％。这些量的水包括添加到组合物中的游离水加上与添加到组合物中的其他材料一起引入的游离水。本文所述的一些实施方案中的多组分组合物包括粉末，锭剂和口香糖，当然基本上是干燥的或仅含有少量水。
在某些方面，多组分组合物还包含表面活性剂。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、非离子型或两性的(两性离子的)。这些可用作口腔护理，化妆品，保健品和药品中的发泡剂。这些发泡剂还可用于保持皮肤护理产品(例如剃须膏和泡沫)中的消毒和保湿剂。在实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，表面活性剂的量可以为约0％至约15％，例如约0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％或至约15％。在一些其他实施方案中，表面活性剂的量可以为约0.1％至约15％，约2.0％至约10％，或约4％至约8％。
在某些方面，多组分组合物还包含脱敏剂。可以提供脱敏剂以暂时缓解到硬组织或软组织的疼痛。在实施方案中，脱敏剂包括化合物，例如氯化锶，乙酸锶，精氨酸，羟基磷灰石，纳米羟基磷灰石(纳米-hap)，磷酸钙钠，氯化钾或硝酸钾。在各种实施方案中，组合物可基本上不含刺激敏感体腔如肛门，鼻腔，眼部，口腔和泌尿生殖器的化合物，例如十二烷基硫酸钠。口腔敏感性和由此产生的疾病的实例包括口腔溃疡，口腔粘膜炎和口干。
在某些方面，多组分组合物还包含防腐剂。在实施方案中，防腐剂包含对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，edta二钠，苯甲醇，苯甲酸或苯甲酸钠。在实施方案中，基于多组分组合物的重量或体积，防腐剂可以以约0％至约2％的量存在，例如0.01％，0.1％，1％或2％。在其他实施方案中，表面活性剂的量可以为约0.1％至约0.15％，约0.2％至约1％，约0.01％至0.5％，或约0.4％至约0.8％。
在实施方案中，多组分组合物不含多羟基化合物。已知多羟基化合物可以反应和降解一种或多种氧化性化合物，例如稳定的二氧化氯，因此可以从多组分组合物中排除。多羟基化合物可包括甘油，醇，聚乙二醇，木糖醇和山梨糖醇。
在实施方案中，本文描述的多组分组合物是单相组合物。在实施方案中，多组分组合物配置成形成洁齿剂。在实施方案中，多组分组合物配置成形成口腔冲洗剂。在实施方案中，多组分组合物是口腔护理组合物，例如口腔喷雾剂，口腔凝胶剂，假牙或牙科器具浸泡剂，牙刷浸泡剂或旨在用于口腔冲洗装置的溶液。
在一些方面，将多组分组合物配制成化妆品。化妆品组合物(例如，固体化妆品组合物，例如凝胶，软固体或半固体(乳膏)或棒)包含以下组分：含有至少一种硅氧烷流体(例如，硅氧烷液体如硅油)的基质组合物，采用硅氧烷基聚酰胺作为胶凝剂增稠；掺有化妆品活性物质的载体；和至少一种活性成分，为这种化妆品组合物提供活性。在实施方案中，化妆品组合物是透明的(澄清的)，包括固体透明(澄清)组合物。在实施方案中，配制化妆品组合物使得最终组合物是不透明的。在实施方案中，配制化妆品组合物使得最终组合物不透明。
在实施方案中，化妆品还可包含一种或多种另外的试剂作为载体，选自以下一种或多种：研磨抛光材料，碱金属碳酸氢盐，镇痛剂和麻醉剂，抗炎剂，抗恶臭剂，抗微生物剂，抗牙菌斑剂和抗病毒剂，生物膜破坏、消散或抑制剂，缓冲剂和缓冲系统，细胞氧化还原改性剂和抗氧化剂，着色剂和着色系统，细胞因子受体拮抗剂，牙科抗牙结石剂，激素，金属蛋白酶抑制剂，免疫刺激剂，脂多糖复合剂，组织生长因子，二氧化钛，维生素和矿物质，以及它们的混合物。已经认识到，在某些形式中，例如在相同递送系统中的治疗剂的组合，可以用于获得最佳效果。在一些实施方案中，多组分组合物可以与一种或多种这样的试剂在单相递送系统中组合以提供组合的有效性，同时保持氧化性化合物(例如稳定的二氧化氯)的稳定性。
在实施方案中，多组分组合物可以特别配制用于人和动物，例如以冲洗剂，凝胶，糊剂，乳膏，洗剂，喷雾剂，锭剂，治疗性牙线，胶带，贴剂，敷料或条带的形式，用于皮肤护理，口腔护理，泌尿生殖器护理，足部护理，伤口愈合以及用于口腔和其他体腔的冲洗装置中使用的溶液。
在一些方面，多组分组合物具有消费良好品质。在实施方案中，选择实现期望的粘度范围的用于口腔护理组合物的成分，以确保产品可制造性，适用性，稳定性和质量，以及消费者接受度。在实施方案中，多组分组合物可以是相稳定的。相稳定性可以指在环境条件下于限定的时间段内与组合物的主体没有液体分离的口腔护理组合物。这种相稳定的多组分组合物可以抵抗脱水收缩。例如，本文中的牙膏实施方案在牙齿上的磨蚀性小于不包含脂肪族阴离子化合物的类似组合物。在液体实施方案(例如口腔冲洗剂)中，消费良好品质可以包括组合物保持透明度(澄清、水样外观)；然而，如果想要颜色，则透明度不受组合物中颜色的存在的限制。在另一个实施方案中，阴道冲洗器实施方案不应刺痛，染色，烧伤或以其他方式引起对使用者的刺激，具有使得易于使用的粘度，并且在使用后具有令人愉悦的香味或无香味。本文各种实施方案的消费良好品质可以基于其他动物变化。例如，用于狗的口腔冲洗剂可以优选具有肉味，而用于人的口腔冲洗剂可以具有薄荷味。
