相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月7日提交的美国临时申请62/595736、于2018年3月31日提交的美国临时申请62/651117、以及于2018年9月9日提交的美国临时申请号62/728838的权益，所有这三篇文献均通过引用整体并入本文。
发明背景
(1)发明领域
本申请总体上涉及线粒体的靶向、线粒体通透性过渡孔(mptp)的调节以及线粒体反应性物质和/或线粒体反应性脂质物质的还原。更具体地，本申请涉及用于靶向线粒体、还原线粒体反应性物质和/或线粒体反应性脂质物质、使用前药和/或非活性化合物抑制或增强mptp的开放、以及使用所述前药和/或非活性化合物治疗具有线粒体成分的疾病的化合物和方法。
(2)相关技术的描述
线粒体在细胞的健康和正常功能中起关键作用。它是细胞的主要能量产生剂，是细胞的主要活性氧物质(ros)产生者，可以将促凋亡蛋白释放到细胞质中引发细胞死亡。线粒体的轻微改变或通透性增加(线粒体功能障碍)会严重改变细胞的健康状况。由于线粒体对细胞健康至关重要，因此是许多疾病的中心因素，包括那些涉及氧化应激、炎症和线粒体功能障碍的疾病。相反的情况在线粒体通透性降低的癌症中发生，因此使治疗更加困难。
导致线粒体功能障碍的发生和发展的两个最重要因素是线粒体通透性转换孔(mptp)的开放以及反应性物质和反应性脂质物质的不断产生。这两个因素相互交织在一起，其中一个因素的发作通常会触发另一个因素的发作，这是一个有害的循环，影响线粒体和细胞的健康。
线粒体通透性过渡孔的开放引起线粒体反应性物质和反应性脂质物质水平的增加、线粒体基质ca+2的较大波动、线粒体肿胀、细胞能量产生的降低，线粒体膜去极化、促凋亡因子释放到细胞内细胞质，最终导致细胞死亡(rao等人，2014；hurst等人，2017)。对于以过度mptp开放为特征的线粒体通透性增加的疾病和病症，尽管迫切需要抑制mptp的新机制和方法来治疗人，但在细胞和动物模型中靶向mptp并抑制其开放的治疗仍然有效。
因此，抑制mptp可以有效治疗涉及线粒体功能障碍的疾病。几种化合物会影响mptp的开放。α-氧醛和α-氧酮的乙二醛衍生物沿着内线粒体膜(imm)特异性靶向mptp，并与mpmm上位于imm基质侧的精氨酸残基结合。结合是共价的或非共价的，并根据使用的分子提供不可逆或可逆的作用。同样，处理后的分离线粒体也没有显示出其他明显的作用，这表明该分子专门靶向位于mptp上的关键精氨酸残基，并且不影响细胞呼吸或其他门孔和通道的功能，因此显示对一个或多个mptp精氨酸残基的高度特异性(eriksson等人，1998；speer等人，2003；johans等人，2005；linder等人，2001；sileikyte等人，2015)。
诸如苯乙二醛的一些乙二醛化合物在生理性线粒体基质条件下不可逆地结合到mptp。这表明该技术可以提供长期有益的健康效果。苯乙二醛对精氨酸的结合也具有很高的特异性，因此它显示出非常受控的反应(takahashi1977)。这与典型的不受控制的脂质过氧化分解副产物相反，该副产物与线粒体和机体其他部位的各种氨基酸发生不受控制的反应，从而产生可逆和不可逆的反应，并具有未知的靶标、未知的后果和未知的副作用。已经证明这些随机脂质分解副产物反应的一些后果包括抑制电子传输链上的蛋白质，甚至在飞摩尔浓度下甚至诱导mptp本身，如anderson等人，2012年以及kristal等人，1996年所讨论的。结果，通过以高特异性仅靶向一种氨基酸，同时呈现出很少的毒性或者没有毒性-如当这些乙二醛衍生物化合物与分离的线粒体在高浓度下孵育时所证明的-我们可以通过非常可控的安全机制帮助保护细胞免受进一步损害。
正如可以选择性地将mptp上的精氨酸残基靶向并用非极性苯基乙二醛衍生物封闭它一样，mptp也可以用极性苯基乙二醛衍生物活化剂激活，这在johans等人，2005中也有描述。如果该孔被选择性靶向和开放，则可以通过诱导增加的线粒体基质ros水平、剧烈的线粒体基质ca+2波动、线粒体肿胀、细胞能量产生还原、线粒体膜去极化和脯氨酸释放、以及使凋亡因子释放到细胞质中引起坏死和/或凋亡性细胞死亡来帮助杀死癌细胞，如johans所展示的。促进mptp开放的化合物在johans等人，2005年；bhutia等人，2016；以及sun等人，2014年中进一步描述。
有效地开放或关闭mptp的乙二醛衍生物的问题在于它们是反应性的，这是由于在相邻原子上具有强的吸电子基团、乙二醛和其他α-二羰基化合物的特征。因此，如果将这些分子自身给药到体内，它们将与周围的组织以及它们遇到的任何精氨酸残基非常快速地反应，因此除非它们在线粒体基质处或附近被递送或产生，否则它们是无效的。因此，为了使用这种类型的mptp调节技术，高度特异性的药物递送系统是有利的。
如前所述，导致线粒体功能障碍发作和发展的第二个主要因素是线粒体中过度产生反应性物质和反应性脂质物质。通常，包括反应性氧物质的反应性物质以低水平存在并被用作细胞信号分子，对于细胞的典型日常任务至关重要。但是，如果细胞遭受伤害或与某种特定疾病相关联，它们可能会过度产生这些反应性物质，导致细胞的标准抗氧化能力不堪重负，从而导致伤害并进一步加剧对细胞的伤害。例如，这些反应性物质和反应性脂质物质可能导致dna和mtdna突变、改变蛋白质表达水平、抑制重要的细胞途径(包括能量产生途径)、甚至激活新的途径，包括促凋亡途径、最终导致细胞死亡(guo等人，2014年)。结果，为了帮助治疗以线粒体功能障碍、氧化应激和炎症为特征的疾病，重要的是靶向和降低这些线粒体内反应性物质和反应性脂质物质的水平。
重要的是要注意，反应性物质和反应性脂质物质与mptp紧密缠结在一起，一种疾病的发作会引起另一种疾病的发作。例如，反应性物质直接和间接与mptp反应并诱导其开放(zhang等人，2016)；反应性脂质和过氧化的心磷脂(包括氢过氧化物心磷脂)与腺嘌呤核苷酸转运蛋白(ant)相互作用并抑制它，从而诱导mptp开放(nakagawa2004)；活性脂质和过氧化的心磷脂(包括氢过氧化物心磷脂)已被证明与非过氧化脂质对应物与沿imm的各种蛋白质(包括参与能量产生的蛋白质)的相互作用不同，从而导致atp生成还原，同时增加反应性物质的产生-正如已经讨论过的，这些反应性物质可以直接与mptp相互作用并诱导其开放(petrosillo等人，2008)；最后，反应性脂质物质和过氧化的心磷脂(包括过氧自由基自由基心磷脂)会发生分解反应，产生高反应性脂质过氧化副产物分子，已证明它们直接与mptp结合并诱导其开放(anderson等人，2012；kristal等人，1996)。同样，mptp的诱导将导致更多反应性物质的涌入，这可能损害细胞并破坏电子传输链的成分，从而导致产生更多反应性物质(zorov等人，2014)。
需要其他化合物和方法，其影响线粒体功能障碍，包括还原反应性物质和反应性脂质物质以及控制mptp。本发明提供了那些化合物和方法。在许多情况下，利用了wo2016/023015、wo2017/049305和wo2018/102463中描述的基本化学结构和机制，并通过引用结合到本文中。
技术实现要素：
此处提供的是与反应性脂质物质反应形成无毒产物或活性产物的化合物，其中该化合物包含以下任何一种结构：
其中
a1、a2、a3和a4分别独立地为c、s、n、si或p；
x1、x2、x3和x4各自独立地为o、n、s或p；和
r1-r18各自独立地是电子、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、供电子基团(例如，o、n、p或s)、吸电子基团、卤素、共振或非共振部分、共轭或非共轭部分、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中存在多于一个r基团，两个r基团可以连接在一起形成环。
