一种抑制膀胱癌进展的药物及其药物应用的制作方法

本发明涉及膀胱癌药物技术领域，尤其涉及的是一种抑制膀胱癌进展的药物及其药物应用。

背景技术：

膀胱癌是起源于膀胱腔内黏膜上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全球发病率排名前10的癌种之一。膀胱癌好发于老年人，高发年龄50～70岁，这可能与膀胱上皮突变累积和免疫系统衰老有关。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年who《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90％以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。

膀胱尿路上皮癌分为非肌层浸润性尿路上皮癌和肌层浸润性尿路上皮癌。前者(非肌层浸润性尿路上皮癌)一般不发生全身转移，但复发率较高，高达50％——70％患者多采用经尿道膀胱肿瘤电切术，术后用膀胱灌注治疗预防复发。肌层浸润性尿路上皮癌和膀胱鳞癌、腺癌患者多采用全膀胱切除术治疗，有些患者可以采用膀胱部分切除术治疗。肌层浸润性尿路上皮癌患者也可先进行新辅助化疗+手术治疗的方法。转移性膀胱癌以化疗为主，常用的化疗方案有m-vap(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)和gc(吉西他滨+顺铂)及mvp(甲氨蝶呤+长春花碱+顺铂)方案，化疗的有效率为40％～65％。

膀胱癌的进展，特指原本局限于粘膜层的非浸润性膀胱癌，降解膀胱上皮基底膜，侵犯肌层进而侵犯膀胱癌全层的过程。一般而言，膀胱癌患者的死亡主要与浸润型尿路上皮癌相关，非肌层浸润性膀胱癌尽管复发频繁，但一般不转移，患者的整体生存期相对较长。然而，10％——15％的非浸润性膀胱癌，复发后会进展成为浸润型，从而获得转移能力，显著影响患者的生存期及生活质量。

故针对膀胱癌进展这一临床问题开发新药物和新疗法，可有效改善膀胱癌病人的生存时间和生活质量。

现有技术中，尚无针对膀胱癌进展的分子靶向药物。这是本领域继续解决的问题。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种抑制膀胱癌进展的药物及其药物应用，旨在解决现有技术中的药物无法抑制膀胱癌进展的问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：

一种抑制膀胱癌进展的药物，其中，包括：脱氧野尻霉素及其衍生物。

所述的抑制膀胱癌进展的药物，其中，所述脱氧野尻霉素及其衍生物为脱氧野尻霉素、n-丁基脱氧野尻霉素中的一种或多种。

所述的抑制膀胱癌进展的药物，其中，其还包括：膀胱癌化疗药。

所述的抑制膀胱癌进展的药物，其中，所述膀胱癌化疗药为丝裂霉素、表柔比星、顺铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素中的一种或多种。

所述的抑制膀胱癌进展的药物，其中，所述药物为口服液、注射液或灌注液。

脱氧野尻霉素及其衍生物在制备抑制膀胱癌进展的药物中的应用。

所述的应用，其中，所述脱氧野尻霉素及其衍生物为脱氧野尻霉素、n-丁基脱氧野尻霉素中的一种或多种。

所述的应用，其中，所述药物还包括：膀胱癌化疗药。

所述的应用，其中，所述膀胱癌化疗药为丝裂霉素、表柔比星、顺铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素中的一种或多种。

所述的应用，其中，所述药物为口服液、注射液或灌注液。

有益效果：脱氧野尻霉素及其衍生物可在体外和体内水平显著抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭，从而抑制膀胱癌的进展。由于脱氧野尻霉素已经过临床试验证实其毒性极低，且不经过肝脏代谢，以原型排除，不产生额外的代谢物。故该化合物及其衍生物可迅速应用于临床，改善膀胱癌病人的生活质量和预后。