在一些方面，多组分组合物适用于多种适应症，包括治疗和预防口腔或阴道恶臭，以及眼、鼻和皮肤护理和其他局部用途。合适的局部适应症包括肛门，听觉，口腔，鼻腔，眼部，泌尿生殖器，足部护理和皮肤护理病症和疾病。该组合物可适用于选择适应症，包括抗菌，防腐，抗氧化，杀菌和抑菌，生物膜渗透，生物膜消散和减少，凝结，除臭，脱敏，消毒，杀真菌和真菌抑制，除草，组织损伤减少，漂白，去污和牙齿美白。本文的组合物适用于各种形式，包括冲洗剂，凝胶剂，糊剂，乳膏剂，洗剂，喷雾剂，锭剂，牙线，胶带，贴剂，绷带，压缩剂，包裹物和条带。
在一些方面，多组分组合物保持稳定性和消费良好性。在实施方案中，从组合物的制造到环境条件下储存约十二(12)个月，保持稳定性和消费良好性。在实施方案中，多组分组合物在40±2℃和75％±5％相对湿度(rh)下可在三(3)个月内表现出稳定的二氧化氯损失不超过10％，其可相当于12(12)在室温下储存数月。在实施方案中，多组分组合物在40±2℃和75％±5％相对湿度(rh)下在三(3)个月内可以表现出稳定的二氧化氯损失不超过20％。在实施方案中，多组分组合物在40±2℃和75％±5％相对湿度(rh)下在三(3)个月内可以表现出稳定的二氧化氯损失不超过30％。在一些实施方案中，多组分组合物在40±2℃和75％±5％相对湿度(rh)下在三(3)个月内可以表现出稳定的二氧化氯损失不超过40％。在另一个实施方案中，在加速条件下(通常为40±2℃和75％±5％相对湿度，相对湿度)的组合物可以预测组合物的实时适用性以供消费者使用，预期制造时间，从制造点到批发商的过渡，从批发商到零售商，从零售商到消费者，再加上消费者在消费产品时的预期存储时间。
示例性组合物i：牙膏实施方案
各种单相口腔护理牙膏组合物可包含：约0.005％至约2.0％的亚氯酸根离子源，例如亚氯酸钠，约0.7％至约4.2％的碱，例如磷酸氢二钠或磷酸三钠，约0.05％至约2.20％的酸或偏酸性的缓冲盐，例如磷酸二氢钠，柠檬酸或乙酸，约0.2％至约5.0％的n-酰基肌氨酸盐化合物，例如月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠或肉豆蔻酰肌氨酸钠，约0.8％至约1.1％的着色剂如fd&cblueno.1或二氧化钛，约1.0％至约4.0％的胶凝剂如明胶，果胶，瓜尔胶，黄原胶树胶，其它天然或合成的树胶，纤维素胶或羧甲基纤维素钠，约20.0％至约70.0％的研磨剂，如水合二氧化硅，磷酸氢钙，氧化铝，碳酸氢钠，约0.05％至约0.5％的甜味剂，如蔗糖，三氯蔗糖，乙酰磺胺酸，阿斯巴甜，甜蜜素或糖精，约0.025％至约1.2％的调味剂，例如薄荷醇，薄荷油，乳化薄荷油，热带水果，西瓜，泡泡糖，草莓或浆果香料，约0.0％至约0.8％的氟离子源或可释放的氟离子源，例如氟化钠，氟化二胺氟化物，单氟磷酸钠或氟化亚锡，和水至100％，从而将最终ph维持在约6.0至约8.0的范围内。为了制备不含氟化物的牙膏组合物，从组合物中除去氟离子源，并相应地调节水的量。
示例性组合物ii：口腔护理凝胶实施方案
各种单相口腔护理凝胶组合物可包含：从约0.005％至约2.0％的亚氯酸根离子源如亚氯酸钠，约0.7％至约4.2％的碱，如磷酸氢二钠或磷酸三钠，约0.05％至约2.20％的酸或偏酸性的缓冲盐，如磷酸，磷酸二氢钠，柠檬酸或乙酸，约0.2％-5.0％的n-酰基肌氨酸盐化合物，如月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠或肉豆蔻酰肌氨酸钠，约5.0％至约7.0％胶凝剂如明胶，果胶，黄原胶，瓜尔胶，纤维素胶，其它天然或合成树胶，或羧甲基纤维素钠，约0.05％至约0.5％甜味剂如蔗糖，乙酰磺胺酸，阿斯巴甜，三氯蔗糖或糖精，约0.025％至约1.2％的调味剂，例如薄荷醇，薄荷油，乳化薄荷油，泡泡糖，草莓，水果，西瓜或浆果香料，约0.01％至约0.8％氟离子源如氟化钠氟化亚锡或单氟磷酸钠和水达到100％，从而将最终ph保持在约6.0至约8.0的范围内。为了制备不含氟化物的凝胶组合物，从组合物中除去氟离子源，并相应地调节水的量。该组合物可包含如本文所述的缓冲系统和/或调味系统。
示例性组合物iii：口腔冲洗剂实施方案
各种单相口腔护理冲洗组合物可包含：约0.005％至约2.0％的亚氯酸根离子源，例如亚氯酸钠，约0.2％至约4.0％的碱，例如磷酸氢二钠或磷酸三钠，约0.04％至约2.10％的酸或偏酸性的缓冲盐，例如磷酸二氢钠，磷酸，柠檬酸或乙酸，约0.01％至约1.0％的n-酰基肌氨酸盐化合物，例如月桂酰基钠肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠或肉豆蔻酰肌氨酸钠，约0.01％至约0.2％甜味剂，如蔗糖，安赛蜜，阿斯巴甜，甜蜜素，三氯蔗糖或糖精，约0.025％至约1.2％的调味剂，如薄荷醇，薄荷油，乳化薄荷油，热带水果，泡泡糖，西瓜，草莓或浆果香料，约0.0％至约0.07％氟离子源或可释放氟离子源，如氟化钠，氟化亚锡，单氟化钠磷酸盐或酸化的磷酸盐氟化物和水至100％，从而将最终ph保持在约6.0至约8.0的范围内。为了制备不含氟化物的口腔冲洗剂组合物，从组合物中除去氟离子源，并相应地调节水的量。类似地，为了制备无氟和无味口腔冲洗剂组合物，从组合物中除去氟离子源和调味剂。该组合物可包含如本文所述的缓冲系统和/或调味系统。
示例性组合物iv：口腔喷雾剂实施方案