还提供了还原反应性脂质物质的方法。该方法包括使反应性脂质物质与任何上述化合物接触。
另外提供了一种在患有线粒体功能障碍的患者中治疗线粒体的方法。该方法包括使线粒体与任何上述化合物接触。
在其他实施例中，提供了一种化合物，其与存在于线粒体中的活化剂反应以形成抑制或增强线粒体通透性转变孔(mptp)的开放的活性产物。
在另外的实施例中，提供了一种抑制或增强mptp的开放的方法。该方法包括以足以使化合物与活化剂反应以形成活性产物的方式使线粒体与紧接上面的任何化合物接触。
还提供了一种能够穿过血脑屏障(bbb)进入中枢神经系统(cns)的非极性化合物。在这些实施例中，化合物与cns中的活化剂反应以形成与线粒体反应性脂质物质反应和/或抑制或增强线粒体通透性转变孔(mptp)的开放的活性阳离子产物。
具体实施方式
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确指出。另外，“或”的使用旨在包括“和/或”，除非上下文另外明确指出。
如本文所用，“自由基、ros[反应性氧物质]或另一反应性种类”包括以下中的任何一种：有机过氧化物、过酸、双氧基、次氯酸盐、反应性卤代化合物、过氧盐、醇盐、反应性磷氧化物、过氧亚硝酸盐。、硝酸、硫酸、磷酸、亚硝酸过氧碳酸根、碳酸根、三氧化二氮、二氧化氮、氢氧根离子、一氧化二氮、过氧硝酸盐、过氧亚硝酸、亚硝酸根阴离子、亚硝酸、亚硝酰氯、亚硝酰基阳离子、次氯酸、盐酸、脂质过氧、过氧、过氧亚硝酸盐、烷基过氧化物、烷基过氧亚硝酸盐、过羟基、双原子氧、自由电子、二氧化硫、自由基、超氧化物、过氧化氢、羟基、一氧化氮、过亚硝酸盐、次氯酸、过硫化物、多硫化物、硫代硫酸盐、有机基团、过氧基团、烷氧基基团、噻吩基基团、磺酰基基团、噻吩基过氧基基团、硫聚阳离子、硫化物、含氧酸、含氧阴离子、三氧化硫、亚硫酸盐、焦硫酸、连二亚硫酸钠、连二亚硫酸盐、卤化氧、硫酸衍生物、硫化氢、亚硫酸、活性氧、活性氮、活性硫、活性磷、单重态氧、双氧、三重态氧、臭氧(包括大气臭氧)、反应性氮氧化物、反应性硫氧化物、臭氧化物、二氧羰基阳离子、原子氧、一氧化碳、过氧化物、有机氢过氧化物、亚硝基过氧碳酸根阴离子、硝基碳酸根阴离子、二氧化二氮、硝化氮、原子氧、羟基阴离子、脂质自由基、心磷脂自由基、脂质过氧自由基、脂质烷氧基自由基、心磷脂过氧自由基、心磷脂烷氧基自由基、脂肪酸自由基、脂肪酸烷氧基自由基、脂肪酸过氧自由基、脂质氢过氧化物、心磷脂氢过氧化物、脂肪酸氢过氧化物、脂质脂质过氧化物、脂质过氧化物、心磷脂过氧化物、心脏脂质-脂质过氧化物和心磷脂-心磷脂过氧化物。
如本文所用，“反应性脂质物质或线粒体反应性脂质物质”包括以下任一种：脂质自由基、心磷脂自由基、脂质过氧化自由基、脂质烷氧基自由基、心磷脂过氧化自由基、心磷脂烷氧基自由基、脂肪酸自由基、脂肪酸。烷氧基、脂肪酸过氧自由基、脂质氢过氧化物、心磷脂氢过氧化物、脂肪酸氢过氧化物、脂质脂质过氧化物、脂质过氧化物、心磷脂过氧化物、心磷脂脂质过氧化物和心磷脂心磷脂过氧化物。
自由基的非限制性实例是超氧化物、过氧化氢、羟基自由基、过羟基自由基、一氧化氮、过氧亚硝酸盐、过氧自由基、有机自由基、过氧自由基、脂质自由基、心磷脂烷氧基自由基、心磷脂过氧自由基、脂肪酸过氧自由基、心磷脂自由基、烷氧基、巯基、磺酰基和巯基过氧基；ros的非限制性实例是单线态氧、双氧、三线态氧、臭氧(包括大气臭氧)、氮氧化物、臭氧化物、二氧羰基阳离子、原子氧、硫氧化物、氨气、羟基阴离子、一氧化碳、脂质自由基、心磷脂自由基、脂质烷氧基自由基、心磷脂烷氧基自由基、脂肪酸自由基、脂肪酸烷氧基自由基、心磷脂自由基、过氧化物、包括(但不限于)过氧化氢、烷基过氧化物、过氧自由基、有机氢过氧化物、过氧化物离子、有机过氧化物、过酸、过氧硫酸、过氧单硫酸、过氧二硫酸、过氧磷酸、间氯过氧苯甲酸、过酸酯、过氧乙酸、过氧阴离子、过甲酸、亚硝基过氧碳酸根阴离子；硝酸碳酸根阴离子、二氧化二氮、硝化氮、原子氧、脂质过氧化自由基、心磷脂过氧化自由基、脂肪酸过氧化自由基、脂质氢过氧化物、心磷脂氢过氧化物、脂肪酸氢过氧化物、脂质脂质过氧化物、脂质过氧化物、脂质过氧化物、脂质心过氧化物、和心磷脂-心磷脂过氧化物。
在本文提供的所有化合物或产物中，在相关且未另外指明或显而易见的情况下，x、y、z或n为1至1,000,000的整数，且任何r基团为电子、氢、取代或未取代的烷基的孤对、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、供电子基团(例如，o、n、p或s)、卤素、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基。当存在多个r基团时，两个r基团可以连接在一起形成环结构。这些r基团可以是共轭或非共轭基团、给电子和/或吸电子的共轭和/或非共轭基团、共振或非共振基团、离子或非离子、阳离子、阴离子、或中性、极性或非极性、体积大或非大块、或亲脂性或非亲脂性。
任何r基团可以在序列中或在不同的r基团位置上重复任意多次。本文提供的化合物中特别常见的重复部分是乙烯基醚结构。
这些r基团可以是共轭或非共轭基团、给电子和/或吸电子的共轭和/或非共轭基团、反应性和/或反应性脂类敏感、共振或非共振基团、顺式或反式、离子或非离子基团、带电或不带电、阳离子、阴离子、极性或非极性、芳族、非芳族或抗芳族、大体积或非大体积、亲脂性或非亲脂性的。
技术人员还将理解，在pct专利申请公开wo2016/023015、wo2017/049305以及wo2018/102463中描述的与自由基、ros或其他反应性物质反应的任何反应性部分，无论是作为单体还是使用任何聚合物主链，均可以修改以产生这些线粒体靶向的前药和靶向其他亚细胞器或结构的前药。另外，除非另有说明，否则通过与反应性物质或酶反应从本文所述的化合物释放的任何无毒或活性产物可以是wo2016/023015、wo2017/049305或wo2018/102463中描述的任何反应产物。
本说明书中提供的化合物可以是分子量通常小于1000的单体，也可以是分子量通常大于1000的低聚物或聚合物。当前药是聚合物时，任何聚合物主链，包括但不限于任何可以适当地使用wo2016/023015、wo2017/049305或wo2018/102463中提供的聚合物主链的任何一部分。
本发明部分基于以下指示：线粒体反应性物质和反应性脂质物质可以直接和间接影响mptp的诱导，而mptp也可以直接和间接地影响反应性物质和反应性脂质物质的水平。由于这两个实体之间的这种强大联系，靶向和治疗这些组中的一个，无论是mptp还是反应性物质和/或反应性脂质物质，通常都将有助于直接或间接地治疗另一个。
因此，本发明部分地提供了前药和/或非活性化合物，其靶向并存在于线粒体中的反应性物质和/或反应性脂质物质并与其反应，以形成直接抑制或增强线粒体通透性过渡孔(mptp)的开放的活化产物，例如药物；以及靶向并与间接影响mptp开放或关闭的线粒体中存在的反应性物质和/或反应性脂质物质发生反应的前药和/或非活性化合物。
还原反应物质
在一些实施例中，提供了与反应性脂质物质反应以形成无毒产物或活性产物的化合物。这些实施例中的化合物包含以下任何一种结构：
其中
a1、a2、a3和a4分别独立地为c、s、n、si或p；
x1、x2、x3和x4各自独立地为o、n、s或p；和
r1-r18各自独立地是电子、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、供电子基团(例如，o、n、p或s)、吸电子基团、卤素、共振或非共振部分、共轭或非共轭部分、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中存在多于一个r基团，两个r基团可以连接在一起形成环。
