用于治疗脱发及促进生发的组合物的制作方法

本发明涉及用于预防、改善或治疗脱发的组合物、用于促进生发的组合物以及它们的用途。
背景技术：
：脱发是由于先天性因素(遗传因素)和后天因素(环境、饮食习惯、自身免疫疾病)引起的发病率高的疾病中的一种。全世界的脱发人数为一亿四千万以上，全世界人口的14％为脱发患者，韩国国内的脱发人数逐年增长，总人数达一千万人，尤其，在处于对外貌非常敏感的年龄段的二十多岁～三十多岁的人群中，脱发患者的比例达48.5％，为患者最多的年龄段。由于不规律的生活习惯和精神压力、雄性激素、老化、遗传及营养不均衡而发生脱发，由于头发变细软而使毛发变细且无力，生长期变短，使毛发在休止期或退行期脱落，由于毛囊的萎缩，无法向毛囊提供营养，由此，丧失毛囊的功能，最终发展成脱发。关于脱发症的治疗方法，尚未有带来明显效果的方法，《东医宝鉴》中具有神应养真丹等几种关于脱发的服用处方，有在脱发部位使用胡麻油(芝麻)等进行按摩或者注浸特定中药处方进行涂抹的方法和刺激特定穴位等方法，但效果却因人而异。作为现有的脱毛症治疗方法，具有与激素说相关的以雌激素为主要材料的制剂，但据报告，具有发生炎症、给药激素而引起的副作用等，因此，目前已终止使用。作为近来使用的代表性的生发剂，先前以促进血液循环的用途开发使用，但是，在使用其的患者之间发现具有生发效果的副作用，之后，作为生发原料而获得美国食品药品监督管理局(fda)认可并用作生发治疗剂的美国专利第3382247号的米诺地尔(6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidine)以及在美国专利第5215894号中提及的默克公司的非那雄胺(finasteride)。虽然米诺地尔和非那雄胺作为通过5α还原酶抑制剂的脱发治疗剂而广泛使用，但据报告，具有抑郁症及性功能障碍等副作用，必须长期服用，若中断治疗，则具有再次开始脱发的副作用，并且还具有毒性。目前在市场中销售的脱发治疗剂具有效果甚微或需要长期服用的困难，随着发现毒性和副作用，寻求外科手术方法的患者也逐年增加。因此，近来积极研究如下的从天然产物药剂提取及分离提纯的脱发治疗剂，即，毒性小，即使长期服用，也是副作用也最小化。另外，石胡荽(centipedaminima)为被子植物门双子叶植物纲菊目菊科石胡荽属的一年生草本，分布于韩国、日本、中国、印度、澳大利亚、西伯利亚东部、北美洲等地。在中国，作为中药，已知具有治疗鼻炎、鼻窦炎、镇痛、消肿、抗癌、护肝、保护神经等功效。并且，已知将其叶和茎直接揉搓后塞入鼻孔中过一宿具有治疗慢性疟疾的效果。在印度，用于治疗眼病、鼻病以及牙疼。但尚未知其具有生发效果或防止脱发及毛发生长的功效。韩国授权专利第10-1810139号韩国授权专利第10-1797667号美国专利第5215894号技术实现要素：技术问题本发明的目的在于，提供用于预防或治疗脱发的药剂学组合物。本发明的再一目的在于，提供用于预防或改善脱发的食品组合物。本发明的另一目的在于，提供用于预防或改善脱发的化妆品组合物。本发明的又一目的在于，提供用于预防或改善脱发的医药外品组合物。本发明的还有一目的在于，提供用于促进生发的组合物。本发明的还有一目的在于，提供脱发的治疗方法。本发明的还有一目的在于，提供用于治疗脱发的多种用途。技术方案为了实现上述目的，本发明人在持续研究有关可替代现有脱发治疗剂及生发剂的新物质的过程中，确认了石胡荽提取物和/或其分馏物示出优秀的预防、治疗及改善脱发的效果，且具有促进生发的效果，从而完成了本发明。由于给药本发明的组合物，处于休止期(telogen)或退行期(catagen)的毛囊可进入生长期(anagen)。生长期毛囊的最大特征为位于毛囊最底部的毛球，上述毛球位于皮下的脂肪层下部为止的位置，使毛囊的长度最长，被高增生未分化细胞包围。在生长期中，若毛囊的数量变多，则皮肤变为黑色，皮肤的厚度变得最厚。毛囊的生长期可从发育开始算起可以持续，例如大约2周的时间。本发明提供包含石胡荽提取物或其分馏物的用于预防或治疗脱发的药剂学组合物。在本发明中，石胡荽的学名为centipedaminima，还将带花的全草称为鹅不食草。在本发明中，获取石胡荽的方法不受限制，可以通过栽培来使用，也可以从市场上购买来使用。在本发明中，石胡荽可以为生石胡荽、粉碎物、干燥物、干燥粉碎物、发酵物、提取物和/或分馏物。具体地，在本发明的组合物中，石胡荽为石胡荽提取物或其分馏物。在本发明中，石胡荽可以从选自其叶、花瓣、根、茎、果实或它们的组合中的一种以上的部分提取，例如，可以从整个石胡荽草本提取，可以使用草本的地上部分或根部的一部分或全部。在本发明的具体实例中，石胡荽可以使用全草，或者可使用带有石胡荽的花的全草。在本发明中，不论提取方法、提取溶剂、提取的成分或提取物的形态，提取物(extract)为包括从天然物提取有效成分等而获取的所有物质或者提取天然物的成分并提取所获取的物质后可通过其他方法加工或处理来获取的所有物质的广义概念。