各种口腔护理喷雾制剂可包含：约0.005％至约2.0％的亚氯酸根离子源，例如亚氯酸钠，约0.05％至约0.5％的碱，例如磷酸氢二钠，柠檬酸钠或磷酸三钠，约0.01％至约0.05％的酸或偏酸性的缓冲盐，例如磷酸，柠檬酸，乙酸或磷酸二氢钠，约0.01％至约1.0％的n-酰基肌氨酸盐化合物，例如月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠或肉豆蔻酰肌氨酸钠，约0.01％至约0.5％甜味剂，如蔗糖，安赛蜜，阿斯巴甜，甜蜜素，三氯蔗糖或糖精，约1.1％至约7.5％的调味剂，如薄荷醇，薄荷油，乳化薄荷油，西瓜，泡泡糖，热带水果，草莓或浆果香料，约0.5％至7.0％分散剂，如聚山梨醇酯，0.01％至0.5％防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，edta二钠，苯甲酸钠或其组合和水至100％，从而将最终ph保持在约6.0至约8.0的范围内。该组合物可包含如本文所述的缓冲系统和/或调味系统。
示例性组合物v：伤口愈合凝胶/软膏实施方案
各种单相口腔护理凝胶组合物可包含：约0.005％至约2.0％的亚氯酸根离子源，例如亚氯酸钠，约0.7％至约2.2％的碱，例如磷酸氢二钠或磷酸三钠，约0.06％至约0.20％的酸或偏酸性的缓冲盐，如磷酸二氢钠，柠檬酸或乙酸，约0.5％至约5.0％的n-酰基肌氨酸盐化合物，如月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠或者，肉豆蔻酰肌氨酸钠，约5.0％至约7.0％的胶凝剂，如明胶，果胶，瓜尔胶，黄原胶，纤维素胶或羧甲基纤维素钠，约0.025％至约1.2％的冷却剂，如薄荷醇或乳化薄荷油，约0.1％至约10％的润肤剂，例如矿物油，约0.1％至约5％的悬浮剂或乳化剂，例如聚山梨醇酯，和水至100％，从而保持最终ph值在约6.0至6.0的范围内大约8.0。该组合物可包含如本文所述的缓冲系统和/或调味系统。
示例性组合物vi：阴道冲洗液实施方案
各种单相阴道冲洗液组合物优选包含：约0.005％至约2.0％的亚氯酸根离子源，例如亚氯酸钠，约0.2％至约2.0％的碱，例如碳酸氢钠，磷酸氢二钠或磷酸三钠，约0.00％至约0.10％的酸或偏酸性的缓冲盐，例如硼酸，柠檬酸，乙酸或磷酸二氢钠，约0.001％至约1.0％的n-酰基肌氨酸盐化合物，例如月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠或肉豆蔻酰肌氨酸钠，约0.1％至约10％的润肤剂，例如矿物油，约0.1％至约5％的悬浮剂或乳化剂，例如聚山梨醇酯或泊洛沙姆，0.01％至20％的香料，例如玫瑰，丁香或天竺葵香料，或由商业香料供应商提供的其他专有香料组合物，和水至100％，从而将最终ph保持在约6.0至约大约8.0。为了制备无香料的阴道冲洗液组合物，从组合物中除去香料源，并相应地调节水的量。该组合物可包含如本文所述的缓冲系统和/或调味系统。
制备示例性组合物的方法
在制备如本文所述的组合物中并且其中示例性组合物是糊剂或凝胶时，将胶凝剂溶解在水中。然后将适当类型和浓度的药学上可接受的缓冲化合物如弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸加入到胶凝剂在水中的溶液中，直至达到优选的最终ph范围6.0至8.5。然后可以将含有缓冲系统的溶液与亚氯酸根离子源在水溶液中混合。其余成分，例如保湿剂，甜味剂，着色剂，研磨剂，氟离子源，调味剂，润肤剂，悬浮剂或乳化剂，额外的去离子水或纯净水，以及如上所述和适用的其他成分逐一添加以适当的量保持总制剂的最终ph值在6.0至8.5的范围内。在制备组合物时，可以加入n-酰基肌氨酸盐作为最后成分。所有配混可以在环境温度下进行以保持组合物的稳定性。
类似地，在制备其中示例性组合物是液体、冲洗剂或气溶胶喷雾剂的多组分组合物时，所选择的碱化合物可以在单独的制剂中溶解在去离子水或纯化水中。该溶液可以在水溶液中与亚氯酸根离子源混合。其余成分，例如甜味剂，调味剂，氟离子源，另外的去离子水或纯净水，和/或如上所述和适用的其它成分以适当的量一个接一个地加入。可以在制备组合物的同时，在加入弱酸之前加入n-酰基肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠。可以将适量的弱酸溶解在水中，并且可以将适当量的弱酸与组合物混合，以使整个制剂的最终ph保持在6.0至8.5的范围内。组合物的碱化合物和弱酸构成如本文所定义的缓冲体系。所有配混可能需要在环境温度下进行以保持组合物的稳定性。
在制备其中示例性组合物是液体喷雾剂的多组分组合物时，制备方法遵循上述口腔冲洗剂组合物的方法，其中在调节最终组合物的ph值范围为6.0至8.5之前将其它成分如分散剂、保湿剂或防腐剂与组合物混合。
实施例1.牙膏实施方案的制剂
以下配制和测试示例性组合物i的各种组合物。
牙膏组合物及其成分(牙膏a至h)总结于表1中。表2提供了牙膏a至h中每种成分的总重量百分比重量的总结。
表1：比较牙膏组合物成分
注:na3hpo4:磷酸三钠；na2hpo4:磷酸氢二钠；nah2po4:磷酸二氢钠。
表2：牙膏组合物
实施例2:牙膏a，b，c和d的加速稳定性测试
按照美国专利5,200,171、5,348,734和5,489,435的教导制备牙膏a。使用仅一种ph调节剂调节含有稳定的二氧化氯的组合物的ph，所述ph调节剂是磷酸盐，磷酸三钠。牙膏a含有甘油和山梨糖醇作为保湿剂。