在一些实施例中，该化合物包含二烯醇醚、二乙烯基硫醚、二烯胺、烯醇醚、乙烯基硫醚、烯胺或其组合。这样的化合物通常在wo2018/102463中提供，但是本发明的化合物被设计成与反应性脂质物质(例如线粒体内膜中发现的那些)反应。然而，这些实施例不限于与线粒体中的反应性脂质物质反应的化合物，还包括与任何组织、细胞、细胞器或活体系统外部的反应性脂质物质反应。
烯醇醚、乙烯基硫醚、烯胺、二烯醇醚、二乙烯基硫醚和/或二烯胺的使用提供了以下优点：烯烃与所有反应性物质反应并在反应时产生特定的官能团。而且，与传统的烯烃相比，乙烯基醚基是反应性物质反应的第一个目标(stadelmann-ingrand等人，2001)。二烯醇醚、二烯胺或二乙烯基硫醚和/或组合的好处，不仅是邻近烯烃的单个给电子基团，还在于额外的给电子基团增加了烯烃接收电子密度的频率，因此在烯烃中的一个碳上形成形式的负电荷，并允许与反应性物质和自由基更快地反应。这不仅允许稳定的前药(因为烯醇醚官能团已经在整个哺乳动物体内高度存在)，而且还允许非常敏感的前药在存在反应性物质和自由基的情况下活化，这是许多生物的常见成分病理疾病。同样，通过在烯烃的任一侧使用两个供电子基团，无法以其他任何方式在线粒体基质中生理制备二羰基(见下文)。
在一些实施例中，化合物在与反应性脂质物质反应后形成活性产物。这样的活性产物的实例是特定的粘合剂、杀生物剂、香料、化妆品、染料、抗氧化剂、肥料、营养物、代谢产物、食品成分或药物，如在wo2017/049305和wo2018/102463中描述的，通过引用并入本文。
在各种实施例中，在与化合物反应后，反应性物质或反应性脂质物质(-o-o-)自由基或非自由基部分将被还原为(-o-)自由基或非自由基部分。提供了此机制的示例。与本发明化合物反应时还原的重要反应性脂质物质包括心磷脂氢过氧化物和心磷脂过氧自由基。这些心磷脂反应性物质的还原有助于恢复线粒体的正常功能。
应当指出，旨在靶向线粒体的本发明化合物是阳离子，其指向带负电荷的线粒体。
在一些实施例中，当化合物与反应性物质例如反应性脂质物质反应时，无毒或活性产物包含α-羟基醛，例如甘油醛。此类化合物的非限制性实例包括：
其中
a1和a2独立地为c、s、n、si或p；和
x1是o、n、s或p；和
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地是电子、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、给电子基团(例如，o、n、p或s)、吸电子基团、卤素、共振或非共振部分、共轭或非共轭部分、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基的孤对。当存在多个r基团时，两个r基团可以连接在一起形成环结构。
在这些实施例的一些中，α-羟基醛是糖。在这些实施例中可以制得的糖的非限制性实例包括三糖、四糖、酮糖和醛糖。
上面的机制显示了靶向线粒体脂质反应性物质的化合物的实例。阳离子电荷将化合物靶向线粒体。阳离子产物上新形成的羟基迅速从脂质双层中除去。该产物不靶向mptp。
上述化合物在与反应性物质反应后将产生香兰素和甘油醛，并且不会靶向mptp。
在这些实施例的一些中，反应性脂质物质是心磷脂氢过氧化物或心磷脂过氧自由基。
心磷脂还原机制
上图显示了多不饱和脂肪酸(如心磷脂)被自由基反应氧化并形成过氧或氢过氧化物脂肪酸的一般机制。这两种对细胞都具有剧毒，特别是对心磷脂。氢过氧化物脂肪酸也是非常稳定的，因此它们的大量积累会在线粒体内膜上发生。从这些脂肪酸中除去这些反应性过氧基或氢过氧化物基团可以通过产生相应的羟基脂肪酸而使线粒体恢复正常功能。乙烯基醚可非常快地除去脂肪酸过氧自由基。过氧自由基是反应性的，而氢过氧化物是稳定的而不是反应性的。幸运的是，氢过氧化物心磷脂和过氧自由基心磷脂将相互转化，因为它们的氢很容易被由超氧化物形成的过羟基自由基夺取。不受任何特定机制的束缚，据信这是脂质双分子层中脂肪酸的分解和这些自由基链反应的引发，是通过过羟基进入脂质双分子层，从氢过氧化物脂质中提取氢而引起的。自由基链反应和脂质过氧化化学反应。尽管本文中使用的反应不会重新生成未反应的心磷脂分子，但是它们的确会生成与原始未反应的心磷脂分子行为相同的醇形式。由于乙烯基醚会与过氧自由基脂质发生特异性反应，并将其转变为烷氧基，从而很快形成醇基，因此我们既可以去除过氧自由基脂质，也可以去除氢过氧化物心磷脂分子-正如已经提到的，它们不断地重整为过氧自由基脂质。因此，该过程通过从有害脂质中产生醇，将这些有害脂质转化为良性脂质。由于缩醛磷脂(乙烯基醚)终止自由基链反应，因此该过程也终止了这些链反应。如上图所示，该化合物与过氧自由基反应后，会生成活性或无毒产物，根据其结构，该产物可以靶向或不能靶向mptp。
上述化合物具有永久的阳离子电荷，并且设计成可快速插入线粒体内膜(imm)。同样，这些化合物在其亲脂性链的距离亲脂性链的远端具有阳离子基团。这样可使化合物尽可能地将自身插入到imm中，并可能低于磷脂双层上的负电荷。很明显，这是一种小的亲脂性阳离子化合物的荧光分子app+发生的事情，并且线粒体去极化后，它仍然附着在膜上，这表明它可能被双层中的某些磷脂部分阻断了。对此的可能解释是阳离子基团以某种方式被部分捕获，并可能位于脂质的某些部分之下，这使它们不能很好地离开，特别是因为存在与分子相关的小亲脂性链。
上述化合物靶向心磷脂氢过氧化物，穿过血脑屏障，并被酶激活，一旦在组织中形成以下带正电荷的分子。这些优点将在下面进一步详细讨论。
通过与反应性物质反应，上述化合物将产生三个甘油醛分子和香草醛。由于其亲脂性链长，它主要靶向反应性脂质，包括过氧化心磷脂。它不靶向mptp，因为此处未制备α-二羰基分子。
当与反应性物质反应时，以上化合物产生四氢呋喃酯和靶向苯基乙二醛的mptp产物。
这些反应性物质反应化合物也可以是炔烃，类似于wo2018/102463中描述的炔烃，其通过引用并入本文。此类化合物的实例如下
烷基醚机制
不受任何特定反应机制的束缚，以上图示说明了具有反应性物质的一般炔反应机制。示出了一种烷基醚，其通过自由基加成与反应性物质反应以形成羟基和自由基。自由基迅速与氧结合，并经历半缩醛重组，与酯形成二羰基。这可以通过酯酶或化学方法进一步分解以生成羧酸(此处为丙酮酸)和醇。炔醚在这些实施例中是有用的化合物，因为它们通常具有自由基反应性，因为它们具有富电子的pi键。
上述化合物是有用的炔烃的另一个实例。具有阳离子电荷，它靶向线粒体。
上述化合物是壬基a啶橙的衍生物。壬基a啶橙靶向心磷脂，尤其是线粒体内膜，并用作心磷脂的特定标记剂。这样，上述化合物在imm脂质双层中利用其非极性链，并且乙烯基醚基团靶向过氧化的心磷脂氢过氧化物和过氧自由基。
上述化合物是ss肽(特别是ss-31)的衍生物。ss-31靶向心磷脂分子，特别是过氧化的心磷脂分子。ss-31和其他ss肽有助于防止复合物iii的过氧化物酶活性并促进氧化酶活性。通过将乙烯基醚基团添加到色氨酸或其他氨基酸或衍生物上，该链被设计为插入双层中，并有助于还原心磷脂的过氧化物和过氧自由基。因此，该化合物具有多种功能，包括稳定心磷脂-蛋白质复合物氧化酶的活性，以及还原过氧化的心磷脂链。这将提供特异性，并允许线粒体靶向而不使用阳离子。同样，硫醇烯丙基在反应性物质和反应性脂质物质氧化时将形成烯丙基硫醇。烯丙基硫醇是最有效的hdac抑制剂之一，这是我们可以在此过程中创建的另一种治疗性分子或药物的实例，可以帮助治疗多种途径。
上面的化合物靶向所有反应性物质，包括脂质反应性物质。由于该化合物上没有阳离子电荷，它将穿过血脑屏障，并靶向各处的反应性物质，而不仅仅是线粒体。而且，它会形成香兰素、苯甲酸和甘油醛作为其代谢副产物。
