线粒体靶向、MPTP调节以及线粒体反应物质和/或线粒体反应脂质物质的还原的制作方法

文档序号:22322595发布日期:2020-09-23 01:59阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种化合物,其与反应性脂质物质反应形成无毒产物或活性产物的化合物,其中所述化合物包含以下任何一种结构:

其中

a1、a2、a3和a4分别独立地为c、s、n、si或p;

x1、x2、x3和x4各自独立地为o、n、s或p;和

r1-r18各自独立地是电子、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基,取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、供电子基团(例如,o、n、p或s)、吸电子基团、卤素、共振或非共振部分、共轭或非共轭部分、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基,其中存在多于一个r基团,两个r基团可以连接在一起形成环。

2.根据权利要求1所述的化合物,具有以下结构:

3.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物在与反应性脂质物质反应后形成活性产物。

4.根据权利要求3所述的化合物,其中所述活性产物是特异性结合剂、杀生物剂、香料、化妆品、染料、抗氧化剂、肥料、营养物、代谢产物或药物。

5.根据权利要求3所述的化合物,其中所述活性产物是食品成分。

6.根据权利要求1所述的化合物,其中所述无毒或活性产物包含α-羟基醛。

7.根据权利要求6所述的化合物,其中所述α-羟基醛是糖。

8.根据权利要求3所述的化合物,其中所述活性产物抑制或增强线粒体通透性转变孔(mptp)的开放。

9.根据权利要求8所述的化合物,其中所述无毒或活性产物包括α-二羰基。

10.根据权利要求1所述的化合物,其中所述无毒或活性产物不抑制或增强线粒体通透性转变孔(mptp)的开放。

11.根据权利要求1所述的化合物,其中所述反应性脂质物质在线粒体中。

12.根据权利要求11所述的化合物,其中反应性脂质物质是心磷脂氢过氧化物或心磷脂过氧自由基。

13.根据权利要求12所述的化合物,其中氢过氧化物或过氧自由基被还原为(-o-)自由基或非自由基部分。

14.根据权利要求1所述的化合物,其中所述无毒或活性产物具有中性或负的形式电荷,其中所述化合物具有阳离子电荷。

15.根据权利要求1所述的化合物,其是在前体化合物与酶反应后产生的。

16.根据权利要求1或15所述的化合物,其中所述化合物包含亲脂性部分和阳离子部分。

17.根据权利要求1或15所述的化合物,其中所述化合物包含亲脂性部分和水溶性部分。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物,其配制成药物赋形剂。

19.根据权利要求18所述的化合物,其中所述赋形剂包括颗粒。

20.根据权利要求19所述的化合物,其中所述颗粒是脂质体或脂质体样囊泡。

21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物,其包含二烯醇醚、二乙烯基硫醚、二烯胺、烯醇醚、乙烯基硫醚、烯胺或其组合。

22.一种还原反应性脂质物质的方法,所述方法包括使所述反应性脂质物质与权利要求1-21中任一项所述的化合物接触。

23.一种在包括线粒体功能障碍的患者中治疗线粒体的方法,所述方法包括使所述线粒体与权利要求1-21中任一项所述的化合物接触。

24.根据权利要求23所述的方法,其中所述产物将心磷脂氢过氧化物或心磷脂过氧自由基还原为(-o-)自由基或非自由基部分。

25.根据权利要求23所述的方法,其中所述活性产物抑制或增强线粒体通透性转变孔(mptp)的开放。

26.根据权利要求25所述的方法,其中所述无毒或活性产物包括α-二羰基。

27.根据权利要求23所述的方法,其中所述患者患有糖尿病、过度衰老、胰腺炎、心脏病、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、肌肉营养不良或患有中风。