按照美国专利申请u.s.2011/0318282的教导制备牙膏b。牙膏b含有山梨糖醇作为保湿剂但不含甘油。
根据本文所述的教导并根据示例性组合物i制备牙膏c，e和f，其中稳定化的二氧化氯组合物不含甘油和山梨糖醇，含有n-酰基肌氨酸盐，脂肪族阴离子化合物，例如月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠和肉豆蔻酰肌氨酸钠。
按照本文所述的教导制备牙膏d，即除了不含任何氟离子源外，它与牙膏c相同。
按照本文所述的教导和根据示例性组合物i制备牙膏g，其中多组分组合物含有山梨糖醇和月桂酰肌氨酸钠。
按照本文所述的教导和根据示例性组合物i制备牙膏h，其中稳定的二氧化氯组合物不含山梨糖醇和脂族阴离子化合物。
牙膏a、牙膏b、牙膏c和牙膏d的加速稳定性测试在40±2℃和70-75％相对湿度(“rh”)下进行。结果总结在表3中。在40℃±2℃和75％±5％rh下的加速稳定性测试是在制药和化妆品工业中进行的标准加速稳定性测试(工业指南：q1a(r2)稳定性测试新药物和产品，fda，2003年11月3日修订版)。声称口腔护理组合物在25℃下一年或40℃下3个月保持稳定量的亚氯酸根离子的描述于美国专利6,696,047中。示例性组合物i的组合物的稳定性测试符合现有技术和制药工业的公认规范。
表3：牙膏组合物在40°±1℃和70-75％rh下的稳定性的比较
*scd:稳定的二氧化氯
§nt:未经测试。在观察到3个月内不可接受的96.7％和57.0％的损失后，停止了牙膏a和b的稳定性研究。
如表3所示，牙膏c和牙膏d比现有技术所教导的牙膏a和牙膏b提供更好的储存期稳定性。在牙膏c和牙膏d中观察到3个月内稳定的二氧化氯仅损失16.6％。相比之下，牙膏a和牙膏b在3个月内分别表现出96.7％和57.0％的稳定的二氧化氯损失。1个月内牙膏a中75.3％稳定的二氧化氯损失表明牙膏a在室温下的储存期稳定性不到4个月。同样，2个月内牙膏b中36.8％稳定的二氧化氯损失表明牙膏b在室温下的储存期不到8个月。因此，牙膏a和牙膏b都不能在合理的时间段内提供稳定的二氧化氯的储存期稳定性，如本文所定义的那样，而这对于非处方消费品是需要的。重要的是，在40℃六个月后，牙膏c和牙膏d中稳定的二氧化氯的损失分别为25.0％和33.3％，表明牙膏c和牙膏d在室温下的储存期至少为24个月(2年)。
实施例3.牙膏a-h的加速稳定性测试
不受科学理论的限制，牙膏c和牙膏d所证明的稳定性被认为归因于在多组分组合物中包含脂肪族阴离子化合物，例如月桂酰肌氨酸钠。基于二氧化氯趋于分解或与其他组分反应，在牙膏c和牙膏d中实现的二氧化氯的稳定性是意想不到的结果。值得注意的是，所测试的牙膏实施方案证明了包含氧化性化合物，脂肪族阴离子化合物，缓冲体系和组合物载体的单相组合物的稳定储存期。牙膏c和d在合理的时间段内是稳定的，例如从配混时间到局部otc口腔护理产品的正常使用时间。与现有技术的牙膏a和牙膏b相比，发现月桂酰肌氨酸钠在增加示例性组合物i的牙膏c和牙膏d中稳定的二氧化氯的稳定性效果是意想不到的结果。
进行进一步的实验以验证n-酰基肌氨酸盐与氧化性化合物的稳定益处。制备含有n-酰基肌氨酸盐化合物如月桂酰肌氨酸钠(牙膏c)，椰油酰肌氨酸钠(牙膏e)和肉豆蔻酰肌氨酸钠(牙膏f)的牙膏组合物，如示例性组合物i中所述，并测试其稳定性。另外，制备含有n-酰基肌氨酸盐和山梨糖醇(牙膏g)以及不含山梨糖醇和n-酰基肌氨酸盐(牙膏h)的牙膏并测试它们的稳定性。结果总结在表4中。
表4：用不同的n-酰基肌氨酸盐化合物制备的牙膏在40°±1℃和70-75％rh下的稳定性比较
*scd:稳定的二氧化氯
含有月桂酰肌氨酸钠，椰油酰肌氨酸钠肉豆蔻酰肌氨酸钠的牙膏c，e和f分别在40±1℃和70-75％rh下3个月后稳定的二氧化氯中显示出16.6％，9.3％和0％的损失。如前所述，在40±1℃和70-75％rh下3个月的稳定性对应于室温下1年的储存期。按照现有技术的教导制备的牙膏a和b在40±1℃和70-75％rh下3个月稳定的二氧化氯的损失分别为96.7％和57.0％。通过滴定法估算二氧化氯的测量变异性约为10％。因此，任何损失>10％都被视为观察到的损失。结果表明，n-酰基肌氨酸盐化合物显著提高了稳定的二氧化氯的稳定性。含有山梨糖醇和月桂酰肌氨酸钠的牙膏g在40±1℃和70-75％rh下3个月稳定的二氧化氯损失9.5％。类似地，不含山梨糖醇的牙膏h在40±1℃和70-75％rh下3个月稳定的二氧化氯损失9.5％。结果证实了多羟基化合物如山梨糖醇和甘油与亚氯酸盐反应，从而导致不稳定的组合物的现有技术。
除了稳定的二氧化氯的稳定性之外，消费良好性质如牙膏的气味、味道和稠度对于制备可销售的组合物也是重要的。使用转轴1在30rpm下测定牙膏制剂的粘度。结果总结在表5中。
表5:牙膏制剂的粘度
表5中的粘度数据表明牙膏a-h的显著差异。与其他牙膏制剂，具体是牙膏a-f(范围1263cp-1625cp)相比，牙膏h的粘度显著降低(713cp)。此外，牙膏h没有形成均匀的牙膏带并且没有很好地保持或静止在牙刷上。这种制备不符合消费品的消费良好特性。另一方面，与其他牙膏制剂，具体是牙膏a-f(范围1263cp-1625cp)相比，牙膏g的粘度显著更高(2306cp)。牙膏g的粘度很难从管中挤出，并且不能形成均匀的带状物。因此，这种粘度水平使其不适合作为牙膏。因此，牙膏c，d，e和f举例说明了所需牙膏实施方案的稳定性，储存期和粘度特性。