尽管由此提供的许多化合物具有靶向线粒体的阳离子电荷，但也提供了类似的化合物，但是没有阳离子电荷。这些带有中性电荷的化合物并不靶向线粒体，而是可用于中和整个身体中的反应性物质，并能够穿过血脑屏障。这些示例如下。紧接下方的化合物与反应性物质反应生成苯乙二醛，该物质将靶向并抑制mptp；其他化合物不会产生mptp反应性化合物，而只是设计用于还原反应性物质，例如氢过氧化物脂质。
在其他实施例中，提供了在与反应性物质或反应性脂质物质反应时产生α-二羰基的化合物。这些化合物包括以下结构
其中
a1和a2独立地为c、s、n、si或p；和
r1、r2、r3和r4分别为电子、氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、电子-给体基团(例如，o、n、p或s)、吸电子基团、卤素、共振或非共振部分、共轭或非共轭部分、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基的孤对。当存在多个r基团时，两个r基团可以连接在一起形成环结构。
由于许多α-二羰基化合物与mptp上的精氨酸残基结合并抑制或增强mptp的开放，因此这些化合物对于影响mptp的开放特别有用。请参阅下面的讨论。
此处还提供了还原反应性脂质物质的方法。该方法包括使反应性脂质物质与上述任何化合物接触。
在这些方法的一些实施例中，化合物将心磷脂氢过氧化物或心磷脂过氧自由基还原为(-o-)自由基或非自由基部分。在其他实施例中，活性产物抑制或增强线粒体通透性转化孔(mptp)的开放。在那些实施例中的一些中，无毒或活性产物包含α-二羰基。
靶向线粒体通透性过渡孔(mptp)
本文还提供了与存在于线粒体中的活化剂反应以形成抑制或增强线粒体可渗透过渡孔(mptp)的开放的活化产物的化合物。
大多数抑制或增强mptp的开放的活化化合物，包括α-氧醛和α-氧酮，以及一般而言的醛和酮，都无法通过现有的前药技术制备，而前药技术更限于靶向酶并经过传统的酶解反应，诸如肽、酯等的裂解，产生醇、羧酸、胺、酰胺、硫醇等。使用前药技术，可以在线粒体基质内部直接产生这些活化分子，例如，在线粒体内膜表面的基质内部–与mptp相同的位置–可以还原非目标效应，例如毒性或副作用线粒体的健康状况可以很快改变。
mptp是治疗疾病的极为重要的目标，因为一旦开放，它就能使ca+2在线粒体基质内外快速波动。这导致浓度梯度的变化、线粒体膜电位的去极化、能量产生的降低、线粒体肿胀以及凋亡蛋白(例如细胞色素c)释放到其余的细胞中，从而引发坏死或凋亡。同样，mptp并非在所有细胞中都存在，而是在创伤或疾病导致的线粒体内膜中形成。ros水平升高导致ca+2流入线粒体基质，从而导致mptp从其组分电压依赖性阴离子通道(vdac)、腺嘌呤核苷酸转运蛋白(ant)、亲环蛋白d(cypd)和其他分子的形成(rao等人，2014)。甲基乙二醛与mptp结合后，不仅显示它关闭了mptp通道，而且在细胞中也未显示出其他负面副作用(speer等人，2003)，这表明本文提供的化合物可提供具有靶向各种急性和慢性病理疾病和病症的有效治疗机制的患者，而不会因非特异性和反应性药物引起的有害副作用。
在一些实施例中，非活性化合物包含二烯醇醚、二乙烯基硫醚、二烯胺、烯醇醚、乙烯基硫醚、烯胺或其组合。如wo2016/023015、wo2017/049305和wo2018/102463中所述，这些部分与各种活化剂例如自由基、ros和其他反应性物质反应以形成活化的化合物。
通过在化合物上具有不止一个反应性部分，例如二烯醇醚、二乙烯基硫醚或二烯胺，可以提高前药的有效性。另外，可以通过与活化剂反应来释放一种以上的治疗活性产物，即相同产物或不同产物。在一些实施例中，这是通过包含多个单元的聚合物前药实现的，所述多个单元通过从聚合物上裂解每个单元而被活化。参见例如wo2016/023015、wo2017/049305和wo2018/102463中的聚合物和多官能化合物。
使用烯醇醚作为反应性部分的益处是烯醇醚已经是存在于许多哺乳动物(包括人)组织中的常见官能团。这些基团位于缩醛缩醛上，缩醛磷脂是在哺乳动物神经，免疫和心血管系统中高浓度发现的磷脂(braverman和moser，2012)。本文提供的前药化合物仅对高能反应性化学物质，例如羟基自由基、过氧化氢和超氧化物具有反应性。
可以通过向烯醇醚或其衍生物的另一侧添加另一个供电子基团，增加对反应性烯基的电子密度给定，使其对反应性物质更敏感，来修饰由此提供的前药化合物的反应性。在wo2017/049305和wo2018/102463中提供了改变化合物反应性的其他方式，其通过引用并入本文。
例如，通过使二烯醇醚及其衍生物形成环状结构，例如杂环5元环，其中一个碳原子连接到另一侧的两个氧原子上，可以在最初的ros攻击之后大大提高对ros的反应性。这是因为来自每个键的电子转移将形成环状，导致形成另一种副产物。甲醛可以作为副产物之一形成，并通过该技术增加了重要价值，因为线粒体内基质抗氧化剂谷胱甘肽会攻击醛(例如甲醛)以及二羰基。另一醛副产物的形成与前药二羰基竞争竞争结合至谷胱甘肽。通过创建竞争性抑制剂，我们的活化产物的半衰期可以延长，从而有更多时间与mptp结合。多余的醛和酮的形成可能使前药的治疗剂量降低一半，从而可能显着提高安全性和无毒性。
本文提供的具有反应性物质的化合物的反应性可以通过添加结合或消除结合来改变。例如，上方和左侧的结构具有共轭芳族化合物。这对于自由基是极其稳定的，并且自由基在结构上的稳定性越高，在初始的自由基反应后，它发生得越快。因此，添加共轭至二乙烯基醚的芳族化合物增加了前药对反应性敏感的烯烃的敏感性。尽管苯环上有多个烯烃，但它是芳香族化合物，因此自由基将无法与氧原子结合。唯一被氧化的碳是作为与氧原子连接的对反应性敏感的烯烃的一部分的碳。
在右侧，可以在没有其他官能团连接的地方生成乙二醛。这可能会稍微降低灵敏度，但是如果要靶向特定的反应物质，则需要这样做。
注意，以上两种化合物在相邻的碳上没有α-氢原子。自由基会攻击烯烃旁边的α氢，因为共振会导致这些碳上的键解离能低。通过除去它们，在反应物质攻击时会生成纯化合物，其中发生的唯一反应是环氧化和烯烃的自由基加成反应，而不是可能引起其他副产物的氢提取反应。
在各种实施例中，活化剂是存在于线粒体中的自由基、活性氧物质、活性脂质物质、另一种活性物质或酶。
在许多这些实施例中，并且如在wo2017/049305和wo2018/102463中进一步详述的，活化剂是自由基、活性氧物质、活性脂质物质或另一种活性物质。这些反应性物质将在反应中被还原。
在其他实施例中，活化剂是电磁辐射，其中前药具有光吸收基团(例如，染料)，该光吸收基团在用特定波长的光刺激后会修饰前药以形成mptp修饰活性剂，或产生mptp修饰活性剂。与酶、自由基、ros、反应性脂质物质或其他反应性物质反应形成mptp改性活性剂的修饰前药。有关这些实施例的进一步详述，参见wo2018/102463。
在另外的实施例中，活化剂是酶、与其他前药一起使用。可以使用的酶的非限制性实例是羧酯酶、乙酰胆碱酯酶、酯酶、丁酰胆碱酯酶、对氧磷酶、基质金属蛋白酶、碱性磷酸酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、人缬草酸环化酶、水解酶、纤溶酶、蛋白酶、前列腺特异性抗原、嘌呤核苷磷酸化酶、羧肽酶、青霉素酰胺酶、β-内酰胺酶、β-半乳糖苷酶、胞嘧啶脱氨酶、丝氨酸水解酶、胆碱酯酶、磷酸化酶、乙醛脱氢酶、脱氢酶、醛氧化酶、氨基酸氧化酶、氧化酶、p450还原酶、dt-黄递酶、胸腺嘧啶核苷磷酸化酶、脱氧胞苷激酶、裂解酶、胸苷酸合酶、酪氨酸酶、蛋氨酸δ-裂解酶、胞嘧啶脱氨酶、β-内酰胺酶、青霉素酰胺酶、羧肽酶、β-葡糖醛酸苷酶、胸苷激酶和亚硝基还原酶。在一些实施例中、该酶是氧化还原酶、例如醛氧化酶、氨基酸氧化酶、细胞色素p450还原酶、dt-黄递酶、细胞色素p450或酪氨酸酶；2类转移酶，例如胸苷酸合酶、胸苷磷酸化酶、谷胱甘肽s-转移酶或脱氧胞苷激酶；或3类水解酶，例如羧酸酯酶、碱性磷酸酶或β-葡萄糖醛酸苷酶。也可以使用adept，vdept或gdept方法(rooseboom等人，2004)。