例如，上述“加工或处理”可以为再次对提取物进行发酵或酶处理。因此，在本申请中，提取物不仅指提取物，还可以指其分馏物。并且，可以包括上述提取物或其分馏物的粗提纯物或提纯物或者它们的稀释液、浓缩物、干燥物、发酵物或者它们的混合物等的可利用石胡荽形成的所有剂型的提取物。在本发明中，提取物可以通过该领域公知的常规制备方法来制备，没有特别限制。例如，可以为超声波提取法、超临界提取法、减压提取法、回流提取法、热水提取法、高温加压提取法、超高压提取法、酶提取法、溶剂提取法、冷浸提取法、水蒸气提取法、溶出法、压迫法、加热提取法、索氏提取法或通过使用溶剂来以公知的方法制备的方法，但不限于此。在本发明中，提取物可以将水、有机溶剂或它们的混合物用作提取溶剂来制备。上述水可以例举蒸馏水、纯化水、无菌水，但不限于此。上述有机溶剂可以例举醇、甘油、丁二醇、丙二醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、二乙醚以及二氯甲烷，但不限于此。在本发明中，优选地，提取物可以为将选自由水、碳原子数为1至6的醇、丙酮、醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、环己烷及它们的混合物组成的组中的溶剂用作提取溶剂来提取的提取物。优选地，上述碳原子数为1至6的醇可以为碳原子数为1至4的醇。优选地，可以为水、碳原子数为1至4的醇或它们的混合溶剂。例如，可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。优选地，上述碳原子数为1至6的醇可以为醇水溶液。例如，可以为10重量百分比至90重量百分比、15重量百分比至85重量百分比、20重量百分比至80重量百分比、21重量百分比至75重量百分比、22重量百分比至73重量百分比、23重量百分比至70重量百分比、25重量百分比至65重量百分比、25重量百分比至60重量百分比、25重量百分比至55重量百分比、25重量百分比至50重量百分比、25重量百分比至45重量百分比或者25重量百分比至40重量百分比。包含更少含量的乙醇或甲醇等的醇，不仅可以在生产成本方面减少费用，还可以使可能对给药对象的有害且刺激性的作为提取溶剂的醇成分最小化，由此，具有有利于适用于人体等的的优点。并且，与上述优点一同示出预防、治疗及改善脱发的足够优秀的效果。在本发明的具体实例中，石胡荽提取物可以为将甲醇用作提取溶剂来提取的提取物。在本发明的具体实例中，石胡荽提取物可以为将约30重量百分比的甲醇水溶液用作提取溶剂来提取的提取物。在本发明的具体实例中，石胡荽提取物可以为将约70重量百分比的甲醇水溶液用作提取溶剂来提取的提取物。在本发明的具体实例中，石胡荽提取物可以为将乙醇用作提取溶剂来提取的提取物。在本发明的具体实例中，石胡荽提取物可以为将约30重量百分比的乙醇水溶液用作提取溶剂来提取的提取物。在本发明的具体实例中，石胡荽提取物可以为将约70重量百分比的乙醇水溶液用作提取溶剂来提取的提取物。在本发明中，分馏物意味着为了从包含多种构成成分的混合物中分离特定成分或特定成分组而执行分馏来获取的结果物。在本发明中，分馏物可通过分馏提取液来制备。在本发明中，用于制备上述分馏物的分馏溶剂可例举水、碳原子数为1至4的醇、己烷(hx)、乙酸乙酯(etoac)、氯仿(chcl3)、二氯甲烷(ch2cl2)或它们的混合物等，但不限于此。上述分馏溶剂可以单独使用或混合两种以上来使用，可以根据溶剂的极性依次使用来制备各个溶剂的分馏物。在本发明的具体实例中，石胡荽提取物的分馏物可以为选自由己烷分馏物、二氯甲烷分馏物及醋酸酯分馏物组成的组中的一种以上。优选地，可以为二氯甲烷分馏物。例如，本发明的二氯甲烷分馏物可以为利用石胡荽的甲醇提取物分离的二氯甲烷分馏物。例如，本发明的二氯甲烷分馏物可以为利用石胡荽的30重量百分比的甲醇水溶液提取物分离的二氯甲烷分馏物。例如，本发明的二氯甲烷分馏物可以为利用石胡荽的70重量百分比的甲醇水溶液提取物分离的二氯甲烷分馏物。例如，本发明的二氯甲烷分馏物可以为利用石胡荽的乙醇提取物分离的二氯甲烷分馏物。例如，本发明的二氯甲烷分馏物可以为利用石胡荽的30重量百分比的乙醇水溶液提取物分离的二氯甲烷分馏物。例如，本发明的二氯甲烷分馏物可以为利用石胡荽的70重量百分比的乙醇水溶液提取物分离的二氯甲烷分馏物。本发明的分馏物通过从提取物的分馏工序增进有效成分的含量，由此，在预防、治疗及改善脱发方面示出足够优秀的效果。在本发明中，提取物或其分馏物为追加进行提纯过程而获取的结果物，还能够以提纯物的形态使用。上述提纯可以使用该领域公知的常规方法，例如，可以使用如硅胶柱层析法(silicagelcolumnchromatography)、薄层层析法(thinlayerchromatography)、高效液相层析法(highperformanceliquidchromatography)等的多种层析法，但不限于此。在本发明中，提取物或其分馏物可以通过执行过滤、浓缩或干燥过程来去除溶剂或已执行过滤、浓缩及干燥的全部过程。