实施例4:牙釉质氟化物摄取和再矿化和脱矿质
进行以下研究以确定实施方案对(a)促进牙釉质氟化物摄取和(b)在模拟体内龋形成的动态条件下促进病变再矿化的功效。所用的模型和方法描述于文献中(white1987,1988；schemehorn等，1990,1992,1994)。
测试产品：美国药典参考标准氟化物牙膏，即氟化物洁齿剂：氟化钠/二氧化硅，目录号127752购自美国药店(uspharmacopoeiastore)，12601twinbrookparkway，马里兰州罗克维尔20852-1790。佳洁士3d白薄荷(whitemildmint)和高露洁全面高级美白(totaladvancedwhitening)牙膏均从当地商店购买。按照美国专利申请u.s.2011/0318282的教导制备牙膏b。按照本文所述的教导并根据示例性组合物i制备牙膏c。
标本制备：从提取的牛齿中取出牙釉质样本(直径3mm)并安装在棒中。使用标准方法将样本研磨并用γ氧化铝抛光至高光泽。每组制备18个样本用于研究。
初始脱钙：通过33小时浸没在0.1m乳酸和0.2％carbopolc907的溶液中，其中50％用羟基磷灰石饱和并调节至ph5.0，在釉质样本中形成人工损伤。病变表面硬度范围为25-45维氏硬度(vhn；200gf，15s停留时间)，平均病变深度约为70μm。
再矿化溶液：将合并的人唾液(从多个供体新鲜收集，合并并保持冷冻直至使用时)用作再矿化溶液。将十五(15)ml再矿化溶液置于30ml处理烧杯的颜色代码中。每天使用新鲜唾液(在酸挑战期间改变)。
处理浆液：在处理期间，将标本浸入洁齿剂浆液中以模拟每日刷牙。通过用磁力搅拌器在烧杯中将5.0g牙膏b或牙膏c加入10g去离子水中来制备浆料。在每次处理之前，为两种载体中的每一种制备新鲜浆液。
处理方案：循环处理方案包括在上述损伤形成溶液中的4.0小时/天的酸攻击，具有四个一分钟的洁齿剂处理期。处理后，用流动的蒸馏水冲洗样本，然后将其替换回人唾液中。标本的剩余时间(约20小时)在人唾液中。将方案重复10天，并获得中期表面微硬度(smh)测量值。然后将标本再经过10天的处理方案，共20天。用于该实验的处理方案如下(在第一天，没有给出步骤1；测试开始于人唾液中一小时以允许在任何处理之前形成薄膜)：
步骤1：8:00a.m.-8:01a.m.洁齿剂处理
步骤2：8:01a.m.-9:00a.m.再矿化处理
步骤3：9:00a.m.-9:01a.m.洁齿剂处理
步骤4：9:01a.m.-10:00a.m.再矿化处理
步骤5：10:00a.m.-2:00p.m.酸攻击
步骤6：2:00p.m.-3:00p.m.再矿化处理
步骤7：3:00p.m.-3:01p.m.洁齿剂处理
步骤8：3:01p.m.-4:00p.m.再矿化处理
步骤9：4:00p.m.-4:01p.m.洁齿剂处理
步骤10：4:01p.m.-8:00a.m.再矿化处理
步骤11：回到步骤1
氟化物分析：在20天处理方案结束时，使用微钻技术至100μm的深度，测定每个牙釉质样本的氟化物含量。氟化物数据计算为μgf/cm3(μgfx稀释因子/钻孔体积)。
再矿化测量：进行10天和20天的表面微硬度(smh)评估。处理后的硬度和初始损伤硬度之间的差异表明该处理增强再矿化的能力。
结果：氟化物摄取数据总结在表6和图1中，表7和图2中示出了代表再矿化的表面硬度变化的总结。使用sigma绘图软件(13.0)，使用单向方差分析模型进行统计分析。由于显示出显著差异，因此通过studentnewmankeuls(snk)测试分析个体平均值。
表6：初期病变氟化物摄取
与美国专利申请u.s.2011/0318282的牙膏b相比，牙膏c显示氟化物摄取进入初期损伤的牙釉质增加62.3％(表6)。而且，牙膏c对氟化物的摄取分别比美国药典参考洁齿剂，高露洁全面高级美白和佳洁士3d白薄荷牙膏高96.1％，107.7％和303.3％(表6)。与现有技术的牙膏b，美国药典参考材料和市售产品相比，月桂酰肌氨酸钠和稳定的二氧化氯在牙膏中增强牙釉质中氟化物吸收的联合效果是意想不到的结果。
表7：再矿化处理10天和20天后的表面微硬度
再矿化研究的方案涉及重复的酸攻击和再矿化处理。因此，表面微硬度的净增加是增强再矿化和减少脱矿质的综合结果。与美国专利申请u.s.2011/0318282的牙膏b相比，20天后牙膏c显示再矿化增加63.2％(表7)。而且，牙膏c在20天后的再矿化分别比美国药典参考洁齿剂，高露洁全面高级美白和佳洁士3d白薄荷牙膏高37.6％，80.9％和103.0％。在10天和20天间隔的再矿化结果是一致的，进一步证实再矿化增加(表7)。该研究的一个意外发现是，多组分组合物中月桂酰肌氨酸钠和稳定二氧化氯的联合作用增加了再矿化(增强再矿化和减少脱矿质的综合结果)，表现为与现有技术的牙膏b、美国药典参考材料和选择的氟化物牙膏市售产品相比，牙膏c的氟化物吸收增强。
实施例5:薄膜清洁和斑块去除研究
进行以下研究以确定一个实施方案的斑块去除能力，通过去除染色的薄膜确定。所用的方法是为了评估洁齿剂除去染色的薄膜的能力，即确定完整洁齿剂制剂的清洁能力。已发表的研究表明，这种含有洁齿剂浆液的测试方法的结果与对照临床试验中获得的结果相当(stookey等，1982)。因此，该方法通常用于开发更有效的清洁洁齿剂制剂。