这种方法的潜在好处是，在患病的细胞与健康的细胞之间或在不同类型的细胞之间，某些酶、蛋白质、生物激活剂可能会升高或降低，通常可以使我们对目标位置具有更高的特异性。例如，在阿尔茨海默氏症患者中，大脑中的乙酰胆碱酯酶活性大幅下降(garcía-ayllón2011)。这样，提供被乙酰胆碱酯酶激活的前药将不太可能靶向大脑中的细胞。同样，对于人体和细胞中可能经历更高或更低反应物质的不同区域，情况可以是相同的，也可以使用相同类型的方法来靶向不同的位置。
通过使用酶促或水解方法，可以通过其他方式激活前药。这些可裂解基团可包括但不限于酯、酰胺、硫酯、甲酰基、硫代甲酰基和甲酰胺。可以断裂的可裂解键可以包括但不限于c-n、o-c、s-c和p-c。
下图显示了被酶激活的两种化合物的反应机制。
机制1
机制2
机制1具有酶促酯酶裂解，其将迅速形成醛基，这将引起电子的共振移动以形成苯乙二醛化合物。机制2具有两个可以被酯酶切割的酯基，以形成mptp靶向基团，在这种情况下为苯乙二醛。
酯酶裂解后，上述活化产物形成对羟基苯乙二醛，其不可逆地激活mptp。该前药旨在穿越血脑屏障来治疗肿瘤。
上面提供了另一种前药结构，其被设计为穿过血脑屏障，但是在活化和进一步的酯酶裂解后，形成mptp活化分子3-羟基乙二醛。
在各种实施例中，除活化mptp的活性产物外，前药在活化时还形成另一种有用的产物，例如另一种治疗分子。例如，前药可以服用现在已知或以后发现的任何药物，并同时激活其和抑制mptp的化合物。这将允许同时激活一个或多个治疗途径，以实现更好的治疗和更广泛的治疗范围，以及更强大的治疗途径。额外的一种或多种活化的化合物可以但不限于增加的渗透，在所需的细胞、亚细胞和人体位置的增加的积累，通过一种或多种治疗途径的增加的效力和/或其他方式。这样的实例是如何有用地产生多巴胺的前药，多巴胺由于其高极性而不能自行跨越血脑屏障。前药可以掩盖羟基氢，并一次穿过血脑屏障并在神经元线粒体内形成氢。这可以使我们的化合物和其他药物都具有更好的疗效，它们在转运到治疗活性方面将彼此受益。可以是本文提供的任何化合物的产物的药物的实例在wo2017/049305的第26-42页中提供，其通过引用并入本文。
这些实施例的活性产物可以是抑制或增强mptp的开放的任何化合物。这样的产物的实例包括eriksson等人，1998；speer等人，2003；johans等人，2005；linder等人，2001；sileikyte等人，2015；bhutia等人，2016；sun等人，2014中描述的。因此，在一些实施例中，活化产物是α-二羰基，例如，如eriksson等人，1998；speer等人，2003；johans等人，2005；和linder等人，2001。这些特定的醛和酮α-二羰基产物具体靶向基质侧的线粒体孔，并通过共价或非共价相互作用结合特定的精氨酸残基，具体取决于活化的化合物。这些α-二羰基的非限制性实例是乙二醛、甲基乙二醛、二缩醛、乙酰基丙酰基、乙酰丁香、苯甲酰、苯乙二醛、α-羟基酮、α-羟基醛、二酮、α-酮醛和α-氯酮、如下所述的α-氯醛、对羟基苯基乙二醛或取代的苯基乙二醛、以及类似的化合物，它们中的任何一种都可以用作本发明组合物的产物。
在这些实施例中特别有用的α-二羰基的实例是甲基乙二醛。通过与mptp共价结合，甲基乙二醛与分离的线粒体温育显示出对通透性转变的完全抑制(speer等人，2003)。乙二醛还表现出共价结合。甲基乙二醛反应可快速抑制5分钟内发生的渗透性转变。由于没有其他线粒体功能受到该过程的干扰，因此mptp开放的结合和抑制是非常选择性和特异的。该反应是可逆的，随着时间的过去，过渡孔返回其原始状态(speer等人，2003年)。
这些实施例的化合物可以设计成靶向mptp而不靶向脂质过氧化。这是通过设计水溶性或具有庞大基团的化合物来实现的，这些化合物将不允许其有效地插入脂质双层中。因此，唯一会发生的反应将是线粒体的极性介质或细胞中的其他位置。以下是这些分子类型的两个实例。
左侧的分子具有庞大的三苯基磷基团和小链，从而防止其插入脂质双层中。该化合物与反应性物质的反应产物是乙二醛，抑制了mptp的开放。右边的化合物非常易溶于水，与反应性物质反应后，会产生激活mptp的高极性α-二羰基，从而导致线粒体功能障碍，这是潜在的癌症治疗方法。
下面的分子已经具有永久性阳离子电荷，因此它不会穿过皮肤或bbb。由于其极性羟基，它将主要在线粒体基质中缔合，并在反应性物质反应后形成mptp开放的4-羟基苯基乙二醛基团。
线粒体传递载体
活性产物的递送可以由前药化合物产生，其中活性产物附着在安全，自然代谢和/或递送到身体特定部位的天然存在的分子及其类似物上。核黄素就是一个实例，核黄素穿过毛孔穿过血脑屏障并进入线粒体基质。使用包含核黄素或其他与能量产生有关的分子的前药，当无活性化合物与活化剂反应时释放该前药，可以靶向体内和细胞中的那些区域，从而为我们的靶向方法提供了更多的特异性。
也可以使用线粒体特异的靶向方法(frantz和wipf，2010；eirin等人，2017)，包括与颗粒一起使用(wongrakpanich等人，2014)。
在一些实施例中，在化合物上利用离域的亲脂性阳离子，例如三苯基phosph部分，以帮助将化合物递送至线粒体基质(murphy2008)。由于超极化线粒体膜电位，这些阳离子被吸引到基质中发现的负电荷上，而其亲脂性使其可以通过膜。使用这种方法，大剂量的这些阳离子可以累积在线粒体基质内部的目标位置。此外，许多疾病例如在癌细胞和癌症干细胞中具有增加的超极化线粒体膜电位。使用这种方法，线粒体基质比正常细胞更有靶向性地靶向患病和癌细胞，以实现更特异性和有效的治疗，且副作用更少(wong等人，1995；ye等人，2011)。
此外，这些离域的亲脂性阳离子位于亲脂性线粒体内膜的基质侧，与mptp上的目标精氨酸残基结合位点相同。这可以通过抗氧化剂分子(如线粒体醌及其衍生物)证明，它不仅在线粒体中大量积累，而且吸附在线粒体内膜的表面(基质侧)上，其亲脂性尾巴嵌入双层中(sheu等人，2006)。通过使用离域的亲脂性阳离子，可以靶向病变的细胞，并将前药及其相应的活化产物直接递送至mptp的部位(ross等人，2006；severina等人，2007)。
另外，随着时间的推移，离域的亲脂性阳离子会从细胞中分泌出来，并从体内排出，因此，用离域的亲脂性阳离子处理后，细胞的永久去极化或这些治疗剂随时间在体内的积累是最小的问题。实际上，当一个测试组每天服用血脑屏障可渗透的离域亲脂性阳离子一年后，在整个测试过程中或之后均未显示毒性迹象(ross等人，2006；severina等人，2007；snow2010)。
线粒体靶向化合物的具体实例包括以下为离域亲脂性阳离子的化合物。ros攻击后，右侧的两个分子可以立即形成两个活化的治疗分子。
线粒体靶向化合物的具体实例包括以下分子，这些分子在线粒体基质中经过ros反应后从正电荷变为负电荷或中性电荷：
ros反应后，以下分子从中性电荷变为负电荷。由于它们是中性的，因此它们不会专门靶向线粒体基质，而是可以穿过膜并到达细胞和血液中的许多不同位置。
下列分子附着在药物输送载体上，包括核黄素、fmn和fad类似物，它们具有连接的反应性物质敏感基团，并将穿过膜和血脑屏障。核黄素，fmn和fad用于线粒体基质中的氧化磷酸化作用，从而使这些分子靶向产生能量。
线粒体靶向化合物的具体实例包括以下分子，其结构类似于已知的线粒体内膜靶向/吸附分子线粒体醌。我们的前药对线粒体内膜的结合应与米醌相似。一种结构是开孔前药，因为它在反应物质反应时形成可溶性的α-二羰基部分，而另一种结构是闭孔前药，因为它在反应物质反应时形成亲脂性和高度非极性的活化剂。