例如，上述过滤可以利用过滤纸或减压过滤器。例如，上述浓缩可以利用减压浓缩器或旋转蒸发器。例如，上述干燥可以通过喷雾干燥法或冷冻干燥法来进行。在本发明中，上述干燥的方法可以为蒸发干燥、喷雾干燥、冷冻干燥，具体地，当进行冷冻干燥时，可以在－50℃至－70℃的温度的条件下执行3天至4天的冷冻干燥。并且，在本发明中，在使用前，可将提取物或其分馏物保存在深冻冰箱(deepfreezer)中，可以通过浓缩及冷冻干燥完全去除水分，完全去除水分的提取物能够以粉末形态使用或者将上述粉末溶于蒸馏水或常规溶剂来使用。在本发明中，以组合物的同体积为基准，石胡荽提取物的浓度可以为0.01μg/ml至2000μg/ml，但不限于此。在本发明中，脱发指毛发从皮肤脱落的现象或毛发变得稀疏或变细的状态，为可以与脱发症混用的术语。在本发明中，毛发包括头部的毛根及毛囊、头发及睫毛和眉毛、胡须、腋毛、阴毛、全身的具有毛根及毛囊的所有部位。在本发明中，具体地，脱发可以为选自由营养障碍性脱发、内分泌障碍性脱发、血管障碍性脱发、早老性脱发、继发性脱发、圆形脱发、神经性脱发、糠秕性脱发、拔毛癖、恶性脱发、女性型脱发、男性型脱发、雄性激素性脱发、休止期脱发、头癣、全秃、少毛症、遗传性单纯少毛症、全身脱毛、药物性脱毛、机械性脱发、外伤性脱发、压迫性脱发、生长期脱发、糠秕性脱发、梅毒性脱发、脂溢性脱发、症候性脱发、瘢痕性脱发以及先天性脱发组成的组中的一种以上。但应，该理解的是，不论发病的直接或间接原因，脱发包括在该领域中分类为脱发的所有症状。根据本发明，包含石胡荽提取物或其分馏物的组合物可在毛发脱落状态下促进毛发的生成及生长。根据本发明，包含石胡荽提取物或其分馏物的组合物可在出现毛发稀疏现象的状态下促进毛发的生成及生长。根据本发明，包含石胡荽提取物或其分馏物的组合物可在出现毛发变细现象的状态下促进毛发的生成及生长。根据本发明，在预防或改善的观点，包含石胡荽提取物或其分馏物的组合物可以保持毛发的生长并防止毛发变细的现象。在本发明中，“有效成分”指单独示出所目标的活性或者与本身没有活性的载体一同示出活性的成分。本发明的有效成分为石胡荽提取物或其分馏物。在本发明中，“预防”指通过给药本发明的药剂学组合物来抑制或延迟与脱发相关的一种以上的症状的发生或发病的所有行为，并不意味着完全抑制脱发的发病。在本发明中，“治疗”指通过给药本发明的药剂学组合物来抑制、减少或改善正在表现出或之前表现出与脱发相关的一种以上的症状的个体的症状的所有行为。上述个体可以为包括人类的哺乳动物，优选地，为人类。在本发明中，“给药”指通过某种适当的方法向个体导入本发明的药剂学组合物。给药途径可以为通过能够到达目标组织的一种常规途径的口服给药或非口服给药。优选地，可适用非口服给药，更具体地，可以适用通过涂敷的局部给药(topicalapplication)方式。并且，可以通过能够使本发明的药剂学组合物移动到目标细胞的任意设备来给药。本发明的药剂学组合物可以在不妨碍本发明的效果的范围内还包含药剂学上可接受的载体。可在本发明中使用的药剂学上可接受的载体的种类不受特别限制，只要是该
技术领域：
内通常使用的载体，均可以使用。上述载体可以例举生理盐水、灭菌水、林格氏液、缓冲生理盐水、白蛋白注射溶液、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、麦芽糊精、甘油、乙醇等，但不限于此。上述载体可以单独使用或混合两种以上来使用。本发明的药剂学组合物可以在不妨碍本发明的效果的范围内还包含药剂学上可接受的添加剂。可在本发明中使用的药剂学上可接受的添加剂的种类不受特别限制，只要是该
技术领域：
内通常使用的添加剂均可以使用。上述添加剂可以例举填充剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、悬浊剂、溶剂、抗氧化剂、ph调节剂、湿润剂、甜味剂及保存剂，但不限于此。上述添加剂可以单独使用或混合两种以上来使用。本发明的药剂学组合物可以为用于口服或非口服的适当的多种剂型。在本发明中，用于口服给药的剂型可以例举片剂、丸剂、粉末、散剂、颗粒、小丸、胶囊、含片(troches)、锭剂(lozenge)、悬浮液、乳液、糖浆以及酏剂等，但不限于此。在本发明中，用于非口服给药的剂型可以例举注射剂、栓剂、呼吸系统吸入剂、气雾剂、软膏、液剂、乳剂、贴剂、涂敷用粉末、油剂、霜剂、凝胶等，但不限于此。本发明的药剂学组合物可以根据目的进行口服给药或非口服给药。在本发明中，非口服给药可以例举腹腔给药、直肠给药、皮下给药、静脉给药、肌肉给药、胸部给药、脑血管给药、经皮给药以及毛发给药等，也可以在患病部位涂敷或喷雾、吸入组合物，但不限于此。在本发明的具体实例中，本发明的药剂学组合物可以在局部涂敷。本发明的药剂学组合物以药剂学上的有效量给药。