附图说明

图1是本发明中不同浓度的1-脱氧野尻霉素下划痕宽度的变化随时间变化的照片。

图2是本发明中不同浓度的1-脱氧野尻霉素下划痕宽度的变化随时间变化的图。

图3是本发明中1-脱氧野尻霉素和对照组下肌层的照片。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

请同时参阅图1-图3，本发明提供了一种抑制膀胱癌进展的药物的一些实施例。

膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。非肌层浸润性膀胱癌包括：非浸润性乳头状癌(ta)、原位癌(tis)、侵犯粘膜固有层的癌(t1)。肌层浸润性膀胱癌包括：肿瘤侵犯肌层(t2)、肿瘤侵犯膀胱周围组织(t3)、肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁(t4)。

需要强调的是，本发明中膀胱癌进展特指局限于粘膜层的非浸润性膀胱癌，经过降解膀胱上皮基底膜，并侵犯肌层进而侵犯膀胱癌全层的过程。也就是说，这里的膀胱癌进展是指从局限于粘膜层的阶段(即t1)，进展为侵犯肌肉层(t2)的阶段的过程。膀胱癌处在局限于粘膜层的阶段时，属于只复发、不转移不致死的亚型；膀胱癌处在侵犯肌肉层的阶段时，属于具备转移能力(即能够致死)的亚型。前者的手术方式相对简单，一般可通过经尿道电切进行切除；后者按照目前指南，需要切除整个膀胱，手术创伤大，对病人生存质量影响很大。然而，浅表性膀胱癌复发频繁，10％-15％的患者会在复发时发展为浸润型膀胱癌。针对这一过程开发新型药物，有助于改善这类病人的生存质量和预后状况。

本发明的一种抑制膀胱癌进展的药物，包括：脱氧野尻霉素及其衍生物。

脱氧野尻霉素是桑树中发现的一种天然生物碱，英文名为deoxynojirimycin，dnj，化学名称为(2r,3r,4r,5s)-2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇，分子式为c6h13no4，结构式如下

dnj是强效的糖代谢酶抑制剂(包括α-葡萄糖苷酶、己糖激酶、葡萄糖醛酸酶和糖原磷酸酶等)。在毒性方面，dnj在体内的停留时间短，无毒性积累；不经过肝脏分解，以原型的形式排出，无副产物产生；经人体临床试验证实无毒性及副反应报告。目前，基于dnj降低餐后血糖、平稳空腹血糖和改善胰岛素抵抗的功能，作为多种糖尿病药物的有效成分，已在糖尿病治疗中广泛应用。

值得说明的是，脱氧野尻霉素及其衍生物可在体外和体内水平显著抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭，从而抑制膀胱癌的进展。其分子基础是，dnj是α葡萄糖苷酶的抑制剂，而后者是n糖基转移酶，其活性的抑制可降低肿瘤细胞表面一些糖蛋白的糖基侧链修饰，从而干预肿瘤细胞的粘附能力和内部信号通路。由于脱氧野尻霉素已经过临床试验证实其毒性极低，且不经过肝脏代谢，以原型排除，不产生额外的代谢物。故该化合物及其衍生物可迅速应用于临床，改善膀胱癌病人的生活质量和预后。

在本发明的一个较佳实施例中，所述脱氧野尻霉素及其衍生物为脱氧野尻霉素、n-丁基脱氧野尻霉素中的一种或多种。

在本发明的一个较佳实施例中，所述药物还包括：膀胱癌化疗药。所述膀胱癌化疗药为丝裂霉素、表柔比星、顺铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素中的一种或多种。

较佳地，可以采用m-vap(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)、gc(吉西他滨+顺铂)、mvp(甲氨蝶呤+长春花碱+顺铂)等组合。

脱氧野尻霉素及其衍生物可以降低膀胱癌肿瘤的侵袭性和运动性，使膀胱癌肿瘤局限在粘膜层而无法进展到肌肉层。相对于单纯使用膀胱癌化疗药而言，在脱氧野尻霉素及其衍生物的配合下，膀胱癌化疗药可以更容易、更彻底、更有效地杀伤膀胱癌肿瘤细胞。从另一方面来说，在膀胱癌化疗药的配合下，脱氧野尻霉素及其衍生物可以更好地抑制膀胱癌种子细胞通过侵袭潜伏至基质层和肌层。因此，在两者相互配合下可共同抑制膀胱癌进展。