以下分子是同时生成α-二羰基活化剂和另一种药物的示例。在这种情况下，多巴胺被掺入分子中并在分子与反应性物质反应时被释放。多巴胺不能穿越血脑屏障，因此这是我们技术的示例，以帮助其他分子跨过血脑屏障传递，否则就不会这样做。穿过血脑屏障后，前药将在线粒体中被激活，这将产生α-二羰基mptp调节剂以及用作神经递质的多巴胺。
以下分子是一般环状前药的实例，其可以用于本发明的化合物中以靶向mptp和/或反应性物质。
环状前药实例
上面提供了另外的化合物，其与反应性物质反应后产生mptp抑制剂。
通过与反应性物质反应，上面的化合物产生作为mptp活化剂的产物。
上面的化合物被设计成在与反应性物质反应后形成氮气，而未反应的化合物中的氮原子将电子密度提供给烯烃，从而使该化合物更具反应性。
上述化合物进入线粒体内膜并与反应性物质(例如，反应性脂质物质，例如心磷脂氢过氧化物或心磷脂过氧自由基)反应以产生mptp结合分子，同时还原脂质过氧基团。最左边的化合物产生乙二醛和乙醇；第二种化合物产生苯乙二醛；第三种化合物乙二醛。请注意第一个和第三个结构的比较，它们都产生相同的mptp基团，但具有第三个化合物环状结构，因此在反应中不产生其他分子，而第一个产生乙醇。
与反应性物质反应后，上述结构产生苯乙二醛、苯甲酸和甘油。该化合物具有比其他化合物更长的链，这使它可以进一步降低氢过氧化物和过氧脂质自由基。
在与反应性物质反应后，上述化合物产生苯乙醇、苯甲酸和甘油醛。
在所有这些方面，尽管将它们设计为去除脂质过氧化基团，但它们还可以与自由流动的反应性物质(例如过羟基)发生反应，这同样重要，因为它们会引发脂质过氧化自由基反应。因此，这些化合物被设计为靶向和终止自由基链反应过程中的引发和繁殖步骤，缩醛缩醛乙烯基醚基团也是如此。
机制
不受任何特定机制的束缚，据信以下描述了本文描述的实施例的机制。
靶向孔的前药机制
以下机制是可生物和/或酶可裂解的前药的实例，然后将其活化以形成靶向mptp的α二羰基治疗剂。该机制具有共振，引起其他乙酰基的置换，该乙酰基结合了水解反应以产生所需的α-二羰基活化的治疗剂。
α-二羰基的酶促活化
机制1
机制2
5元杂环ros活化途径
机制3
本发明化合物的上述机制显示了线粒体靶向，特别是线粒体内膜或其他地方的特定羟基、超氧化物、过氧化氢和其他反应性物质。这些图在顶部提供了二烯醇醚，在底部提供了环状二烯醇醚，并提供了带有两组二烯醇醚的另一种环状结构。二烯醇醚上的氧原子可以被n、s或p或其组合取代。二烯醇醚可用于形成α-二羰基。
非环状机制1形成醇。在机制2的循环机制中，水解反应将引起电子密度的快速变化，从而形成另一种甲醛副产物甲醛。机制3显示通过一个反应性物质反应产生两个活化的二羰基，然后水解。
其他反应性物质机制
上图显示了具有环状结构的环氧化物形成，生成二氧化碳或诸如羰基硫化物以及α-二羰基和羰基硫化物衍生物之类的分子，这些分子用于改变特定氨基酸靶向化合物(例如赖氨酸残基)的反应性、稳定性和功效。可将该化合物设计为使用氢提取机制途径，其中反应性物质引起产生α-二羰基形成的共振反应。上面显示了一个示例。该氢直接置于烯醇醚基团上，或作为芳族基团的一部分，在该处共振级联至烯醇醚或衍生物，以形成相应的乙二醛衍生物。
线粒体电荷靶向机制的实施例
上面的顶部机制显示了二烯醇醚，例如二烯胺或二乙烯基硫醚，或它们的组合，其与反应性物质反应以产生磷酸盐、甲基乙二醛和醇。线粒体基质中含量最高的反应物质是超氧化物、过氧化氢和羟基自由基。
底部机制显示了烯醇醚，其可以被烯胺或乙烯基硫醚取代。在发生反应性物质或自由基反应时，它会形成磷酸盐和α-羟基醛。
在这些实例中，在反应性物质或自由基反应后，磷+1阳离子电荷变成(-3)阴离子磷酸盐电荷。因此，这种前药技术可以在将前药递送到线粒体基质内部后分解正电荷。反应后，它们可以形成安全且无毒的分子(例如磷酸盐)或治疗性化合物(例如硫代磷酸盐)用于癌症治疗。将阳离子电荷分解为负电荷可防止基质中阳离子的积聚，从而影响膜的极化。也可以增加阴离子电荷的积累，恢复极化。可以产生有益的磷酸盐、硫酸盐和硝酸盐也可以帮助细胞受益。亚硝酸盐被氧化为硝酸盐，然后进行进一步的化学反应，生成一氧化氮，一氧化氮是机体功能的重要分子。中性电荷也可以转换为负电荷。
药学应用
无数疾病涉及线粒体功能障碍，其特征在于高水平的ros产生、低水平的抗氧化剂、增加的ca+2内流和降低的atp产生水平(
因此，本文还提供了一种治疗包括线粒体功能障碍的患者中的线粒体的方法。该方法包括使线粒体与任何以上鉴定的化合物接触。在一些实施例中，患者患有糖尿病、过度衰老、胰腺炎、心脏病、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、肌肉营养不良或患有中风。在这些实施例中的一些中，患者患有心力衰竭或缺血性疾病、患有心肌梗塞、或处于缺血-再灌注损伤的风险中。
更一般而言，由于优化线粒体健康有利于治疗任何疾病，因此在这些实施例中，患者患有以下任何疾病：血友病、甲型肝炎、aaa(腹主动脉瘤)、aat(alpha1抗胰蛋白酶缺乏症)、aatd(alpha1)抗胰蛋白酶缺乏症)、腹腔粘连(瘢痕组织)、腹主动脉瘤、腹绞痛(热痉挛)、腹疝(hernia)、腹偏头痛、腹痛、异常双节律、心律异常、心律失常、心律失常异常的阴道出血(阴道出血)、脓肿、皮肤(疮)、月经期(闭经)、贪睡症、体液积聚(腹水)、对乙酰氨基酚肝损害(泰诺尔肝损害)、口疮、酸痛、软骨病、软骨病软骨发育不全)、胃酸反流(胃食管反流病(gerd))、胃酸反流、痤疮囊肿(疮)、痤疮酒渣鼻(酒渣鼻)、痤疮疤痕(疤痕)、痤疮、获得性脑损伤和d年龄、获得性支气管扩张(支气管扩张(获得性、先天性))、获得性癫痫性失语症(landau-kleffner综合征)、获得性脑积水(hydrocephalus)、获得性免疫缺陷综合症(aids)、高头畸形(skincors)依赖于acth、与acth无关的皮质醇过多症(库欣综合症)、光化性角化病、听神经瘤(眩晕)、急性和慢性滑囊炎、急性细菌性前列腺炎(前列腺炎(前列腺炎))、急性隔室综合征(隔室综合征和急性疾病)、、急性粒细胞性白血病、急性乙型肝炎(乙型肝炎)、急性间歇性卟啉症(卟啉症)、急性肾衰竭(肾衰竭)、急性肺损伤(ards)、急性淋巴细胞白血病(白血病)、急性粒细胞性白血病、急性髓样白血病急性胰腺炎(胰腺炎)、急性卟啉症(卟啉症)、急性呼吸窘迫综合征(ards)、急性谷热(谷热)、ad14(杀手感冒)病毒(腺病毒感染、ad14)、添加(儿童多动症)、成瘾、艾迪生贫血(恶性贫血)、艾迪生病、腺癌、结肠腺瘤性息肉病(加德纳综合症)、结肠腺瘤性息肉病(加德纳综合症)、腺病(子宫肌瘤)、腺肉瘤、腺病毒感染、adhd、肾上腺癌、肾上腺肿瘤(嗜铬细胞瘤)、肾上腺功能不全(艾迪生病)、肾上腺嗜铬细胞瘤(嗜铬细胞瘤)、肾上腺皮质癌、成年痤疮(玫瑰色)、成年糖尿病、成年发作斯提耳氏病(斯提耳氏病)、神经节病(巨结肠病)、老年斑(雀斑)、与年龄有关的黄斑变性(黄斑变性)、味觉丧失(味觉障碍)、失神症、面部(面部盲症(人面失认症))、恐惧症、粒细胞缺乏症(中性粒细胞还原症)、失语症、艾滋病、晕机病(运动病(晕船病、汽车病))、aku(碱血症)、alad卟啉病(卟啉病)、白化病(胎记和其他皮肤色素沉着症)、黑尿病(黑尿酸尿症)、酒精滥用和酒精中毒、外来手综合征、alk(角膜塑形眼手术(alk))、黑尿酸尿症、艾伦·赫恩登·达德利综合症、过敏性结膜炎(粉红色眼)、过敏性肉芽肿和血管炎(变应性肉芽肿性)、过敏性紫癜(过敏性紫癜)、过敏反应(过敏症)、过敏性鼻炎(过敏)、过敏性鼻炎(发烧)、过敏、过敏、湿疹(特应性皮炎)、过敏、眼睛(眼过敏)、过敏、食物(食物过敏)、过敏、昆虫(昆虫过敏)、过敏、乳胶(乳胶过敏)、过敏、植物接触(毒藤、橡树和黄豆)、脱发症、alpha1抗胰蛋白酶缺乏症、地