在本发明中，“药剂学上的有效量”指以能够适用于医学治疗的合理的收益/风险比例来治疗疾病的充分量，有效量的水平可以根据包括患者的状态、体重、性别、年龄、健康状态、疾病的程度、对药物的敏感度、给药时间、给药途径、代谢比例、治疗时间、同时使用的药物在内的要素以及其他医学领域中广为人知的要素来确定。可通过普通技术人员适当选择本发明的药剂学组合物的剂量。以石胡荽提取物的含量为基准，本发明的药剂学组合物的剂量可以为1天0.1mg/kg至2000mg/kg，更优选地，可以为1mg/kg至500mg/kg，但不限于此。并且，上述剂量并不限定本发明的范围。本发明的药剂学组合物可以一天给药一次，也可以分为数次给药，还可以数天给药一次。在本发明的具体实例中，本发明的组合物可以每周给药1次至20次，优选地，可以一天给药2次。普通技术人员可通过考虑包括患者的状态、体重、性别、年龄、健康状态、疾病的程度、对药物的敏感度、同时使用的药物在内的要素以及其他医学领域中广为人知的要素来确定本发明的药剂学组合物的给药时间。在本发明的具体实例中，本发明的组合物可以给药1周至52周。本发明的药剂学组合物可以为了预防及治疗脱发而单独给药或者与其他预防剂或治疗剂并用来给药，或者与其他预防剂或治疗剂同时给药或依次给药。并且，本发明的药剂学组合物可以与使用手术、激素治疗、化学治疗及生物反应调节剂的方法并用来使用。本发明提供包含石胡荽提取物或其分馏物的用于预防或改善脱发的食品组合物。在本发明的食品组合物中，石胡荽、提取物、分馏物以及脱发与本发明的药剂学组合物的相关详细记载相同。根据本发明的具体实施例，包含石胡荽提取物或其分馏物的食品组合物可有效用于预防或改善脱发。在本发明中，“预防”指通过摄取本发明的食品组合物来抑制或延迟与脱发相关的一种以上的症状的发生或发病的所有行为，并不意味着完全抑制脱发的发病。在本发明中，“改善”指通过摄取本发明的食品组合物来使与脱发相关的一种以上的症状的程度减小或好转或延迟病程的所有行为。本发明的食品组合物可以与直接加入石胡荽提取物或其分馏物或者与其他食品或食品成分一同使用，可以根据常规方法适当使用。本发明的食品组合物包含石胡荽提取物作为有效成分，可以根据使用目的适当确定有效成分的含量。通常，相对于食品组合物总重量，可添加0.0001重量百分比至100重量百分比的石胡荽提取物。在本发明中，食品组合物的形态没有特别限制，可以包括所有通常意义上的食品。可以适用本发明的食品可以例举饮料、饮剂、粉剂、片剂及保健功能食品等。在本发明中，“保健功能食品”指使用具有对人体有用的功能性的原料或成分来以能够在提供营养之外有效示出身体调节功能的方式制备及加工的食品。上述保健功能食品可以根据情况与功能性食品、健康食品或健康辅助食品等术语互换使用。并且，在本发明中，“功能”可意味着对人体的结构及功能调节营养素或通过生理作用的对保健用途的有用的效果。本发明的食品组合物还可以包含通常用于提高食品的气味、味道或外观等的食品添加剂。上述食品添加剂可以例举风味剂、增进剂、碳酸化剂、防腐剂(山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸、脱氢乙酸钠等)、杀菌剂(漂白粉和高效漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯等)、着色剂(焦油色素等)、发色剂(亚硝酸钠、亚草酸钠等)、漂白剂(亚硫酸钠)、调味料(谷氨酸钠(msg)等)、甜味料(甘素、甜蜜素、糖精、钠等)、香料(香兰素、内酯类等)、膨胀剂(明矾、d-锡酸氢钾等)、强化剂、乳化剂、增稠剂(糊料)、成膜剂、胶基、抑泡剂、溶剂及改良剂，但不限于此。可以根据食品的种类筛选并以适当的量使用上述添加物。本发明的食品组合物还可以包含能够提高食品的功能性的追加成分，例如，可包含维生素(vitamin)、烟酸(niacin)、生物素(biotin)、叶酸(folate)、泛酸(panthotenicacid)等。并且，可包含锌(zn)、铁(fe)、钙(ca)、铬(cr)、镁(mg)、锰(mn)、铜(cu)等矿物质。并且，可以包含赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸、缬氨酸等氨基酸。本发明的食品组合物可以用做食品添加物，可以将其直接添加或者与其他食品或食品成分一同使用，可以根据常规方法适当使用。在本发明的食品组合物为饮料或饮剂的情况下，如通常的饮料，可以包含多种香味剂或天然碳水化合物等作为追加成分。上述香味剂可以例举糖精、阿斯巴甜等。上述天然碳水化合物可以例举如单糖(葡萄糖、果糖等)、二糖(麦芽糖、蔗糖等)及多糖(糊精、环糊精等)的普通糖以及木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等的糖醇。此外，本发明的食品组合物还可以包含用于制备天然果汁、果汁饮料以及蔬菜饮料的果肉。可以单独或混合使用这些成分。本发明提供包含石胡荽提取物或其分馏物的用于预防或改善脱发的化妆品组合物。在本发明的化妆品组合物中，石胡荽、提取物、分馏物等与本发明的药剂学组合物及食品组合物的相关详细记载相同。