28.根据权利要求23所述的方法,其中所述患者患有心力衰竭或缺血性疾病,患有心肌梗塞或处于缺血-再灌注损伤的风险中。

29.一种化合物,其与存在于线粒体中的活化剂反应以形成抑制或增强线粒体通透性转变孔(mptp)的开放的活性产物。

30.根据权利要求29所述的化合物,其包含二烯醇醚、二乙烯基硫醚、二烯胺、烯醇醚、乙烯基硫醚、烯胺或其组合。

31.根据权利要求29所述的化合物,其中所述活化剂是存在于线粒体中的自由基、活性氧物质、活性脂质物质、另一种活性物质或酶。

32.根据权利要求29所述的化合物,其中所述活化剂是自由基、活性氧物质、活性脂质物质或另一种活性物质。

33.根据权利要求29所述的化合物,其中所述活化剂是反应性脂质,其在反应中被还原。

34.根据权利要求29所述的化合物,其包含离域的亲脂性阳离子。

35.根据权利要求29所述的化合物,其中所述活化剂是酶。

36.根据权利要求35所述的化合物,其中所述酶是酯酶、过氧化物酶、单加氧酶或脂肪酶。

37.根据权利要求29所述的化合物,其中活性产物是α-二羰基。

38.根据权利要求29所述的化合物,其中所述活性产物为乙二醛、甲基乙二醛、二缩醛、乙酰丙酰基、乙酰丁香、苯甲酰、苯乙二醛、α-羟基酮、α-羟基醛、二酮、α-酮醛和α-氯酮、α-氯醛、对羟基苯基乙二醛或取代的苯基乙二醛。

39.根据权利要求29所述的化合物,其中所述活性产物抑制所述mptp的开放。

40.根据权利要求39所述的化合物,其中所述活性产物是pgo、me-pgo、meo-pgo、f-pgo、2,4-dif-pgo、cl-pgo、甲基乙二醛或ml-404。

41.根据权利要求29所述的化合物,其中所述活性产物增强所述mptp的开放。

42.根据权利要求41所述的化合物,其中所述活性产物是no-pgo、oh-pgo、(o-)-pgo、camoh-pgo、cam(o-)-pgo、氯尼达明或茄碱。

43.根据权利要求29所述的化合物,其中所述化合物包含以下任一种:

其中r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地是电子、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基的孤对、取代或未取代的杂芳基、供电子基团、卤素、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基,其中,当存在多于一个r基团时,两个r基团可以连接在一起形成环结构。

44.一种抑制或增强mptp的开放的方法,所述方法包括使线粒体与根据权利要求29-43中任一项所述的化合物接触,该方式足以使该化合物与活化剂反应以形成活性产物。

45.根据权利要求44所述的方法,其中所述活性产物抑制所述mptp的开放。

46.根据权利要求45所述的方法,其中所述活性产物是pgo、me-pgo、meo-pgo、f-pgo、2,4-dif-pgo、cl-pgo、甲基乙二醛或ml-404。

47.根据权利要求45所述的方法,其中在需要抑制所述mptp的开放的患者中,所述mptp是线粒体的一部分。

48.根据权利要求47所述的方法,其中所述患者患有糖尿病、过度衰老、胰腺炎、心脏病、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、肌肉营养不良或患有中风。

49.根据权利要求47所述的方法,其中所述患者患有心力衰竭或缺血性疾病、患有心肌梗塞、或处于缺血-再灌注损伤的风险中。

50.根据权利要求44所述的方法,其中所述活性产物增强所述mptp的开放。

51.根据权利要求50所述的方法,其中所述活性产物是no-pgo、oh-pgo、(o-)-pgo、camoh-pgo、cam(o-)-pgo、氯尼达明或茄碱。

52.根据权利要求50所述的方法,其中在需要增强mptp的开放的患者中,所述mptp是线粒体的一部分。

53.根据权利要求52所述的方法,其中所述患者患有癌症。

54.一种能够穿过血脑屏障(bbb)进入中枢神经系统(cns)的非极性化合物,其中所述化合物与cns中的活化剂反应形成活性阳离子产物,所述活性阳离子产物与线粒体反应性脂质物质反应和/或抑制或增强线粒体通透性过渡孔(mptp)的开放。

55.根据权利要求54所述的化合物,其中所述活化剂是nadh脱氢酶。

56.根据权利要求54所述的化合物,其中所述化合物还穿过皮肤。

57.根据权利要求54所述的化合物,其中所述化合物包含以下任一种:


技术总结
本文提供与反应性脂质物质反应以形成无毒产物或活性产物的化合物。还提供了还原反应性脂质物质的方法。另外提供了在患有线粒体功能障碍的患者中治疗线粒体的方法。在其他实施例中,提供了一种化合物,其与在线粒体中存在的活化剂反应以形成抑制或增强线粒体通透性转化孔(MPTP)的开放的活性产物。在另外的实施例中,提供了抑制或增强MPTP的开放的方法。还提供了能够穿过血脑屏障(BBB)进入中枢神经系统(CNS)的非极性化合物。

技术研发人员:C·杜克
受保护的技术使用者:C·杜克
技术研发日:2018.12.05
技术公布日:2020.09.22
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