中海贫血、alpha-1蛋白酶抑制剂(alpha1抗胰蛋白酶缺乏症)、alpha-1相关性肺气肿(alpha1抗胰蛋白酶缺乏症)、alpha-半乳糖苷酶缺乏症(法布里氏病)、alport综合征、als(肌萎缩性侧索硬化症)、肺泡性骨炎(干窝)肺泡癌(口腔癌)、a阿尔茨海默氏病、ama(线粒体抗体)、黑毛病、弱视、闭经、美国锥虫病(恰加斯病)、aml(白血病)、氨性皮炎(尿布疹)、氨疹(尿布疹)、健忘症、羊膜炎、羊膜炎硬化症、全日空(抗核抗体)、肛门癌、肛门裂痕、过敏性紫癜(过敏性紫癜)、过敏性过敏症、间变性星形细胞瘤(脑癌)、间变性癌(甲状腺癌)、贫血、无脑、麻醉相关的高热(恶性)、动脉瘤、安格曼综合征、血管炎(血管炎)、心绞痛症状、血管性水肿(蜂巢)、心脏血管造影(冠状血管造影)、血管性骨肥大综合征(克一特一韦综合征)、血管成形术(冠状血管成形术)、血管肉瘤、强直性脊柱炎、厌食性神经病、厌食性神经病(厌食症)、缺氧性脑病(脑病)、鹅肌滑囊炎(膝滑囊炎)、前耳滑脱(腰椎滑脱)、炭疽、抗生素抗药性、抗生素引起的结肠炎(抗生素相关性肠炎)、抗生素耐药性结核病(广泛耐药性结核病)抗药性结核病xdr-tb(广泛抗药性结核病(xdrtb))、抗心磷脂抗体(抗磷脂综合征)、抗ccp(瓜氨酸抗体)、止吐药、抗恶心(止吐药)、抗核抗体、抗磷脂综合症人格障碍、抗胰蛋白酶(alpha1抗胰蛋白酶缺乏症)、抗呕吐(止吐药)、安东尼氏麻痹(面神经问题)、antro-duoden运动研究、焦虑症、主动脉夹层、主动脉瓣置换术(心脏瓣膜疾病治疗)、主动脉瓣狭窄、apc(加德纳综合症)、apd(儿童听觉处理障碍)、apgar评分、伴有抽搐障碍的失语症(拉-科综合征)、失语症、口疮、溃疡(呼吸道溃疡)、呼吸暂停、睡眠(睡眠呼吸暂停)、跟骨无节肢炎(严重状况)、阑尾切除术、阑尾炎、阑尾癌、失用症、前脑无脑(无脑)、蛛网膜炎、ards、乳晕(乳房解剖)、手臂痉挛(肌肉痉挛)、阿诺德-基亚里畸形、逮捕、心脏(突然心脏死亡)、心律失常(心律不正常)、art(不育症)、动脉硬化(心脏病(冠状动脉疾病))、动静脉畸形、动脉炎(血管炎)、动脉、颈动脉疾病(颈动脉疾病)、关节痛(关节炎)、儿童关节炎(青少年关节炎)、关节炎、关节炎、强直性脊柱炎、关节炎、变性(骨关节炎)、关节炎、感染我们(败血症性关节炎)、关节炎、少年(青少年关节炎)、关节炎、莱姆(莱姆病)、关节炎、mctd(混合结缔组织病)、关节炎、植物刺(植物刺滑膜炎)、关节炎、假性痛风(假痛凤)、关节炎、牛皮癣(银屑病关节炎)、关节炎、quackery(quackeryarthritis)、关节炎、反应性(反应性关节炎)、关节炎、雷特氏症(反应性关节炎)、关节炎、类风湿(类风湿关节炎)、关节炎、类结节(结节病)、关节炎硬皮病)、关节炎、干燥综合征(干燥综合征)、关节炎、sle(系统性狼疮)、关节炎、斯提耳氏病(斯提耳氏病)、关节穿刺术(联合穿刺)、关节镜、人工肾脏(血液透析)、as(阿斯伯格综合症)、石棉沉滞症(与石棉有关的疾病)、与石棉有关的疾病、升主动脉夹层(主动脉夹层)、腹水、无菌性坏死、躯体认识不能、aspa缺乏症(卡纳万疾病)、aspd(反社会人格障碍)、阿斯伯格疾病(阿斯伯格综合征)、抽吸、关节(联合抽吸)、辅助生殖技术(不孕)、哮喘、星形细胞瘤(脑肿瘤)、无症状炎性前列腺炎(前列腺炎(前列腺炎))、共济失调、动脉粥样硬化(外周血管疾病)预防动脉粥样硬化(预防心脏病发作和动脉粥样硬化)、动脉粥样硬化性肾血管疾病(肾动脉狭窄)、足癣、无力性癫痫发作(发作)、特应性皮炎、atr-16综合征、房颤(房颤)、房颤(房颤)心律失常)、房性心动过速、阵发性(阵发性室上性心动过速(psvt))、房室折返性心动过速(预激综合征)、萎缩、阴道(阴道干燥和阴道萎缩)、注意力缺陷多动障碍(hd)疾病、耳道血肿(血肿)、自闭症谱系障碍(asd)、自闭症、自身免疫性胆管病(原发性胆汁性肝硬化(pbc))、自身免疫性疾病、自身免疫性血小板还原性紫癜(特发性血小板还原性紫癜(itp))、自身免疫性甲状腺疾病(桥本氏甲状腺炎)、自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、自动行为(过敏性嗜睡)、自主神经性神经病、自主性甲状腺结节(甲状腺结节)、常染色体显性pkd(多囊肾)、常染色体隐性pkd(多囊肾)、无血管坏死(无菌坏死)、禽流感(禽流感)、avm(动静脉畸形)、腋窝多汗症(多汗症)、b血友病(血友病)、婴儿忧郁症(产后抑郁症)、细菌性关节炎(败血症性关节炎)、细菌性心内膜炎(心内膜炎)、细菌性肠胃炎(胃肠道炎(胃流感))、细菌感染、细菌性胸膜炎、口臭、有害胆固醇、贝克囊肿、平衡(前庭平衡障碍)、秃发(脱发)、心脏球囊血管成形术(冠状血管成形术)、球囊内窥镜检查、球囊肠镜检查(气球内窥镜检查)、球囊二尖瓣(二尖瓣脱垂)、球囊瓣膜成形术(心脏瓣膜疾病治疗)、理发师瘙痒(癣)、钡剂灌肠、巴洛综合征(二尖瓣)瓣膜脱垂)、巴雷特食管(巴雷特食管)、汉氏巴尔通体感染(猫抓痕病)、基底细胞癌(皮肤癌)、巴特氏征(脑震荡)、b细胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、bdd(身体异型)疾病)、蜜蜂和黄蜂st伤、行为障碍(心理健康(心理学))、贝塞特氏综合症(贝塞特氏综合症)、贝塞特氏综合症、贝尔氏麻痹(面神经问题)、贝尔氏麻痹、良性前列腺增生、伯纳德·苏里埃病、贝瑞、β地中海贫血、β球蛋白型高铁血红蛋白血症(高铁血红蛋白血症)、博伊伦综合征(威廉姆斯综合征)、bh4缺乏症(四氢生物蝶呤缺乏症)、胆管癌(胆管细胞型肝癌)、胆汁性肝硬化、原发性(原发性胆汁性肝硬化(pbc))、胆绞痛(胆囊痛(胆囊疼痛))、胆道引流(十二指肠胆道引流)、二尖瓣翻滚(二尖瓣脱垂)、宾斯旺格氏病、生物疗法、生物瓣膜(心瓣膜)疾病治疗)、bi-pap(睡眠呼吸暂停)、双相情感障碍、出生缺陷、胎记和其他皮肤色素沉着问题、咬伤、蛇(蛇咬伤)、黑死病(瘟疫)、黑眼圈、黑毛舌(舌病)、黑头粉刺(痤疮)、停电(淡化)、膀胱癌、膀胱失禁(尿失禁)、膀胱感染、出血性疾病(血友病)、眼内出血(结膜下出血)、鼻子出血(鼻出血)、静脉曲张出血、出血性静脉曲张、眼睑痉挛(肌张力障碍)、失明、淋巴管阻塞(淋巴水肿)、血液癌症、血细胞癌(白血病)、腿部血栓(深静脉血栓形成)、肺部血栓(肺栓塞)、血栓、血液中毒(败血症)、血压(高血压高血压)、妊娠血压(妊娠诱发高血压)、血压、低血压(低血压)、输血、蓝色婴儿综合症(高铁血红蛋白血症)、bms(灼口症)、博卡病毒感染、身体变形障碍、ils疮、骨癌、骨髓癌、骨髓疾病、骨肉瘤、骨刺、边缘型人格障碍、肉毒中毒、牛海绵状脑病(脑病)、牛海绵状脑病(疯牛病)、肠癌(结直肠癌)、平角耳(花椰菜耳)、bpd(边界人格障碍)、bph(前列腺肥大)、臂丛神经损伤、心动过缓(心律失常)、脑动脉瘤、脑癌、脑震荡、脑损伤、脑出血、脑出血损伤、脑部病变(脑部病变)、脑部病变、脑转移瘤(脑瘤)、脑干神经胶质瘤(脑癌)、脑瘤、食脑阿米巴(内格勒氏菌感染)、鳃裂囊肿、断骨热(登革热)、乳腺癌、眼中破血管(结膜下出血)、骨头破裂、支气管扩张(后天性、先天性)、支气管炎(急性)、支气管炎、慢性(慢性支气管炎)、疯牛病(疯牛病)牛疾病)、布氏鼠疫、颊粘膜癌(口腔癌)、布格氏病(血管疾病)、大疱性天疱疮、烧伤综合症、烧伤舌综合症(舌头问题)、烧伤、滑囊炎、耳鸣(耳鸣(耳鸣)耳朵))、bv(细菌性阴道病)、c扩散(艰难梭菌性结肠炎)、cad(心脏疾病(冠状动脉疾病))、焦磷酸钙沉积疾病(假性犬病)、杯状病毒感染(诺如病毒感染)、加利福尼亚谷热(谷)发烧)、短指发育不良、卡纳万病、淋巴癌(非霍奇金斯淋巴瘤)、肛门癌(肛门癌)、膀胱癌(膀胱癌)、血液癌(白血病)、脑癌(脑癌)、癌症乳腺癌(乳腺癌