根据本发明的具体实例，包含石胡荽提取物的组合物促进毛发的生成及生长，由此，在预防或改善脱发方面示出优秀的效果。例如，本发明的化妆品组合物可以剂型化为溶液、溶胶-凝胶、悬浮液、乳液、糊剂、微胶囊、油剂、蜡、气雾剂的形态，但不限于此。上述化妆品组合物的具体剂型可以例举生发液、润发精、护发乳、营养护发乳、洗发液、护发素、焗油膏、发膏、营养发膏、保湿发膏、按摩发膏、发蜡、护发气雾剂、发膜、营养发膜、洗发皂、洗发泡沫、发油、毛发干燥剂、护发剂、染发剂、烫发剂、毛发脱色剂、发胶、发釉、毛发敷料、粘发剂、头发保湿剂、发用摩丝、喷发胶、贴剂、软膏剂、硬固剂、擦剂、糊剂、巴布剂以及粉末剂等，但不限于此。本发明的化妆品组合物还可以包含化妆学上可接受的载体。可在本发明中使用的化妆学上可接受的载体的种类不受特别限制，只要是该
技术领域：
中通常使用的载体均可以使用。上述载体可以单独使用或者混合两种以上来使用。本发明的化妆品组合物可以在不妨碍本发明效果的范围内还可以包含通常用于化妆品组合物的辅助剂。可在本发明中使用的辅助剂的种类不受特别限制，只要是是该
技术领域：
中通常使用的辅助剂均可以使用。上述辅助剂可以例举凝胶化剂、活性剂、保存剂、抗氧化剂、稳定剂、溶解剂、维生素、溶剂、芳香剂、填充剂、拮抗剂、颜料、除臭剂以及染料等，但不限于此。上述辅助剂可以单独使用或者混合两种以上来使用。本发明的化妆品组合物可以通过直接涂敷或分散敷于毛发或者头皮等的方法使用。本发明提供包含石胡荽提取物或其分馏物的用于预防或改善脱发的医药外品组合物。在本发明的医药外品组合物中，石胡荽、提取物、分馏物等与本发明的药剂学组合物、食品组合物及化妆品组合物的相关详细记载相同。本发明的医药外品组合物可以有效用于预防或改善脱发。在本发明中，“医药外品”指在以诊断、治疗、改善、减轻、处置或预防人或动物的疾病为目的使用的物品中比医药品的作用轻微的物品，例如，依据药事法，医药外品为除以医药品用途使用的物品之外的物品，包括用于治疗或预防人或动物的疾病的产品、对人体的作用轻微或不直接起作用的产品等。本发明的医药外品组合物可以制备为该领域通常制备的任意剂型，例如，可以剂型化为溶液、溶胶-凝胶、悬浮液、乳液、糊剂、微胶囊、油剂、蜡、气雾剂的形态，但不限于此。上述医药外品组合物的具体剂型可以例举消毒清洁剂、浴液、湿巾、软膏、霜剂、乳液、香皂、洗发液、护发素、精油、喷剂以及贴剂等，但不限于此。本发明的医药外品组合物可以在不妨碍本发明效果的范围内还可以包含通常用于化妆品组合物的辅助剂。可在本发明中使用的辅助剂的种类不受特别限制，只要是是该
技术领域：
中通常使用的辅助剂均可以使用。例如，上述辅助剂可以包括凝胶化剂、活性剂、保存剂、填充剂、抗氧化剂、稳定剂、溶解剂、维生素、颜料以及香料的常规辅助剂。本发明提供包含石胡荽提取物或其分馏物的用于促进生发的组合物。在本发明的用于促进生发的组合物中，石胡荽、提取物、分馏物等与本发明的药剂学组合物、食品组合物、化妆品组合物及医药外品组合物的相关详细记载相同。在本发明中，“生发”指毛发的生成及生长，为包含在该领域中使用术语“养发”或“育发”的含义的广义概念。本发明的组合物大大促进毛发的生成及生长，可以有效用于促进生发。本发明的用于促进生发的组合物可以用作药学组合物、食品组合物、化妆品组合物或医药外品组合物。本发明的用于促进生发的组合物可以根据目的口服给药或非口服给药。在本发明中，非口服给药可以例举腹腔给药、直肠给药、皮下给药、静脉给药、肌肉给药、胸部给药、经皮给药，还可以例举在头皮或毛发涂敷或喷雾、吸入组合物的方法，但不限于此。优选地，可以在头皮或毛发涂敷或喷雾组合物。本发明的组合物还可以包含促进毛发生长的辅助成分。促进毛发生长的辅助成分可以包括5α还原酶抑制成分、毛根及毛囊细胞活性成分、毛囊细胞血流增强成分、杀菌成分、防头皮屑剂、角质软化剂、清凉剂、保湿剂等，但不限于此。本发明还提供包括向所需的个体给药治疗有效量的石胡荽提取物或其分馏物的步骤的预防或治疗脱发的方法。在本发明中，术语“治疗有效量(或者有效量)”指可充分达成优选的效果且可以在医学判断范围内充分避免严重副作用的适当量。可以考虑给药途径、给药对象来适当调节向体内给药的本发明的石胡荽提取物或其分馏物的量。上述“给药”指通过任意适当的方法向个体内提供规定的本发明的石胡荽提取物或其分馏物。此时，个体指动物，典型地，可以为通过本发明的石胡荽提取物或其分馏物的治疗而能够示出有益效果的哺乳动物。作为这种个体的优选例，可以包括如人类的灵长类。本发明还提供用于预防或治疗脱发的包含石胡荽提取物或其分馏物的组合物。本发明还提供包含用于生产用于预防或治疗脱发的药剂的石胡荽提取物或其分馏物的组合物的用途。发明的效果本发明的包含石胡荽提取物或其分馏物的组合物促进毛发的生成及生长，使休止期状态的毛囊快速向生长期转移，毛发的育发和增进其自身的健康的效果非常优秀。尤其，石胡荽为天然物，没有副作用及毒性，因此，可以轻松的用于涂敷、喷雾及食用等多种给药途径，可以长期且稳定的使用。