测试产品：按照美国专利申请u.s.2011/0318282的教导制备牙膏b。按照本文所述的教导制备牙膏c。美国牙科协会(ada)参考材料是从美国堪萨斯州劳伦斯市的odontex有限公司采购的。
样本制备：切割牛永久性中央门牙以获得约10×10mm的唇面釉质样本。将釉质样本包埋在自聚合甲基丙烯酸酯树脂中，使得仅暴露釉质表面。然后将釉质表面在宝石轮上平滑和抛光并轻微蚀刻以加速污渍积聚和粘附。将它们置于旋转杆(～37℃培养箱)上，使它们交替暴露于空气和含有pgy肉汤，茶，咖啡，粘蛋白，fecl3和藤黄微球菌(micrococcusluteus)的溶液中。更换染色肉汤并每天冲洗样本直至积累均匀的污渍。大约七天后，在牙釉质表面上出现了深色的薄膜。冲洗试本，使其风干，冷藏直至使用。所有产品均使用同时制备的样本进行测试。
评分和设置：使用分光光度计(minoltacm2600d)，仅使用l*a*b*标度的l值光度法对体外染色的量进行分级。评分的样本面积是10×10mm牙釉质中心的1/4英寸直径圆。使用分数在30和42之间的样本(30染色更深)。在这些评分的基础上，将标本分成组，每组具有大致相同的平均基线评分。
步骤：将样本安装在配有软尼龙丝(oral-b40)牙刷的机械v-8交叉刷洗机上。将牙釉质表面上的张力调节至150g。通过将25克洁齿剂与40毫升去离子水混合制备浆液，测试洁齿剂。美国牙科协会(ada)参考材料是ada磨齿标准品(10g/50ml0.5％cmc溶液)。将样本刷洗800次(4.5分钟)。为了使机械变量最小化，在每个八个刷头上刷每组十个样本。每次运行使用不同的测试产品，每个产品配备一管浆料。用于刷洗四个样品之后制备新鲜浆液。刷洗后，冲洗样本，吸干，并再次染色几份，如前所述。
计算：确定刷牙前和刷牙后染色评分之间的差异，并计算每个研究中参照组的平均值和标准测量误差(sem)。针对ada参考材料组确定刷牙前和刷牙后染色评分之间的平均减量，并将薄膜清洁率(pcr)值指定为100。通过除以ada参考材料的平均减量来计算常数值。通过将个体减量乘以计算的常数来计算每个样本的各个pcr值。然后使用各个pcr值计算每个测试组的平均值，标准偏差和sem。pcr值越大，在该测试中从釉质表面除去的染色薄膜的量越大。没有考虑表现出异常值的数据来计算薄膜清洁率。然后使用各个清洁率计算每组的平均值和sem。使用单因素方差分析模型(ibmspss统计学24软件)分析数据。进行所有成对多重比较程序(student-newman-keuls方法)进一步分析数据。所有分析均以显著性水平设定为0.05进行。
结果：最初，每个样品进行15次重复(n＝15)的研究。
牙膏b、牙膏c和ada参考材料的平均薄膜清洁率分别为95.9、101.21和100.0。此外，平均值的sem分别为+2.46，+2.83和+2.85。因此，牙膏c最有效去除染色薄膜，然后是ada参考材料和牙膏b。重要的是要注意，与牙膏b相比，牙膏c在数值基础上表现出高5.5％的平均薄膜清洁率。但是，该差异无统计学意义，因为各组的平均值的sem之间的差异的p值>0.05。因为测试是在常规的重复次数下进行的，所以本发明的新发现没有通过常规测试方案公开。
本发明人使用80个重复(n＝80)重复研究以提供足够稳健数量的重复以解释与标准测量误差(sem)相关的可变性，并允许发现的结果显示为统计学显著的。结果总结在表8中。
表8：洁齿剂的薄膜清洁率
采用较高数量的重复证实，与ada参考材料和牙膏b相比，牙膏c在去除染色薄膜方面最有效。此外，牙膏b在去除染色的薄膜方面的效果比ada参考材料差。重要的是，各组间差异的p值<0.05。因此，与美国专利申请u.s.2011/0318282的牙膏b和ada参考材料相比，牙膏c去除染色的薄膜具有统计学意义。与现有技术的牙膏b和ada参考材料相比，月桂酰肌氨酸钠和稳定的二氧化氯在对应于牙膏c从牙釉质去除斑的增强去除染色薄膜方面的联合作用是意想不到的结果。结果表明，牙膏c的结果比现有技术出乎意料。
实施例6:口腔多微生物生物膜的再生长
进行以下研究以确定实施方案对防止在牛釉质表面上含有混合唾液细菌制剂的口腔多微生物生物膜再生24小时的效果。
测试产品：按照本文所述的教导制备牙膏c。
实验设计：制备4×4mm牛釉质切片(包埋在12×12×7mm丙烯酸树脂中)用于无菌12孔组织培养板并用环氧乙烷(eto)灭菌。在含有切片的组织培养板的孔中(1切片/孔)，在3ml补充有酵母提取物和维生素k和氯化血红素(bhi-ye)的脑心浸液肉汤中接种50μl混合物种全唾液细菌制剂的过夜培养物。将板孵育24小时以在牙釉质上生长生物膜。为了类似于人类对象刷牙去除生物膜，用牙膏c刷洗切片(3个切片/糊剂)，刷牙时间表类似于人类对象30秒刷牙。将切片用无菌水冲洗并插入含有3mlbhi-ye的新鲜组织培养板中，以促进牙釉质切片上剩余口腔生物膜的再生长。将板孵育24小时。取出切片，置于2ml无菌盐水中，超声处理10秒，涡旋10秒，稀释至1:10和1:1000，并在血琼脂平板上螺旋铺板。孵育24小时后，使用自动菌落计数器计数琼脂平板上的菌落。该方法在已发表的文献中描述(huang等人2012和sabrah等人2015)。
结果：生物膜活力(cfu/ml)测定的结果示于表9中。
表9：口腔多微生物生物膜的再生长
与水洗对照相比，牙膏c获得的口腔多微生物生物膜的再生长显著减少(p<0.05)。口腔多微生物生物膜的再生长与刷牙后残留细菌的数量成正比。因此，结果表明牙膏c高效杀灭口腔多微生物生物膜中的细菌。
实施例7:实施方案的光谱分析