)、子宫颈癌(宫颈癌)、结肠癌(结肠癌)、结肠癌和直肠癌(结肠癌)、子宫内膜癌(子宫癌)、食道癌(食道癌)、胆囊癌(胆囊癌)、头颈癌(头颈癌)、肾癌(肾癌)、癌喉癌(喉癌)、鼻咽癌(鼻咽癌)、卵巢癌(卵巢癌)、胰腺癌(胰腺癌)、阴茎癌(阴茎癌)、腹膜癌(间皮瘤)、胸膜癌(间皮瘤)、前列腺癌(前列腺癌)、唾液腺癌(唾液腺癌)、皮肤癌(皮肤癌)、胃癌(胃癌)、交感神经系统(神经母细胞瘤)、睾丸癌(睾丸癌)、睾丸癌(睾丸癌)、甲状腺癌(甲状腺癌)、泌尿膀胱癌(膀胱癌)、子宫癌(子宫癌)、阴道癌(阴道癌)、癌症p艾因(ain)、癌症预防、癌症、溃疡疮、卡普格拉斯妄想、类癌胚抗原、类癌综合症、类癌瘤、喉癌(喉癌)、卵巢癌(卵巢癌)、甲状腺癌(甲状腺癌)、心脏病逮捕、心源性肺水肿(肺水肿)、心磷脂抗体(抗磷脂综合症)、心肌病、心肾、颈动脉疾病、腕管综合症、脑瘫(神经性瘫痪)、白内障、马尾肌综合症、花椰菜反射性、灼痛病综合征)、因果痛、海绵状血管瘤(肝血管瘤)、cea(癌胚抗原)、乳糜泻(面筋肠病)、乳糜泻、蜂窝组织炎、中枢神经系统疾病、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穿越血脑屏障
阳离子分子和其他带电分子很难穿越血脑屏障(bbb)。结果，需要允许药物穿过血脑屏障并停留在那里的方法。在一种方法中，化学药物递送系统(cds)利用酶激活前药，并在分子从血管进入组织后为它们提供阳离子电荷(bodor和buchwald，2002)。
上图为该系统提供了一种机制，该系统利用了本申请先前讨论的反应性脂质和靶向mptp的部分。化合物(1)在左侧包含1,4-二氢-n-甲基烟酸(二氢三扁桃碱)前药部分和反应性二烯醇醚。与活性物质发生反应后，该化合物产生维生素b3和结合mptp的苯基乙二醛。这种亲脂性前药可以穿透组织，包括中枢神经系统(cns)。进入中枢神经系统后，二氢葫芦巴碱部分被nadh脱氢酶(贫血)去质子化，将其转化为活化的葫芦巴碱结构。现在，这种活化的结构具有带电荷的阳离子吡啶鎓基团，该基团不允许其重新穿过血脑屏障并进入身体的其他部位。因此，一般设计的进入中枢神经系统(cns)并被该酶激活的任何前药现在都保留在cns内(“锁定”)，而其余部分中的已激活药物则是有效地排泄。这允许在cns中积累治疗量的药物。更好的是，葫芦巴碱部分前药上的酯基会在几天和几周内缓慢水解，为中枢神经系统组织提供稳定的活性药物，而前药部分葫芦巴碱则自然代谢为烟酸或维生素b3，因此没有积聚在中枢神经系统或大脑中的正电荷或不需要的副产物。
吡啶鎓部分上的阳离子基团特别适用于靶向线粒体，尤其是内线粒体膜(imm)，因为阳离子电荷会迅速累积到线粒体中。如果它们既具有阳离子电荷，又具有亲脂性链或基团，则将它们插入心磷脂和其他关键脂质所在的外部和内部小叶上的imm膜双层中。
因此，在一些实施例中，提供了一种能够穿过血脑屏障(bbb)进入中枢神经系统(cns)的非极性化合物。在这些实施例中，化合物与cns中的活化剂反应以形成与线粒体反应性脂质物质反应和/或抑制或增强线粒体通透性转变孔(mptp)的开放的活性阳离子产物。
在这些实施例中，活化剂可以是在cns中比在血液中更高表达的任何酶。或者，如果将化合物直接施用到cns中，则该酶仅需要是在cns中表达的任何酶，而不必担心它是否在cns中差异表达。此类酶的非限制性实例包括羧酸酯酶、乙酰胆碱酯酶、酯酶、丁酰胆碱酯酶、对氧磷酶、基质金属蛋白酶、碱性磷酸酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、人血管环氧化酶、水解酶、纤溶酶、蛋白酶、前列腺特异性抗原、嘌呤核苷磷酸化酶、羧肽酶青霉素酰胺酶、β-内酰胺酶、β-半乳糖苷酶、胞嘧啶脱氨酶、丝氨酸水解酶、胆碱酯酶、磷酸化酶、乙醛脱氢酶、脱氢酶、醛氧化酶、氨基酸氧化酶、氧化酶、p450还原酶、dt-黄递酶、胸腺嘧啶磷酸化酶、脱氧胞苷激酶、裂解酶、胸苷酸合酶、酪氨酸酶、蛋氨酸δ-裂解酶、胞嘧啶脱氨酶、β-内酰胺酶、青霉素酰胺酶、羧肽酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、胸苷激酶和亚硝基还原酶。在各种实施例中、活化剂是nadh脱氢酶。
上面显示了中枢神经系统中nadh脱氢酶对靶向线粒体反应性脂质物质的通用化合物的激活。
在上图中，顶部两种化合物都有用。由于其亲脂性，顶部化合物可以穿过bbb。第二种化合物由于其正电荷而无法穿过bbb，并且出于同样的原因，它将靶向内部线粒体基质(imm)。四个乙烯基醚部分增加了该化合物对imm的亲和力。该化合物不会直接影响mptp；它的产物都是无毒的。
上面描述的前药也靶向脂质过氧化物，但不靶向mptp，因为它在与反应性脂质物质反应后会形成香兰素和甘油醛。
上面的分子是会穿过bbb和皮肤的前药，下面所示的激活版本旨在将其自身插入imm。对它具有三个反应性脂质物质和反应性物质敏感基团，这将使它深入到imm中，并在反应后形成甘油、苯乙二醛(mptp抑制剂)、甘油醛和甘油三酚。因此，该化合物靶向并抑制mptp的开放，并靶向心磷脂氢过氧化物和心磷脂过氧自由基。
上述化合物是来自上面所示的一种的活化分子，并且可以像这样直接插入人体内或局部治疗皮肤，或者一旦顶部的前药形式从血流进入组织后就被酶促活化。
与以前的化合物相反，上述化合物不使用葫芦巴碱前药部分，但具有永久性阳离子电荷。该化合物可以静脉内给药，或局部用于治疗皮肤，不会穿过血脑屏障。
与上面的示例一致，前药上的永久性电荷和预先形成的电荷不会穿过bbb，这对于仅希望治疗非神经组织中的线粒体功能障碍或需要快速治疗和保护的患者(例如在心肌梗塞治疗后)非常重要，因为不需要其他化合物所需的酶促转化。
上图显示了长链前药，该药被设计为可溶于水，但具有高度亲脂性，因此它穿过bbb，在神经组织中被激活，在该组织中，被激活的化合物积聚在大脑中，靶向imm，并且具有多个沿其链的乙烯基醚具有高活性，可抵抗氢过氧化物脂质和过氧脂质，特别是心磷脂。与反应性物质反应后，该化合物产生甘油醛、松果碱和乙醇产物，所有这些产物均被代谢。该化合物可以容易地改性，从而产生不同于乙醇的醇。由于不产生α-二羰基，因此mptp并非靶向性的。
以下化合物与上述化合物相似，不同之处在于该化合物可产生食品调味剂产物而不是乙醇。
上面的分子和机制在反应性物质和酶促活化两者之后产生4-羟苯基乙二醛。4-羟基苯基促进mptp的开放，引起线粒体功能障碍，可用于治疗需要细胞凋亡的疾病，例如癌症。因为顶部化合物可以穿过bbb，所以该化合物可用于治疗神经系统癌症，例如脑癌。
上面的前药也将激活mptp，但是由于α-二羰基没有被结合，这有助于使精氨酸结合不可逆，这可用作设计用于在化学和酶促激活下治疗脑肿瘤的可逆mptp开放分子。
下面的面板提供了一些化合物，以防止靶向中枢神经系统(cns)的化合物影响非cns位置的线粒体
本文还提供了在药物赋形剂中配制的上述任何化合物。此类药物制剂在wo2017/049305的第22-26页和wo2018/102463的第53-59页中进行了广泛讨论，这两部分均通过引用并入本文。
参考资料
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pct专利公开wo2018/102463。
鉴于以上内容，将看到实现了本发明的几个目的并且获得了其他优点。
由于可以在不背离本发明范围的情况下对上述方法和组成进行各种改变，因此意图是将以上描述中包含的以及附图中示出的所有内容解释为说明性的，而不是限制性的。
本说明书中引用的所有参考文献均通过引用并入本文。本文中参考文献的讨论仅旨在总结作者所作的主张，并且不承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留质疑所引用参考文献的准确性和相关性的权利。