由此，本发明的组合物可以有效用于预防、治疗或改善脱发且促进生发。附图说明图1为在实施例1-1中到第7天为止每天观察试验物质给药组、阳性对照组1及阳性对照组2的皮肤的照片。图2为在实施例1-1中观察第17天的正常组、阴性对照组、试验物质给药组、阳性对照组1(1、2)至阳性对照组2(3)的皮肤的照片。图3为在实施例1-1中将通过肉眼检查的生发功效评价分数的结果数值化的曲线图。图4为在实施例1-1中将第17天的通过肉眼检查的生发功效评价分数的结果数值化的曲线图。图5为示出在实施例1-2中对正常组、阴性对照组、试验物质给药组、阳性对照组1及阳性对照组2的组织进行染色后通过光学显微镜进行观察的结果。图6为在实施例2-1中到第12天为止每天观察正常个体组、阴性对照组、试验物质给药组(石胡荽提取物)、阳性对照组1(托法替尼(tofacitinib))以及阳性对照组2(米诺地尔(minoxidil))的皮肤来确认生发变化的结果。图7为在实施例2-1的试验期间确认小鼠的体重变化的结果。图8为将在实施例2-1的试验期间的生发功效评价分数数值化的结果。(图8的(a)部分：按照天数的毛发功效评价分数，图8的(b)部分：第12天的生发功效评价分数)图9为示出对实施例2-2的正常组、阴性对照组、试验物质给药组(石胡荽提取物)、阳性对照组1及阳性对照组2的组织进行染色后通过光学显微镜观察的结果。生长初期(anagen_early，a/e)，生长后期(anagen_late，a/l)，初期退行期(catagen_early，c/e)，休止期(telogen，t)图10为在实施例3-1的试验期间确认小鼠的体重变化的结果。图11为将在实施例3-1的试验期间的生发功效评价分数数值化的结果。(图11的(a)部分：按照天数的生发功效评价分数，图11的(b)部分：第12天的生发功效评价分数)图12为示出对实施例3-2的正常组、阴性对照组、试验物质给药组(石胡荽分馏物(二氯甲烷(mc))的组织进行染色后通过光学显微镜观察的结果。生长初期(anagen_early，a/e)，生长后期(anagen_late，a/l)，初期退行期(catagen_early，c/e)，休止期(telogen，t)。具体实施方式以下，通过具体制备例及实施例更详细地说明本发明。然而，下述实施例仅为帮助理解本发明而提供，本发明的范围并不被实施例限定。制备例制备例1：制备石胡荽提取液石胡荽将于2017年9月购入的2017年8月在忠清北道槐山郡收获的石胡荽的干燥的地上部分(购买处：槐山药草有机农产品协作组织)用作试样。在室温条件下，利用80％的甲醇(meoh)对所购入的1.0kg的石胡荽进行2次提取(分别为15.0l×3天)后过滤，由此，获取石胡荽提取物。制备例2～5：制备石胡荽提取液的分馏物对在制备例1中获取的石胡荽提取物进行减压蒸发来获取193.2g的粗提取物(crudeextract)，并再次利用800ml的蒸馏水进行悬浮。利用己烷(800ml×3)、ch2cl2(800ml×4)、etoac(800ml×3)以及n-buoh(800ml×3)以极性增加的顺序方向对上述悬浮液执行系统性溶剂分馏法，对各个分馏进行减压浓缩来制备制备例2(己烷(23.0g))、制备例3(ch2cl2(9.0g))、制备例4(etoac(9.0g))以及制备例5(n-buoh(32.7g))的分馏物。制备例6～11：制备石胡荽提取物石胡荽将于2018年9月购入的2018年8月在忠清北道槐山郡收获的石胡荽的干燥的地上部分(购买处：槐山药草有机农产品协作组织)用作试样。在室温条件下，利用30％的乙醇(etoh)、70％的乙醇、100％的乙醇、30％的甲醇、70％的甲醇或100％的甲醇对所购入的1.0kg的石胡荽分别进行2次提取(分比为15.0l×3天)后过滤，由此，获取石胡荽提取物。制备例12～17：制备石胡荽提取液的分馏物按照与制备例2至5的分馏物制备方法相同的方式以极性增加的顺序方向对制备例6～11的各个提取物进行系统性溶剂分馏法，对各分馏进行减压浓缩来制备二氯甲烷分馏物。制剂例制剂例1：制备包含石胡荽提取物的剂型利用混合乙醇和甘油的溶剂(65％∶5％)，以使制备例3的石胡荽提取物的总含量达到5％浓度的方式制备补药(tonic)剂型的试验物质。制剂例2～13：制备包含石胡荽提取物或分馏物的试验物质利用在蒸馏水中混合5％的吐温(tween)80和5％的甘油的溶剂，以使制备例6至17的各个石胡荽提取物或二氯甲烷分馏物的总含量分别达到20％的浓度的方式制备试验物质。实施例1：通过退行期抑制动物模型功效试验确认石胡荽提取物的预防、治疗、改善脱发的效果及促进生发的效果为了进行石胡荽提取物在退行期抑制期的生发功效试验，购入雄性c57bl/6小鼠(5周龄)后进行1周的驯化，并选定体重为16g至21g的动物。去除毛时发生皮肤损伤的动物或者皮肤颜色为黑色时表明已经进入生长期的状态，由于不适合本实验，从实验中排除。