进行以下研究以确定在本公开的实施方案中可用的亚氯酸根离子的量。这种可用量的亚氯酸根离子而不是稳定的二氧化氯对于与口腔中的唾液生物分子的反应是重要的。使用的方法是标准的紫外-可见光谱。
测试产品：按照美国专利申请u.s.2011/0318282的教导制备牙膏b。按照本文所述的教导制备牙膏c。亚氯酸钠购自西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich)，3050sprucest.，st.louis，mo63103。
样本制备：使用hplc级水制备0.02mm磷酸盐缓冲液ph7.0。将200mg牙膏a和牙膏b悬浮于3.0ml0.02mm磷酸盐缓冲液ph7.0中，并使用rotamix彻底匀质化。然后将均质混合物以3,500rpm离心30分钟。收集澄清的上清液。含水牙膏提取物用于分光光度分析。每种牙膏产品经过5次重复处理。ph调节的hplc级水用作记录光谱的合适对照。
光谱记录：ph值为7.0，在pc控制的jascov730紫外-可见分光光度计上(扫描速率120纳米/分钟)记录牙膏产品的含水提取物和含水的正亚氯酸钠(na+/clo2-)溶液的零级电子吸收光谱。根据clo2-和ocl-的消光系数(ε)值(λmax值分别为262和292nm)，对由一系列口腔稀释液组成的数据集进行多变量光谱曲线分辨率分析，经多变量曲线分辨率(mcr)确定亚氯酸根离子浓度(clo2-；主要活性剂)。
结果：牙膏b和牙膏c的电子吸收光谱分别示于图3和图4中。
牙膏b和牙膏c均显示出位于262nm和295nm的两个清晰的吸收带。262nm处的吸收峰对应于活性亚氯酸根阴离子，295nm处的峰归因于亚氯酸盐分解产生的次氯酸根阴离子和/或亚氯酸盐与牙膏中的其他成分的化学反应。牙膏b在262nm的亚氯酸根离子(clo2-)的吸光度峰值为0.155，而牙膏c的吸光度峰值为0.255。与牙膏b相比，牙膏c中更高的吸光度表明可用亚氯酸根离子(clo2-)的量高64.5％。与现有技术的牙膏b相比，牙膏c的这种更大量的可用亚氯酸根离子是意想不到的结果。结果表明，牙膏c的结果比现有技术出乎意料。不受任何特定理论的束缚，具有64.5％更多可用的亚氯酸根离子的益处在于其可用于其在口腔中的增加的效果。如实施例8中所述，通过氧化唾液生物分子如丙酮酸盐和l-甲硫氨酸进一步证明了使用如该实施方案所教导的组合物的结果。
实施例8:1hnmr分析唾液生物分子的氧化
进行以下研究以确定本公开内容的实施方案对唾液中生物分子的氧化的功效。通过1hnmr光谱监测丙酮酸盐氧化成乙酸盐和l-甲硫氨酸氧化成甲硫氨酸亚砜。
测试产品：按照美国专利申请u.s.2011/0318282的教导制备牙膏b。按照本文所述的教导制备牙膏c。
含水牙膏提取物制备：使用hplc级水制备0.02mm磷酸盐缓冲液ph7.0。将200mg牙膏b和牙膏c悬浮于3.0ml0.02mm磷酸盐缓冲液ph7.0中，并使用rotamix彻底均质化。然后将均质混合物以3,500rpm离心30分钟。收集澄清的上清液。如此制备的含水牙膏提取物用于该研究。
人唾液样品制备：将0.6ml待测牙膏组合物的含水提取物与0.6ml等份的从健康志愿者收集的每种唾液上清液样品混合(n＝10)。彻底旋转混合后，将这些混合物在35℃的温度下平衡30和60秒，然后在1hnmr分析之前在-80℃下储存最长72小时。将0.6ml等份的每种唾液上清液样品与0.6mlhplc级水(先前用氦气充分吹扫30分钟)混合，代替牙膏产品的提取物，然后以相同的方式平衡和储存，作为必要的对照。
时间依赖的氧化丙酮酸盐到乙酸盐和氧化甲硫氨酸到甲硫氨酸亚砜：在0.05mm磷酸盐缓冲液(ph7.0)中制备含有0.02mm丙酮酸钠和l-甲硫氨酸的水溶液，并在使用之前在环境温度下用氦气吹扫30分钟进行严格脱氧。用等体积的牙膏组合物的含水提取物单独处理1.00ml该溶液的等分试样。然后将混合物在35℃的温度下平衡30和60秒，并在获得1hnmr光谱之前在-80℃下储存最长72小时。用等体积的hplc级水处理1.0ml等份的丙酮酸钠或l-甲硫氨酸溶液，以相同的方式平衡和储存，作为各自的对照。
1hnmr测量：将如上所述制备的0.60ml等分试样置于5mm直径的nmr管，加入0.1ml0.00225mm的3-三甲基甲硅烷基-(2,2,3,3-2h4)-1-丙酸钠[tsp，内部化学位移参考和定量1hnmr内标(δ＝0.00ppm)]在氧化氘(2h2o)中的溶液，后者提供场频锁定。单脉冲和/或carr-purcell-meiboom-gill(cpmg)自旋回波1hnmr光谱在brukeravanceav-400光谱仪上以399.94mhz的工作频率和293k的探针温度获得。在整个过程中使用具有生物流体水信号预饱和的一维(1d)noesy脉冲序列。化学位移值参考这些样品添加的tsp，以及可检测的所选生物分子的-ch3基团信号。所有1hnmr光谱一式两份，随机顺序和自动方式获得，使用样品更换器进行连续样品递送。还获得了生物流体样品的二维(2d)移位相关的1h-1h光谱。
结果：人唾液样品上清液的1hnmr连接代谢组学分析显示，在丙酮酸盐氧化为乙酸盐和甲硫氨酸氧化为甲硫氨酸亚砜方面，牙膏c制剂的含水提取物比牙膏b的含水提取物可重现地更有效。通过时间依赖性研究进一步证实了该观察结果，其中用牙膏b和牙膏c的含水提取物处理丙酮酸钠和甲硫氨酸的溶液各30和60秒。结果总结在表10中。