现有技术中，对转移性膀胱癌进行化疗后，膀胱癌存在种子细胞(即肿瘤干细胞)，在形态无法与正常细胞区分的前提下隐藏在肌层中。本发明中，一方面，脱氧野尻霉素及其衍生物可以使种子细胞无法侵犯到肌层下，从而抑制复发；另一方面，出现复发的情况下，由于脱氧野尻霉素及其衍生物的抑制侵袭，复发病灶依然局限于粘膜层，可通过膀胱镜电切手术进行切除，而不需要切除全膀胱。不仅可以大大降低膀胱癌的复发几率，还抑制膀胱癌进展，降低膀胱癌的危害(降低死亡率)和治疗难度。

在本发明的一个较佳实施例中，所述药物为口服液、注射液或灌注液。

在本发明的一个较佳实施例中，所述药物的剂量为每天10-300mg。

本发明还提供了脱氧野尻霉素及其衍生物在抑制膀胱癌进展的药物中的应用的较佳实施例：

如图1所示，本发明实施例的脱氧野尻霉素及其衍生物在制备抑制膀胱癌进展的药物中的应用。

在本发明的一个较佳实施例中，所述脱氧野尻霉素及其衍生物为脱氧野尻霉素、n-丁基脱氧野尻霉素中的一种或多种，具体如上所述。

在本发明的一个较佳实施例中，所述药物还包括：膀胱癌化疗药，具体如上所述。

在本发明的一个较佳实施例中，所述膀胱癌化疗药为丝裂霉素、表柔比星、顺铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素中的一种或多种，剂量和给药方式参照中国泌尿外科学指南，具体如上所述。

在本发明的一个较佳实施例中，所述药物为口服液、注射液或灌注液，具体如上所述。

具体实施例

1-脱氧野尻霉素(纯度99.9％以上)以10mg/ml的浓度溶于灭菌蒸馏水。

以每孔4×10⁵个细胞的密度，将人膀胱癌细胞系umuc3接种于六孔板，待贴壁且细胞融合度达到95％时，用同等力度对各孔细胞进行划痕，之后用pbs洗3遍并换液，新培养液中含0.5％的胎牛血清，及浓度分别为0、1μm、10μm和100μm的1-脱氧野尻霉素。在0h和划痕48h后，对相应视野进行拍照，并统计划痕宽度的变化情况(如图1所示)。由图1和图2可见，低达1μm的1-脱氧野尻霉素即可抑制umuc3细胞迁移50％以上。

膀胱癌原位模型的建立：使用小鼠膀胱癌细胞系mb49，对健康雌性c57b6小黑鼠鼠麻醉，解剖暴露膀胱，以胰岛素针将细胞溶液按照每只小鼠1×10⁶注入到小鼠膀胱壁内，缝合伤口继续饲养。三天后，每天对小鼠通过腹腔注射浓度为每克体重2ng的1-脱氧野尻霉素。12天后，处死小鼠，分离膀胱，进行石蜡固定包埋，之后对组织切片进行h&e染色。由图3所示，注射生理盐水的小鼠，膀胱癌细胞已侵犯肌层，并完成了肿瘤分节段。而注射dnj的小鼠，肿瘤并未侵犯肌层。

由上可知，划痕实验和小室侵袭实验结果表明，1-脱氧野尻霉素可以降低肿瘤的侵袭性和运动性，使肿瘤局限在粘膜层而无法进展到肌肉层。

综上所述，本发明所提供的一种抑制膀胱癌进展的药物及其药物应用，所述药物包括：脱氧野尻霉素及其衍生物。脱氧野尻霉素及其衍生物可在体外和体内水平显著抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭，从而抑制膀胱癌的进展。由于脱氧野尻霉素已经过临床试验证实其毒性极低，且不经过肝脏代谢，以原型排除，不产生额外的代谢物。故该化合物及其衍生物可迅速应用于临床，改善膀胱癌病人的生活质量和预后。

应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。