实验组分别分为正常组、阴性对照组、试验物质给药组、阳性对照组1、阳性对照组2，以如下方式进行组分离，即，正常组和阴性对照组分别为1只，试验物质给药组为3只，阳性对照组1为2只，阳性对照组2为1只。具体地，正常组为不给药溶剂或试验物质的组，阴性对照组为仅给药溶剂的组，试验物质组为给药制备例3的石胡荽提取物的组，阳性对照组1为给药米诺地尔的组，阳性对照组2为给药潺槁木姜子(litseaglutinosa)提取物的组。将100μl剂量的制备例3的补药剂型(制剂例1)以间隔6小时且一天2次的方式在背部皮肤涂敷7天，在去毛的部位涂敷5日的浓度为0.1％的1ml的作为退行期诱导药物的地塞米松(peridex，绿十字)。以5％的浓度涂敷100μl的阳性对照组1和阳性对照组2。在实验期间给药试验物质后，通过拍摄照片以肉眼观察生发程度，实验结束后，牺牲实验动物后实施皮肤组织病理试验。并且，为了将肉眼检查生发功效的结果数值化，利用图像分析程序(imageproplus5.0，cybernetics公司，美国(usa))实施图像分析来以百分比(％)对所有去毛部位(溶剂或试验物质、阳性对照物质涂敷部位)中呈黑色(生长期)或开始生发的部位，数值化的数据通过使用曲线图制作程序(prism5.0，graphpad公司，美国)来制作成数值化的曲线图。实施例1-1：肉眼检查如图1、图3及图4所示，肉眼检查小鼠皮肤的结果，试验物质给药组在给药的第3天就示出比其他组高出很多的向生长期转移的倾向(18.5％、20.4％、32.8％)，在阳性对照组1(0.1％、0.3％)及阳性对照组2(0.4％)中未观察到生发。在给药的第7天，可在试验物质给药组(84.9％、88.2％、97.0％)中确认最优秀的生发功效。并且，如图2所示，为了持续维持退行期而给药0.1％的地塞米松的结果，给药后，最终第17天，可在试验物质给药组(93.5％、96.7％、98.2％)中通过肉眼观察到优秀的的生发功效。但是，通过皮肤组织病理试验进一步明确确认毛囊的生成及生发功效的结果，在阳性对照组1(6.1％，21.2％)及阳性对照组2(3.3％)中无法确认到如试验物质给药组的明确生发功效。因此可以确认，本发明的石胡荽提取物可以有效的作用于预防、治疗及改善脱发以及促进生发。实施例1-2：皮肤组织病理试验通过通常广泛使用的利用苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)的苏木精-伊红(h&e)染色法实施皮肤组织病理试验，从牺牲的动物皮肤组织中摘取试样后，经过固定(fixation)、洗涤(washing)、清透(clearing)、石蜡浸透(paraffininfiltration)、包埋(embedding)、切片(microtomecutting)、染色(staining)以及判读过程来确认毛囊的生成及生发现象。在本试验中，生长初期指毛发开始新的发育，生长后期和初期退行期可以看做毛发的发育正在进行。在生长后期和初期退行期中，当考虑与毛球的组织学位置相似且根据组织的切片的形态变化时，要考虑到会经常出现无法明确区分的情况，即使这样，通常将生长后期和初期退行期阶段的毛囊看做类似的发育阶段来解释其结果。在图5示出以上述内容为基础分析的结果。如图5所示，在正常组、阴性对照组无法观察到特异性的毛囊的生成及生发功效。并且，在阳性对照组1及阳性对照组2中，仅能够观察到最小程度的毛囊的生成及生发效果。相反，仅可以在给药石胡荽提取物的试验物质给药组中确认特异性的优秀的毛囊的生成及生发功效。由此可知，本发明的石胡荽提取物可以有效地适用于预防、治疗及改善脱发以及促进生发。实施例2：确认石胡荽提取物的预防、治疗、改善脱发的效果以及促进生发效果为了进行石胡荽提取物在退行期抑制期的生发功效试验，购入雄性c57bl/6小鼠(5周龄)后进行1周的驯化，并选定体重为20g至24g的动物。去毛时发生皮肤损伤的动物或者皮肤颜色为黑色时表明已经进入生长期的状态，由于不适合本实验，从实验中排除。试验组分别分为正常组、阴性对照组、试验物质给药组、阳性对照组1、阳性对照组2，以如下方式进行组分离，即，正常组为3只，阴性对照组为4只，试验物质给药组分别为4只，阳性对照组1(托法替尼)为4只，阳性对照组2(米诺地尔)为4只。具体地，正常组为不给药溶剂或试验物质的组，阴性对照组为仅给药溶剂的组，试验物质组为分别给药制备例6、8、9及11的石胡荽提取物(30％或100％的乙醇，或者30％或100％的甲醇)的组，阳性对照组1为给药托法替尼的组，阳性对照组2为给药米诺地尔的组。将100μl剂量的制剂例2、4、5及7的试验物质配制液以间隔6小时且一天2次的方式在背部皮肤涂敷7天，从给药试验物质的2天前开始在去毛的部位给药0.1％浓度的1ml的作为退行期诱导药物的地塞米松(peridex，绿十字)，反复涂敷至试验结束日的12天。以5％的浓度涂敷100μl阳性对照组1和阳性对照组2。在实验期间给药试验物质后，通过拍摄照片以肉眼观察生发程度，实验结束后，牺牲实验动物后实施皮肤组织病理试验。