表10：通过1hnmr研究确定的唾液生物分子的氧化
在30和60秒内与牙膏c相互作用的乙酸盐:丙酮酸盐的浓度比分别比牙膏b高7.36和3.66倍。类似地，30和60秒内与牙膏c相互作用的甲硫氨酸亚砜:甲硫氨酸的浓度比分别比牙膏b高2.34倍和2.43倍。结果表明，与牙膏b相比，牙膏c以更快的速度和更大的量氧化唾液生物分子。牙膏b的较低氧化活性归因于其中存在的山梨糖醇部分消耗稳定的二氧化氯。结果也与牙膏b的稳定二氧化氯的较低稳定性一致(如表3所示)。与现有技术的牙膏b相比，牙膏c中月桂酰肌氨酸钠和稳定的二氧化氯增强唾液生物分子的氧化的联合效果是意想不到的结果。结果表明，与现有技术相比，牙膏c在氧化丙酮酸钠和l-甲硫氨酸方面更有效。不受特定理论的束缚，实施例7中所见的亚氯酸钠水平的增加可能导致氧化反应增加。虽然这是事实，但这不是导致氧化反应的唯一因素。实施方案中的其他组分的物理化学性质也可能有所贡献。例如，已知山梨糖醇与二氧化氯反应。因此，牙膏b中的氧化反应较少。相反，牙膏c中可用的二氧化氯仅与唾液生物分子反应(组合物中不存在山梨糖醇)。此外，由n-酰基肌氨酸盐引起的改变的亲水性微环境也可能有助于更高的氧化反应。
每种示例性组合物和它们被比较的那些组合物适合用作清洁牙齿的预防性处理，如个体在刷牙的常规家庭口腔卫生程序中采用的那样，置于管中时，通过将配制成糊状物的组合物施用于牙齿表面。
详细描述通过说明的方式示出了实施方案，包括最佳模式。尽管足够详细地描述了这些实施方案以使得本领域技术人员能够实践本公开的原理，但是应该理解，可以实现其他实施方案并且可以在不脱离原理的精神和范围的情况下进行化学变化。因而，此处提供的详细描述仅仅出于说明的目的而非限制。关于根据一些实施方案的过程，方法，技术和工作流程，可以组合本文公开的过程，方法，技术和工作流程中的一些操作和/或可以改变一些操作的顺序。例如，任何方法描述中所述的步骤可以以任何合适的顺序执行，并且不限于所呈现的顺序。
在以上描述中，所有引用的参考文献通过引用整体并入本文。引用任何参考文献并不是承认这样的参考文献是相关的现有技术；相反，引用是指相对于已知的科学文献，实践和现有技术，本文所述的发明和发现的新颖性。在本发明的描述中，除非另外特别说明，否则所有比例均为重量比。除非另有说明或从上下文中显而易见，否则上文和此处指出的偏好适用于本文所讨论的全部实施方案。
在描述本公开时，将使用以下术语：除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指示物。因此，例如，对项目的引用包括对一个或多个项目的引用。术语“一个”是指一个，两个或更多个，并且通常适用于选择一些或全部数量。术语“多个”是指两个或更多个项目。术语“约”表示数量、尺寸、尺寸、配方、参数、形状和其他特征不是精确的，而是可以根据需要近似和/或更大或更小，从而反映可接受的公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素。术语“基本上”意味着所述特征、参数或值不需要精确地实现，而是可以偏差或变化，包括例如公差、测量误差、测量精度限制和本领域技术人员已知的其他因素，可以以不排除该特征旨在提供的效果的量发生。数值数据可以在范围格式中表达或呈现。应当理解，这样的范围格式仅仅是为了方便和简洁而使用，因此应该灵活地解释为不仅包括明确列举为范围限制的数值，而且还解释为包括所有包含在该范围内的单个数值或子范围，就如同各数值和子范围都已明确列举。例如，“约1至5”的数值范围应理解为不仅包括明确表示的约1至5的数值，还包括在所述范围内的单个数值和子范围。因此，包括在该数值范围中的是诸如2、3和4的单个数值以及诸如1-3,2-4和3-5等的子范围。该相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围(例如，“大于约1”)并且无论范围的广度或所描述的特征如何都应该适用。为方便起见，可以在公共列表中呈现多个项目。但是，这些列表应理解为如同列表中的每个成员均单独认定为独立且唯一的成员。因此，除非有相反提示，否则该列表中没有任何单个成员可以根据它们出现在共同的组别中而理解为实际上等同于相同列表中的任何其它成员。此外，当术语“和”和“或”与项目列表结合使用时，它们应被广义地解释，因为所列项目中的任何一个或多个可以单独使用或与其他列出的项目组合使用。术语“可选地”是指选择两个或更多个替代方案中的一个，并且不旨在将选择仅限于那些列出的替代方案或者仅限于所列出的替代方案中的一个，除非上下文另有明确说明。
范围应由所附权利要求及其合法等同物确定，而不是由上面给出的例子确定。例如，任何方法权利要求中记载的操作可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中给出的顺序。此外，除非在本文中具体描述为“关键的”或“必要的”，否则没有元素是必需的。
此外，在权利要求或说明书中使用类似于“a，b和c中的至少一个”或“a，b或c中的至少一个”的短语时，意图将该短语解释为表示在实施方案中可以单独存在a，在实施方案中可以单独存在b，在实施方案中可以单独存在c，或者在单个实施方案中可以存在元素a，b和c的任何组合；例如，a和b，a和c，b和c，或a和b和c。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！