并且，为了将肉眼检查生发功效的结果数值化，以肉眼观察在所有去毛部位(溶剂或试验物质、阳性对照物质涂敷部位)中呈黑色(生长期)或开始生发的部位，以如下方式进行评分来制作数值化的生发功效评价分数的曲线图，即，在所有去毛部位涂敷试验物质及阴性对照物质、阳性对照物质的部位的面积中观察到10％以下的生长期症状的情况为1分，观察到10％至30％的生长期症状为2分，观察到30％至50％的生长期症状为3分，观察到50％至80％的生长期症状为4分，观察到80％至100％的生长期症状及开始长毛的症状为5分。实施例2-1：肉眼检查在图6示出肉眼检查小鼠皮肤的结果。如图6所示，经确认，试验物质给药组在给药7天后的第5天(+12天(day))示出比其他组高出很多的向生长期转移的倾向。具体地，给药7天后的第5天的各个给药组的生发功效如以下表1。表1如可以在上述内容中确认，在本发明的石胡荽提取物给药组中可以确认优秀的生发功效。并且，在图7及图8分别示出了给药期间的体重变化及生发功效评价分数数值。通过图7可确认，试验期间内小鼠的体重没有显著变化。并且，通过图8可确认，石胡荽提取物给药组的生发功效在试验期间显著增加。具体地，如图8的(a)部分所示，在试验期间给药本发明的石胡荽提取物的试验组中，可以确认优秀的生发功效，通过图8的(b)部分可确认，在最终评价日的第12天，示出比阳性对照组更为优秀的效果。通过上述结果可知，本发明的石胡荽提取物可以有效的适用于预防、治疗及改善脱发以及促进生发。实施例2-2：皮肤组织病理试验通过通常广泛使用的利用苏木精和伊红的苏木精-伊红染色法在第12天实施皮肤组织病理试验，从牺牲的动物皮肤组织中摘取试样后，经过固定、洗涤、清透、石蜡浸透、包埋、切片、染色以及判读过程来确认毛囊的生成及生发现象。在图9示出其结果。通过图9可确认，在正常组、阴性对照组中无法观察到特异性的毛囊的生成及生发功效。并且，在阳性对照组1及阳性对照组2中只能够观察到最小程度的毛囊的生成及生发效果。但是，仅可在给药石胡荽提取物的试验物质给药组中确认特异性的毛囊的生成及生发功效。实施例3：确认石胡荽分馏物的预防、治疗、改善脱发的效果及促进生发效果以与实施例2相同的方式，利用石胡荽分馏物确认预防、治疗、改善脱发以及促进生发效果。具体地，正常组为未给药溶剂或试验物质的组，阴性对照组为仅给药溶剂的组，试验物质组为分别给药制备例12、14、15及17的石胡荽分馏物(30％或100％的乙醇的二氯甲烷分馏物，或者30％或100％的甲醇的二氯甲烷分馏物)的组。将100μl剂量的制剂例8、10、11以及13的试验物质配制液以间隔6小时且一天2次的方式在背部皮肤涂敷7天，从给药试验物质的2天前开始在去毛的部位给药0.1％的浓度1ml的作为退行期诱导药物的地塞米松(peridex，绿十字)，反复涂敷至试验结束日的12天。以5％的浓度涂敷100μl的阳性对照组1和阳性对照组2，其他实验方式与实施例2相同。实施例3-1：肉眼检查在下述表2中具体示出，试验物质给药组在给药7天后的第5天(+12天)示出比其他组高出很多的向生长期转移的倾向。表2示出各个给药组在给药7天后的第5天的生发功效。表2试验组生发功效(％)30％的乙醇的二氯甲烷分馏物40100％的乙醇的二氯甲烷分馏物5030％的甲醇的二氯甲烷分馏物45100％的甲醇的二氯甲烷分馏物65如可以在上述内容中确认，在本发明的石胡荽分馏物给药组中可以确认优秀的生发功效。并且，在图10及图11分别示出给药期间的体重变化及生发功效的评价分数数值。通过图10可确认，试验期间内小鼠的体重没有显著变化。并且，通过图11可确认，石胡荽分馏物给药组的生发功效在试验期间显著增加。具体地，如图11的(a)部分所示，在试验期间给药本发明的石胡荽分馏物的试验组中，可以确认优秀的生发功效。并且，通过图11的(b)部分可以确认，在最终评价日的第12天，生发功效显著。通过上述结果可知，本发明的石胡荽分馏物可以有效地适用于预防、治疗及改善脱发以及促进生发。实施例3-2：皮肤组织病理试验通过通常广泛使用的利用苏木精和伊红的苏木精-伊红染色法在第12天实施皮肤组织病理试验，从牺牲的动物皮肤组织中摘取试样后，经过固定、洗涤、清透、石蜡浸透、包埋、切片、染色以及判读过程来确认毛囊的生成及生发现象。在图12示出其结果。通过图12可确认，在正常组、阴性对照组中无法观察到特异性的毛囊的生成及生发功效。但是，仅可在给药石胡荽分馏物的试验物质给药组中确认特异性的毛囊的生成及生发功效。通过上述结果可确认，包含石胡荽提取物或其分馏物的组合物促进毛发的生成及生长，将处于休止期状态的毛囊迅速向生长期转移，由此，对毛发的育发和增进其自身的健康的效果非常优秀。可以理解的是，本发明所属
技术领域：
的普通技术人员可以通过上述说明，在不变更其技术思想或必要特征的前提下实施为其他具体形态。与此相关地，应该理解的是，以上记述的例在所有方面仅为例示，而非限制。本发明的范围并不包含于上述详细说明，而是，发明保护要求范围的含义及范围以及从其等价概念导出的所有变更或变形的形态均包含于本发明的范围。当前第1页12